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周海洋副主任医师 上海长征医院 肛肠外科 既往黑色素瘤、非小细癌肺癌(NSCLC)以及膀胱癌新辅助免疫治疗的相关研究表明,如果免疫治疗对某类晚期肿瘤有效,那么当免疫治疗用在这类肿瘤的早中期,同样能够提高患者的肿瘤缓解率。与在晚期肿瘤治疗中的作用相比,新辅助免疫治疗能诱导更加强效和更广范围的肿瘤特异性T细胞反应。因此,免疫治疗能否用于早中期肠癌的新辅助治疗一直是临床上关注的热点。这一问题最近有了答案。上海长征医院肛肠外科周海洋在最新一期的《自然医学》上,荷兰癌症研究所发表了NICHE研究,结果显示无远处转移的早中期结肠癌患者可以在等待手术过程中从短程新辅助免疫治疗(单剂量的伊匹单抗和两倍剂量的纳武单抗)中获益。在接受评估的20例dMMR(错配修复缺陷)和15例pMMR(错配修复完整)结肠癌患者中,20例dMMR(错配修复缺陷)结肠癌患者均在手术切除标本中观察到了病理缓解(病理缓解率100%),其中19例呈现大部分病理缓解(微创外科治疗;胃肠道间质瘤微创外科治疗;腹壁疝微创外科治疗;胆胰疾病微创外科治疗。 专家门诊:每周三上午。 门诊预约方法详见:https://m.haodf.com/touch/zhuanjiaguandian/zhouhy2013_6580276027.htm2020年06月14日 4559 1 2
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陈志刚副主任医师 苏州大学附属第二医院 肿瘤科 近年来,随着生态环境及人类生产生活方式的改变,恶性肿瘤的发病率不断上升。结直肠癌是全球范围内发病率及病死率极高的恶性肿瘤之一。据报道,结直肠癌的发病率在全球范围内仅次于肺癌及乳腺癌位居第3,病死率仅次于肺癌位居第2;在中国,结直肠癌的发病率及病死率均位居第5,严重危害着人们的生命健康与安全。腹膜是结直肠癌第3常见的转移部位,尽管近年来诊疗水平逐步提高,但仍有8%~15%的结直肠癌患者在诊断时已经发生了腹膜转移。腹膜转移后期常伴发恶性腹腔积液、肠梗阻,不仅使患者出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、食欲下降甚至呼吸困难等一系列严重影响生活质量的症状,且提示预后不良,结直肠癌合并腹膜转移患者的5年生存率仅为20%~25%,这些患者被确诊后的中位生存期仅为6~9个月,发生恶性腹腔积液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月,美国癌症联合委员会第八版癌症分期系统在结直肠癌远处转移(M)的分期中新增了M1c期,即结直肠癌腹膜转移(无论是否合并其他器官部位转移),M1b期改为“转移灶超出一个器官或部位,但没有腹膜转移”,以警示结直肠癌腹膜转移的预后之差。本文就结直肠癌腹膜转移的研究进展作一综述。苏州大学附属第二医院肿瘤科陈志刚1结直肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液的发病机制1.1腹膜转移的发生腹膜转移可源于术前肿瘤细胞的扩散,也可源于术中创伤所致的肿瘤细胞脱落、转移淋巴结破裂、淋巴管癌栓破裂或术野出血等诱发的腹腔游离癌细胞着床腹膜。而右半结肠癌、肿瘤浸润肠腔超过1/2周、组织分化程度低、肿瘤浸润浆膜或浆膜外、有淋巴结转移、术前癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)10ng/ml是结直肠癌术后发生腹腔种植转移的高危因素。另有研究表明,腹腔微环境中的多种细胞成分,如人腹膜间皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞、脂肪细胞及肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞构成的腹腔微环境为腹膜转移创建了适宜的土壤。1.2腹腔积液的产生腹腔积液的产生主要由血管的静脉压和通透性、血浆胶体渗透压、水钠潴留等因素决定。恶性腹腔积液的形成原因较为复杂,结直肠癌腹膜转移常通过肿瘤细胞造成淋巴结梗阻、淋巴回流受阻、肿瘤侵袭腹膜及肠壁,使血管内皮受损、腹膜新生血管形成,促进基质金属蛋白酶(MMP)和血管内皮生长因子的表达,从而造成恶性腹腔积液,进一步降低患者的生存质量,缩短其生存期。2结直肠癌腹膜转移的诊断及评分2.1诊断已出现腹腔积液的结直肠癌患者可以通过腹腔穿刺液的细胞学检查确诊,其余患者可通过影像学诊断进行评估,影像学评估是术前发现腹膜转移的重要手段18。目前国际上常用的影像学方法包括计算机断层扫描(computertomography,CT)、正电子发射断层显像(PET-CT)、磁共振成像以及超声,其确诊率大约为40%19,但影像学对于体积较小的转移结节的灵敏度仅为11%~48%20。血清肿瘤标志物CEA、糖类抗原125(carbohydrateantigen,CA125)、糖类抗原19-9(carbohydrateantigen19-9,CA19-9)水平结合临床特征对结直肠癌转移具有重要的诊断及监测意义。但部分同时性腹膜转移患者不会出现肿瘤标志物升高,因此,肿瘤标志物只能作为腹膜转移的辅助诊断方法。此外,腹腔镜检查在诊断腹膜转移及原发疾病分期方面具有诸多优势,诊断性腹腔镜检查、腹腔游离癌细胞检查、腹腔积液或腹腔灌洗液检查也是诊断腹膜转移的重要方法,但灵敏度较低,诊断性腹腔镜检查结合腹腔游离癌细胞检查可提高灵敏度。2.2评分2006年米兰会议的一份共识指出:确诊为结直肠癌腹膜转移的患者需完善全面的结肠镜检查、使用最大剂量对比剂的胸腹盆增强CT检查,若病灶分布广泛,可考虑行PET-CT检查。目前临床最常采用腹膜癌指数(PCI)分期系统对结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷进行标准化评估。PCI评分系统将腹部分为9个区域,将小肠进一步分为4个区域,每个区域按肿瘤大小评分为0~3分,最大可能分值为39分,最小可能分值为0分。3 结直肠癌腹膜转移的治疗结直肠癌腹膜转移患者单纯应用全身化疗后的中位生存期仅为5.2~7.0个月,而伴有恶性肠梗阻患者的中位生存期为3.0~3.5个月24。既往对结直肠癌腹膜转移通常采取保守治疗,预后较差,之后所采用的针对晚期结直肠癌的含奥沙利铂、伊立替康等药物的一、二线化疗也收效甚微。近年来随着结直肠癌化疗、靶向治疗及免疫治疗的进展,越来越多的晚期结直肠癌患者可以获得长期生存。如可应用于一、二线治疗的抗血管生成药物贝伐珠珠单抗、阿柏西普可提高患者的无病生存期(progressfreesurvival,PFS)及缓解率(responserate,RR),可应用于三线治疗的新药瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延长患者的总生存期。作为针对BRAFV600E突变、微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)等特定基因的精准治疗药物,BRAF抑制剂(达拉菲尼等)及程序性死亡受体1(programmedcelldeath1,PDCD1,也称PD-1)程序性死亡受体配体1(programmedcelldeath1ligand1,PDCD1LG1,也称PD-L1)抑制剂(Keytruda、Opdivo)也取得了可观的获益。学术界对结直肠癌腹膜转移的认识在逐渐转变,现在倾向于将其定义为局域性病变,积极而恰当的治疗可以使部分患者获得长期生存。国际上新的研究结果及治疗经验证明了对于防治恶性肿瘤腹膜转移及其伴发的恶性腹腔积液,细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS)联合腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HIPEC)具有显著的优势。2014年第九届国际腹膜癌大会在荷兰阿姆斯特丹召开,腹膜表面肿瘤国际协作组联盟制定的《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》将CRS/HIPEC治疗模式作为经选择的结直肠癌腹膜转移患者的标准治疗方法。目前以CRS+HIPEC为核心的治疗方案已写入多个腹膜转移治疗的专家共识中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以尽可能地切除所有肉眼可见的位于腹膜的肿瘤结节为目的,以尽可能达到彻底减灭即R0切除为原则,从而治疗腹膜转移癌的复杂术式。腹膜及内脏可切除范围比较广泛,应根据转移灶的分布选择相应的范围。在行HIPEC前要尽可能地实施CRS,最大程度地清除肉眼可见的病灶,为HIPEC提供良好的条件。CRS的完全性是保证疗效的关键,CRS的完全性采用细胞减灭术完全性分级(completenessofcytoreduction,CC)进行评估,其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分级系统应用最为广泛。Elias等通过大样本的回顾性研究发现,CRS术后腹腔无肉眼可见残留病灶患者的中位生存期为33个月,5年生存率为29%;残留结节厚度﹤0.25cm的患者中位生存期为20个月,5年生存率为14%;残留结节厚度0.25cm的患者中位生存期为7个月,5年生存率为0%。3.2 HIPECHIPEC是指将含化疗药物的灌注液精准控温、循环灌注、充盈腹腔,并维持一定的时间,通过“腹膜-血浆屏障”、热效应及其与化疗药物的协同作用等机制以及大容量灌注液的机械冲洗作用来有效清除游离肿瘤细胞、亚临床病灶和微小癌结节,以防治腹膜种植转移。1980年Spratt等首次报道HIPEC,后经学者不断探索,其技术不断发展,目前HIPEC已成为成熟的临床应用技术,对于防止结直肠癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、腹膜恶性间皮瘤等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其伴发的恶性腹腔积液具有独特的疗效。HIPEC能够大容量清除或缩小腹膜转移癌结节,改变肿瘤细胞的生物学特性,抑制或消除恶性腹腔积液。3.3 CRS+HIEPC的适应证和禁忌证欧洲肿瘤内科学会指南推荐对于PCI﹤12的结直肠癌腹膜转移患者可以采取CRS+HIPEC治疗。2015年中国制定的《细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识》中提到腹膜转移PCI评分﹤20可以考虑行CRS+HIPEC。对于高PCI的患者可以通过新辅助化疗降期后行CRS+HIPEC或对症姑息性治疗。CRS+HIPEC的禁忌证包括:①腹腔内存在广泛粘连;②吻合口存在愈合不良因素,如水肿、缺血等;③严重的多处多段肠梗阻;④有明显肝肾功能不全或心血管系统病变者;⑤生命体征不稳定或恶病质患者。总之,PCI能够帮助临床医师选择适宜手术的患者,也能避免对高危患者施行不必要的手术。3.4腹腔灌注化疗常用药物及机制有效的腹腔灌注化疗药物应具备分子量大、腹膜通透性低、血浆清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及肿瘤组织穿透能力强等特点。目前可用于结直肠癌腹腔灌注化疗的药物包括铂类、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)、雷替曲塞、丝裂霉素等,但关于用药方案尚无统一标准。3.4.1铂类铂类药物具有相似的抗肿瘤作用机制,代表药物有第一代的顺铂,第二代的卡铂、奈达铂,第三代的洛铂、奥沙利铂,其中顺铂、卡铂腹腔灌注化疗不仅能够提高腹腔及门静脉的药物浓度,而且在腹膜组织和肿瘤组织内具有一定的聚积性,对于杀灭腹腔亚临床病灶、改善临床分期、控制医源性转移、提高治愈率具有重要作用。而第三代铂类洛铂具有水溶性大、稳定性好的优点,无肾毒性、耳毒性、神经毒性,消化道毒性也较轻,且与其他铂类无交叉耐药,理论上更适合腹腔灌注化疗。3.4.2 5-Fu5-Fu是一种广谱抗肿瘤药物,已被证实腹腔内注入可有效杀伤腹膜表面的微小病灶。安全性方面,有研究显示,5-Fu缓释剂注入后,其代谢主要发生在肿瘤内部,而不能大量进入血液循环中,故一般不会对正常组织产生较大损伤,相应的不良反应均在可耐受范围内。一项荟萃分析发现,结直肠癌根治术中使用缓释型氟尿嘧啶可显著延长患者的2年生存期,降低2年复发率,且未明显增加术后并发症发生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一种抗代谢类叶酸类似物,抑瘤活性较5-Fu更高43。进展期胃肠道肿瘤术中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治疗效果,但易引起骨髓抑制,带来潜在的并发症,使用时需要加强病情观察。3.4.4丝裂霉素丝裂霉素由链霉素提取而来,属于细胞周期非特异性药物,对胃肠道肿瘤具有很强的杀伤作用,但它在体内代谢非常迅速,应用时可以纤维蛋白凝胶作为缓释载体,以降低其在外周血中的浓度,提高化疗效果、减轻化疗不良反应。3.4.5贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种合成的抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的免疫球蛋白G1(immunoglobulinG1,IgG1)单克隆抗体,是治疗转移癌的常用药物之一,被应用于多种肿瘤并取得了良好的疗效,目前广泛应用于晚期结直肠癌的强化治疗和维持治疗中。研究表明,恶性腹腔积液的形成原因之一是血管通透性增加导致壁层腹膜形成许多新生血管及糖蛋白。20世纪70年代Judah Folkman提出抗血管治疗理论来抑制肿瘤生长及恶性腹腔积液。贝伐珠单抗可特异性地抑制VEGF通路,使血管渗透压下降,抑制血管生成。近年来贝伐珠单抗在恶性腹腔积液中的治疗作用被不断证实。研究表明,与接受常规腹腔灌注化疗的结直肠癌患者相比,接受贝伐珠单抗联合腹腔灌注化疗患者的预后较好。3.4.6恩度恩度是一种新型的重组人血管内皮抑制素,具有显著的抗血管生成及抑制VEGF表达的作用,其主要机制为结合内皮细胞表面的蛋白并进入内皮细胞,从而影响内皮细胞的信号通路及调节内皮细胞的基因表达,具有抗瘤谱广、毒性低及不易产生耐药等优点50。经恩度治疗后腹腔积液中VEGF水平明显减少。恩度可以抑制血管内皮细胞的迁移、侵袭和增殖,使血管内皮细胞更易受到化疗药物的攻击,与化疗药物具有协同作用。研究表明,恩度联合顺铂、5-Fu等腹腔灌注治疗非小细胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜转移及恶性胸腹腔积液疗效确切,且不增加化疗不良反应。一项荟萃分析显示,与单纯化疗相比,恩度联合化疗治疗结直肠癌具有较高的RR(60.0%vs33.64%,P﹤0.0001)和临床获益率(82.73%vs55.45%,P﹤0.0001),且不良反应未见明显增加。3.4.7其他生物制剂红色诺卡氏菌的细胞壁骨架是一种免疫调节剂,可增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫活性,具有抑制肿瘤细胞增殖、减少肿瘤复发的作用,可显著延长肿瘤患者的生存期。适用于各种肿瘤引起的胸腔积液、腹腔积液的控制,也可用于肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、恶性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的辅助治疗。4小结随着科学技术的不断发展以及治疗方案的不断探索,现代医疗越来越能改善患者的整体健康及生活质量。作为医者,要不断地致力于发病机制及治疗方案的研究,以努力达到临床治愈的终极目的。CRS联合HIPEC的应用已大大改善了结直肠癌腹膜转移患者的预后和生存期,但仍有很长的路要走。一方面,应进一步深入腹腔微环境的研究,以期为腹膜转移的治疗提供更多的思路。另一方面,应积极开展大样本的前瞻性、随机对照、多中心临床研究以明确HIPEC的安全性,探索有效的药物种类及合理的给药方案,从而进一步提高结肠癌腹膜转移及恶性腹腔积液的治疗水平。2020年05月07日 11935 0 10
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夏坤锟副主任医师 郑大一附院 结直肠肛门外科 微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)是指由于错配修复(mismatch repair,MMR)蛋白缺失(deficient MMR,dMMR)导致微卫星序列(通常由1-6个核苷酸为单位的串联重复DNA序列)复制错误不能被修复,当错误累积到一定程度即形成微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)。目前在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)诊疗中已常规开展微卫星稳定性检测,但其对CRC的临床指导意义部分尚存在争议。以下我们将提出并回答十个结直肠癌与微卫星不稳定的临床问题,以期能引发一些思考并提供临床参考建议。01哪些结直肠癌需要进行MSI/MMR检测?目前越来越多的证据显示无论家族史和发病年龄,对CRC患者进行林奇综合症(Lynch Syndrome,LS)的筛查有助于发现更多的LS患者,而MSI/MMR检测是筛查的重要手段;对于II期CRC预后、高危II期辅助治疗的选择,以及IV期CRC免疫治疗均有明确的指导作用。虽然微卫星状态对III期CRC的价值尚存在争议,但氟尿嘧啶单药辅助化疗不获益的结论对不能耐受含铂方案的患者仍有重要提示价值。因此,美国NCCN指南及美国胃肠病协会均建议对所有CRC无论年龄及分期,都应该进行MSI/MMR检测。02如何选择MSI/MMR的检测方法?目前检测微卫星状态的方法主要有三种,包括免疫组化(immunohistochemistry,IHC)、聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)以及二代测序(next-generation sequence,NGS)。(1) PCR采用PCR方法比较肿瘤组织和正常组织DNA中重复核苷酸序列长度是最早确立检测CRC微卫星状态的分子手段,也是MSI检测的金标准。目前最常用的Bethesda标准由2个单核苷酸重复序列(BAT-25和BAT-26)和3种二核苷酸重复序列(D5S346,D2S123和D17S250)构成。就Bethesda标准而言,五个位点中出现2个或以上的不稳定(Pentaplex panel出现3个及以上或更大panel中存在≥30%的重复不稳定序列)为MSI-H,存在1个位点(或更大panel中10-30%的重复不稳定序列)为微卫星低度不稳定(microsatellite instability-low,MSI-L),而无不稳定位点(或更大panel中<10%重复序列)则为微卫星稳定(microsatellite stability,MSS)。既往研究表明MSI-L与MSS肿瘤生物学特点没有明显的差异,所以临床中通常将MSI-L与MSS归为一组微卫星稳定。虽然PCR是“金标准”,但由于不能提供准确的突变基因、实验周期较长等特点一定程度上限制了其临床的使用。(2)IHC免疫组化以其简便快捷的优势成为目前最常用的检测方式,通过使用相应抗体检测四种常见错配修复基因(MLH1,MSH2,MSH6和PMS2)在细胞核内表达的情况,明确是否存在错配修复功能缺陷。存在1种或以上蛋白表达阴性即为dMMR,相当于MSI-H;否则为错配修复蛋白完整(proficient MMR,pMMR),相当于MSI-L/MSS。IHC检测的MMR经过严格质控后可以达到与PCR检测90-95%以上的一致率。另约有5-11%的MSI-H CRC其四个错配修复蛋白可以完整表达,其原因包括错配修复基因一些少见的错义突变(多为MLH1和MSH6基因)虽然影响其蛋白功能,而蛋白翻译和抗原性正常,仍能被抗体所识别,IHC检测实为“假阳性”;此外,由于错配修复系统的蛋白存在功能重叠(PMS2和PMS1、MSH6和MSH3),因此虽然蛋白表达缺失,IHC表现为dMMR,而PCR却显示MSS。免疫组化检测本身也存在主观性,且受检测抗体质量、检测过程(固定、染色)等因素影响,导致各中心的检测准确率高低不一。(3)NGS随着高通量测序技术在肿瘤领域的深入发展,NGS也开始应用于MSI检测。对于CRC而言,同时进行MSI和RAS、RAF等靶向基因检测可以减少组织样本需求量。此外,检测肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)、胚系基因,并发现PCR不能测出的体细胞杂合性缺失突变以及其他基因结构突变导致dMMR,也是NGS的优势。目前基于NGS检测MSI状态主要有两种方式,其一是通过全外显子测序检测TMB估测MSI状态,TMB高与MSI-H显著相关。另一种方式是通过选择一组位点的reads数目分布直接评估微卫星不稳定的程度(MSIsensor、mSINGS)。上述方法都证实了其对MSI状态评估的准确性,甚至部分方法经过了免疫治疗临床试验的验证。来自浙江大学一项研究业已证实,相较于传统PCR检测,NGS-MSI(MSI-ColonCore)一致性高达99%。但目前NGS检测MSI尚缺乏统一的标准,对检测平台的仪器、技术和生信分析能力有着更高的要求,昂贵的测序费用也是临床医生必须考虑的问题。因此,三种检测方法从临床需求来说,我们通常首选IHC或PCR检测;如果某些患者IHC或PCR检测提示为pMMR/MSS,但具有发病年龄早(小于50岁)、强烈的肿瘤家族史、右半黏液腺/印戒细胞癌、对常规化疗原发耐药等特殊情况,可考虑行NGS复核其微卫星状态避免漏诊。03同一肿瘤存在MSI/MMR的异质性吗?虽然MSI被认为是CRC发生的早期事件,异质性小,但MSI作为免疫治疗疗效的预测指标,对帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗的客观缓解率(objective response rate, ORR)通常小于50%(28-52%),反映了该类肿瘤确实存在异质性可能。目前已有CRC中原发灶肿瘤内MSI异质性的个案报道,但似乎对免疫治疗没有明显影响,该结论可能还需大样本研究进一步证实。原发灶和转移灶MSI的异质性数据也比较有限,大部分小样本研究均得到在肝、肺、远处淋巴结的转移灶与原发灶较一致率较高(92-100%),而腹膜及卵巢与原发灶一致率较低(75-78%、0%,分别)。但另一项回顾性分析40例肠癌肝转移标本,原发灶与肝转移灶一致率为85%(34/40)。2018年ASCO公布的一项研究显示,331例CRC患者,23例dMMR原发灶患者中26.1%转移灶检出pMMR,而308例pMMR原发灶中,3.6%转移灶检出dMMR,研究认为CRC原发灶与转移灶MMR状态存在差异。总体来说,原发灶瘤内和原发灶与转移灶的MSI一致性比较高,通常对一处进行微卫星状态评估即可。但对于术后较长时间后才复发转移或经过多线多疗程治疗后的患者,如果情况允许,也可考虑再次活检评估微卫星状态。04液体活检可以在MSI/MMR检测中运用吗?通过NGS检测外周血循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)的MSI(MSI from blood, bMSI)已逐渐崭露头角,这为晚期肿瘤患者标本取材困难或不足提供了新的解决办法。在一项大样本(n=1145,近800例为CRC)对比循环DNA与组织DNA检测MSI的研究中,相较于组织MSI,bMSI达到98.4%的一致率和95%的准确率。另一个2019年在ASCO-GI公布的bMSISEA方法(NGS)通过ctDNA检测了87例CRC样本(43例MSI-H和44例MSS),当血浆ctDNA含量>0.4%时,检测灵敏度可达94.1%,准确性达97.7%;当血浆ctDNA含量>1%时,准确性可达到100%。此外,由北京肿瘤医院消化内科沈琳教授牵头的bMSI在以消化系统为主的多中心临床疗效验证队列研究(IMPACT研究)业已进入数据分析阶段,结果值得期待。因此,对于肿瘤负荷大,ctDNA含量较高,而组织标本取材困难时,液体活检检测可考虑作为一种替代方法。05高危II期MSI-H/dMMR结直肠癌是否应该行辅助化疗?II期CRC中,MSI-H/dMMR发生率约15%,是明确的独立良好预后指标;氟尿嘧啶单药在II期MSI-H/dMMR辅助化疗不能获益。无高危因素的II期MSI-H/dMMR CRC建议观察,但对于高危II期CRC辅助化疗,MSI-H/dMMR预测作用仍存在争议。一项结肠癌大样本MSI-H/dMMR研究(n=433)亚组分析显示高危II期的MSI-H/dMMR患者(n=149),氟尿嘧啶联合奥沙利铂相较于单纯手术治疗有提高无疾病生存期(disease-free survival,DFS)的趋势(HR=0.13,P=0.06),而氟尿嘧啶与单纯手术治疗比较无显著DFS差异(HR=0.85, P=0.83)。另一项基于公共数据库的II期结肠癌(n=3851)回顾性分析同样证实在具有高危因素的MSI-H/dMMR患者(n=1906)中,无论单药(HR 0.38,P=0.006)或联合化疗(HR 0.58,P=0.02),均能延长总生存时间(overall survival,OS)。但也有研究认为即使在复发风险最高的pT4组中,MSI-H/dMMR患者单纯手术、单药及联合化疗对预后无显著性差异(P=0.691)。鉴于II期MSI-H/dMMR辅助治疗的数据多来自于回顾性研究的亚组分析,且样本量有限,仍需要前瞻性研究进一步证实。目前NCCN指南建议高危II期MSI-H/dMMR单纯观察,而CSCO指南建议行联合化疗。总的来说,在免疫辅助治疗时代来临前,根据现有证据我们强烈推荐对高危II期MSI-H/dMMR患者进行个体化的治疗决策。对于老年、体质偏弱或担心化疗相关不良反应的患者,可以选择定期观察随访;而对于包含多个高危因素、相对年轻且治疗积极的患者,在充分沟通获益和风险后,我们倾向可以考虑行3个月联合方案辅助化疗。06MSI/MMR状态对III期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗?III期CRC中,MSI-H/dMMR约占10%,这一分期患者微卫星状态的预后及预测作用均存在争议。部分研究认为III期MSI-H/dMMR仍是预后良好的因素,也有数据显示MMR状态在III期结肠癌中与预后无关。结合CRC的异质性,单一的标志物较难准确判断预后。近年来提出的以II-III期结肠癌为基础的结直肠癌共识分子分型(consensus molecular subtype,CMS)评分,其中MSI-H、BRAF突变等被归类于CMS1型(免疫型),该型在III期CRC中预后较其他亚型更好。但MSI和BRAF对于III期CRC与预后所占权重仍无定论,就目前的证据来说,在接受FOLFOX方案辅助化疗的患者中,MSS/BRAF突变型预后最差,MSI-H/BRAF野生型预后相对更好,而MSI-H/BRAF突变和MSS/BRAF野生型预后居中。此外,KRAS和左右半因素也应纳入协助判断。同时,2019年ESMO报道的一项研究显示术后ctDNA监测可以识别III期肠癌高复发人群,综合多个因素的预测模型或许是未来预后、预测疗效探索方向。就其预测作用而言,大部分研究支持氟尿嘧啶单药对MSI-H/dMMR结肠癌辅助治疗不获益的结论同样适用于III期的患者。而奥沙利铂在错配修复蛋白缺失情况下不影响其与DNA形成的螯合物发挥抗肿瘤作用。目前几个大型辅助治疗研究的汇总分析均显示在接受奥沙利铂为基础的联合方案辅助化疗的III期CRC中,MSI-H/dMMR仍是一个预后良好的因素,且结合MSI-H/dMMR III期患者3年内仍有近30-50%复发的可能性,因此目前仍建议这部分患者行术后标准的联合辅助化疗。辅助免疫治疗尽管没有证据,目前正在进行的一项III期随机对照研究(NCT02912559),拟入组700例III期MSI-H/dMMR结肠癌,试验组接受6个月FOLFOX联合Atezolizumab后使用Atezolizumab维持6个月,以DFS作为主要终点,该项研究预计在2020年12月完成。对于局部分期非常晚的MSI-H/dMMR CRC患者(尤其是ctDNA阳性)是否是辅助免疫治疗最能获益的人群,我们期待其结果的公布。07MSI-H/dMMR结直肠癌是否应该行新辅助免疫治疗?对于新辅助治疗领域,FOxTROT研究对结肠癌患者进行6周FOLFOX±帕尼单抗新辅助化疗,术后病理显示dMMR患者肿瘤退缩反应明显差于pMMR患者(P<0.001),因此不推荐常规行新辅助化疗,但肿瘤最大程度退缩的时间、最佳化疗周期以及对dMMR合适的化疗药物需要进一步探索。此外,NICHE研究使用Nivolumab(3mg/kg,d1,d15)联合小剂量Ipilimumab(1mg/kg,d1)作为新辅助方案治疗I-III期结肠癌的初步结果显示,患者在治疗后6周内接受手术,其中dMMR患者(n=7),57%(4/7)达到病理完全缓解,余下患者(3/7)残留癌细胞比例均≤2%。该项研究结果为新辅助免疫治疗提供了证据,但是否能转化为生存获益还需等待下一步的研究数据。同时,免疫治疗的不良反应也是是否行新辅助免疫治疗必须考量的因素。虽然免疫治疗单药3级以上不良反应发生率多<3%,致死性不良反应概率也较低(0.3-1.3%),但双免疫治疗时不良反应会明显增加。考虑到可切除MSI-H/dMMR CRC整体预后较好,是否还需行新辅助免疫治疗一定要慎重评估。因此,我们推荐在多学科指导下,对于局部分期晚(如T4b)、肿瘤负荷大且需要联合脏器切除或者中低位直肠癌涉及保肛或肛周切缘阳性问题的MSI-H/dMMR患者,可以考虑尝试新辅助免疫单药治疗甚至联合免疫治疗。08MSI/MMR状态对IV期结直肠癌有预后及治疗指导作用吗?(1)预后评估在转移性结直肠癌(metastatic CRC,mCRC)中,MSI-H/dMMR被认为可能是预后不良的指标,免疫检查点(PD-1、PD-L1、CTLA-4等)的表达抵消了免疫浸润对生存的积极影响可能是潜在的机制。但该结论也仍然存在争议,如CALGB/SWOG 80405研究认为,MSI-H/dMMR并不是IV期CRC的不良预后因素。(2)化疗疗效预测意义两个早期小样本研究认为5-FU对mCRC治疗有效,但该结论并未得到后续研究的支持。一个多中心回顾性分析得到MSI-H/dMMR mCRC接受一线氟尿嘧啶单药有效率仅14%,因此5-FU对MSI-H/dMMR的mCRC可能是疗效不佳的。奥沙利铂与伊立替康对MSI-H/dMMR mCRC的疗效是目前另一个争议点。伊立替康为基础方案一线治疗MSI-H/dMMR mCRC回顾性研究亚组分析显示,患者反应率为72%;而奥沙利铂为基础的治疗反应率仅22-33%。由于数据来自于不同研究的亚组分析,病例数有限,可比性较差。但如前文所述FOxTROT研究显示FOLFOX方案新辅助化疗的dMMR患者术后病理肿瘤退缩反应明显差于pMMR患者,因此该结果提示dMMR患者对奥沙利铂治疗反应相对不敏感。另外,一项多中心回顾性研究纳入284例MSI-H/dMMR CRC患者,FU为基础、奥沙利铂为基础以及伊立替康为基础的方案并未显示出对中位PFS(3.9月、4.4月和3.0月,P=0.20)和OS(17.9月、16.8月和23.9月,P=0.14)的统计学差异,但似乎伊立替康相对更有优势。(3)靶向治疗疗效预测意义就靶向治疗而言,目前mCRC批准使用的表皮因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂,据研究显示:MSI-H/dMMR肿瘤启动子甲基化引起EGFR配体减少,使EGFR抑制剂疗效降低;贝伐珠单抗可以通过抑制血管生成、血管正常化减少免疫抑制细胞,增强免疫反应,故贝伐珠单抗疗效可能优于西妥昔单抗。CALGB/SWOG 80405研究一线FOLFOX联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗mCRC,分析显示MSI-H/dMMR亚组中FOLFOX联合贝伐珠单抗优于联合西妥昔单抗(中位OS 30个月 vs 11.9个月),印证了上述结论。此外,虽然靶向药物在辅助治疗研究中为阴性结果,NASBP C-08研究亚组分析得到II-III期CRC MSI-H患者FOLFOX+贝伐珠单抗优于化疗组。有限的研究的亚组分析显示VEGF抑制剂对MSI-H/dMMR肿瘤可能有一定应用前景。(4)免疫治疗疗效预测意义MSI-H/dMMR是包括CRC在内的泛瘤种免疫治疗疗效预测指标。在KEYNOTE-158纳入27种非CRC的不同部位肿瘤使用帕博丽珠单抗治疗分析得到,子宫内膜癌疗效最佳(ORR 57.1%,中位PFS 25.7个月),胰腺相对较差(ORR 18.2%,中位PFS 2.1个月),而颅内肿瘤对免疫治疗基本没有反应。同时,单CRC肿瘤对免疫治疗也存在疗效差异,说明MSI-H/dMMR单独作为免疫疗效预测仍未满足临床需求。在MSI-H/dMMR CRC中,涉及免疫调节途径和抗原呈递途径的基因常常发生突变,导致免疫逃逸,这或许是部分MSI-H肿瘤对免疫治疗无效的原因之一。一项纳入22例经免疫治疗的MSI-H的mCRC的研究显示,TMB与ORR和PFS密切相关,所有高TMB患者(TMB>41Muts/Mb)疾病得到控制、中位PFS尚未达到(中位随访时间超过18个月);而低TMB者(TMB <37 Muts/Mb)疾病控制率(disease control rate,DCR)仅33.3%、中位PFS仅2个月,联合MSI与其他指标预测免疫反应可能更具有前景。目前NCCN指南建议二线及以上或不能耐受强烈治疗的一线MSI-H/dMMR mCRC进行免疫治疗。在2020年ASCO GI 公布Checkmate-142研究一线使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗MSI-H/dMMR CRC的ORR 达到64%,相较于其二线以上的治疗结果仍有进一步提高(ORR 55%),可见免疫治疗夺取CRC一线治疗领地是必然的趋势。此外,纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗(ORR 66%)似乎也是优于单药纳武利尤单抗(ORR 31.1%)或帕博丽珠单抗(ORR 33%)。因此,双免疫治疗也是“未来可期”的一种选择。 09检测不同错配修复基因的胚系突变对林奇综合征携带者有哪些意义?林奇综合征(LS)是与遗传相关的一类疾病,以易患包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等多种肿瘤和发病时间早为特点。LS是CRC致病机制之一,约占全部CRC的2-4%。在LS的致病基因中,MLH1占42%,MSH2约占33%,MSH6占18%,PMS2约占7.5%;此外,位于MSH2上游的EPCAM基因也可通过导致MSH2甲基化进而导致LS,IHC表现为MSH2、MSH6蛋白缺失,比例约1-3%。通常认为,检测到MLH1甲基化可基本排除LS,而在受精卵至胚胎早期阶段由非遗传因素导致的MLH1甲基化,仍可归于LS,并且该类型常常与年轻发病和多原发肿瘤相关,但这种情况极为罕见。LS中不同MMR基因胚系突变导致的CRC终身患病风险也不同,其中MLH1和MSH2为30-74%,MSH6仅10-22%,PMS2为15-20%。LS患者结肠癌切除术后10年内再次出现CRC的概率为16-19%;接受全结肠癌切除术患者较部分切术患者生存期延长,但年龄越大获益越小。因此,对年轻、MLH1/MSH2胚系突变患者建议积极行全结肠切除。而MSH6和PMS2胚系突变是否需更激进地行预防性切除目前还存在争议。此外,CRC患者肠外肿瘤发生风险也明显升高,以子宫内膜癌最为常见,其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等;其中卵巢癌中,由MSH6突变导致的概率高达71%,MLH1和MSH2突变导致的发生率为54%,PMS2为15%,因此建议已生育或40岁以上女性行预防性子宫附件切除术也可能要考虑胚系突变是来源于哪个MMR基因。LS的筛查意义更多在于对其近亲家属患病的及早发现,甚至预防。目前阿司匹林对CRC的预防作用已经大量研究。阿司匹林对照安慰剂可减小LS患者CRC发生率,但阿司匹林具体剂量和治疗持续时间尚有待进一步研究。2019年的AACR年会上公布的一项基于错配修复系统功能缺失导致染色体编码区微卫星序列移码突变的累积而产生移码突变衍生肽(frameshift-mutation-derived peptides,FSPs)新抗原疫苗的I/IIa期研究结果显示:接种肿瘤抗原的Lynch综合征小鼠模型,与未接种Lynch综合征疫苗的小鼠相比,显著降低了肠道肿瘤负荷;与单纯接种相比,联合注射非甾体抗炎药萘普生,显著提高了Lynch综合征小鼠的总体生存率。虽然仅是一项临床前研究,但该研究是开发Lynch综合征患者预防肿瘤疫苗的第一步。10MSI-H/BRAFV600突变结直肠癌的治疗如何选择?BRAFV600E突变在CRC中发生率约5-10%。由于BRAF突变肿瘤与CpG岛甲基化相关,而后者可以引起MLH1启动子的失活,因而BRAFV600E突变和MSI-H/dMMR关系较为密切,且以散发型MSI-H/dMMR CRC为主,仅1.4%出现在LS中,通常对BRAFV600E突变的患者不再建议进一步行胚系突变的检测。研究显示,MSI-H/dMMR mCRC中BRAFV600E约占35-50%,BRAFV600E突变的mCRC中约20-55%为MSI-H/dMMR。BRAFV600E突变CRC肿瘤有较高水平的CD8+肿瘤淋巴细胞浸润,预示着BRAFV600E突变型患者更可能从免疫治疗获益。KEYNOTE-164研究中,帕博丽珠单抗治疗在MSI-H/dMMR CRC的亚组分析显示:BRAFV600E突变组总缓解率达55%(5/9);而在Checkmate-142研究中,双免疫治疗MSI-H/dMMR mCRC亚组分析显示BRAF突变患者的ORR和DCR达55%(16/29)和79%(23/29);单纯从数值上比较,较联合BRAFV600E、EGFR和MEK抑制剂的两药或三药靶向治疗更高(靶向治疗ORR 12-26%)。但BRAF突变的靶向治疗研究中未对MSI状态进一步进行亚组分析。在黑色素瘤中,目前建议肿瘤负荷较大的BRAFV600E突变患者先进行BRAFV600E/MEK抑制剂达到快速缩小肿瘤目的,后进行免疫治疗,且基于BRAFV600E抑制剂有增强免疫反应的临床前试验结果,目前靶向联合免疫治疗的研究也在火热进行,并且取得了不错的结果。而靶向治疗在BRAFV600E突变的CRC疗效似乎没有那么出彩,因此对于MSI-H/dMMR伴BRAFV600E突变的CRC患者,我们更倾向于优先选择免疫治疗,进展后考虑多靶点靶向治疗。未来针对这个非常特殊的人群,免疫治疗和靶向治疗的使用先后顺序甚至联合使用都需进一步临床研究探索。综上,MSI-H/dMMR是目前CRC全程管理中的重要指标分子标记物,无论是对患者的遗传筛查、预后和治疗决策的选择均发挥了重要作用,因此建议对所有CRC患者进行微卫星检测。同时,MSI-H/dMMR CRC还存在许多未知和争议,仍需在临床运用中和基础研究中不断探索。2020年03月03日 9781 0 3
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。KRAS基因是科学家从人体内发现的第一个癌基因。早在1982年,科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因,并很快确定这个癌基因是KRAS。后来进一步的研究也发现了KRAS突变致癌的原因,KRAS基因负责编码并制造一种称为K-Ras的蛋白,该蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径(RAS-RAF-MEK-ERK通路)的一部分。因此KRAS基因就像人体内一个“开关”,它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用,正常的KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长,而一旦KRAS基因发生突变,第12位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸,这种变化会改变KRAS蛋白质的结构并使其一直处于激活状态,它就会持续刺激细胞生长,打乱生长规律,从而导致肿瘤的发生。各癌种突变情况在各个瘤种中都有患者携带者着KRAS基因突变,这包括:肺癌5-15%的亚洲肺癌患者中携带KRAS基因突变结直肠癌36-40%的结直肠癌患者携带KRAS基因突变胰腺癌约90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变其他在子宫内膜癌、皮肤癌、多发性骨髓瘤等患者中,也均发现有患者携带KRAS基因突变KRAS突变的患者生存期要远远低于没有发生KRAS突变的患者。但是KRAS突变蛋白结构复杂,难以靶向,KRAS突变肿瘤由于生物学性质的多样性很难通过一种治疗手段达到有效的治疗。目前暂时还没有专门针对KRAS突变的靶向药物上市,因此,研发针对KRAS突变的靶向药物确实是迫在眉睫。1、KRAS抑制剂AMG510该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者,包括14例非小细胞肺癌患者,19例结直肠癌患者,2例其他类型肿瘤患者,按照给药剂量分为4个队列,分别给予AMG 510 每日1次180, 360, 720,960mg。在10例NSCLC患者中,有5例患者肿瘤缩小(PR),4例患者病情停止进展(SD),这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组患者中的客观缓解率(ORR)达到50%,疾病控制率(DCR)90%。为后线无药可用的KRAS突变的NSCLC患者带来了曙光!为了进一步实现双靶联合更好的治疗效果,AGM510和SHP2抑制剂RMC-4630联合治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤。在上周的Natue中的体外研究就发现AMG510和RM的另一个SHP2抑制剂RMC-4550联合时产生较强的协同效应抑制肿瘤细胞(分数越高协同越强)。2、KRAS抑制剂MRTX849MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中,MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)和阑尾癌患者时表现出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小细胞肺癌患者,3名患者肿瘤缩小,3名患者稳定;4名肠癌患者,1名肿瘤缩小,3名患者稳定;2名阑尾癌患者,疾病均稳定;12例疗效可评价的患者,抗癌控制率高达100%。3、泛KRAS抑制剂BI 1701963不论是AMG510还是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突变,除了KRAS-G12C外,还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长,其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制剂的临床前研究数据。勃林格BI 1701963是一款口服的特异性SOS1抑制剂,它通过与SOS1蛋白的结合来抑制KRAS的活性。BI 1701963通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP交换为GTP,SOS1能够帮助激活KRAS。无论KRAS突变类型如何,均可实现KRAS阻断。同时泛KRAS抑制剂和MEK抑制剂联合可双重阻断KRAS通路,有望进一步提高疗效。中国将参与该化合物的全球早期同步开发。4、免疫治疗PD-1/PD-L1对KRAS突变的NSCLC有效标题:抗PD-1 / PD-L1免疫疗法在KRAS突变型非小细胞肺癌中的优异疗效与炎症表型和增强的免疫原性相关本篇文章从临床实践以及肿瘤的发生机制上阐述了KRAS突变的NSCLC为何免疫治疗有效。研究表明KRAS突变与炎性肿瘤微环境和肿瘤免疫原性相关,从而导致对PD-1阻断的优异反应。实际上,KRAS突变显示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加,这表明KRAS突变的肿瘤表现出具有适应性免疫抵抗的炎性表型。此外,还发现KRAS突变与更高的TMB相关。所有这些因素以前都被证明是PD-1封锁免疫疗法的预测性生物标志物。此外,鉴于吸烟史会影响NSCLC的免疫特征和TMB,我们基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸烟者的KRAS突变状态与肿瘤微环境之间的关系。具有KRAS突变的吸烟者的炎症表型和高TMB的存在进一步支持了KRAS突变是与炎症肿瘤微环境和肿瘤免疫原性相关的主要变量。几项研究揭示了当吸烟者时,KRAS突变的肿瘤更有可能表达PD-L1 。另一项研究报道PD-L1被KRAS突变上调,该突变通过p-ERK信号通路介导。此外,一些研究报道癌基因激活可以诱导PD-L1表达,代表先天免疫抵抗。 PD-L1在肿瘤细胞上的表达可以诱导为对T细胞反应有反应性,也可以通过致癌信号组成性表达。因此,在研究PD-L1表达时考虑CD8 + TIL的存在与否及其密度已经变得重要。进一步研究了PD-L1表达与CD8 + TIL密度相结合的预后效果,并证明KRAS突变型肿瘤比KRAS野生型肿瘤具有更多的T细胞浸润。最近的研究已经确定,高TMB代表基因组不稳定,这会诱导产生更多的新抗原来募集免疫细胞。此外,高TMB被证实与KRAS突变型NSCLC中的吸烟和DNA复制及DDR基因受损有关。总之,这些结果可以解释为什么KRAS突变易受免疫疗法的影响。5、FAK抑制剂Defactinib治疗KRAS突变的NSCLC标题:Defactinib(VS-6063)在之前治疗的晚期KRAS突变型非小细胞肺癌中的2期研究Defactinib(VS-6063)是一种选择性的FAK口服抑制剂。根据TP53或CDKN2A改变的存在或不存在,将先前接受过晚期KRAS突变NSCLC治疗的患者前瞻性分配到四个分子定义的队列之一,并接受defactinib 400 mg口服BID的治疗,直至疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点是12周时的无进展生存期(PFS)。结果:55例患者入组。 平均年龄为62岁; 51%是女性。 先前治疗的中位数为4(范围1-8)。 15名(28%)患者达到了12周的PFS终点,其中一名患者获得了部分缓解。 PFS中位数为45天。 临床疗效与TP53或CDKN2A状态无关。 最常见的不良事件是疲劳,胃肠道和胆红素升高,严重程度通常为1或2级。结论:在经过大量预处理的KRAS突变型NSCLC患者中,defactinib单药治疗显示出适度的临床活性。 功效与TP53和CDKN2A无关。 Defactinib一般耐受良好。说了这么多,相信大家对于KRAS突变也有了更进一步的认识。最后文末设置了一些超链接,都是之前邱医生发过的靶向治疗和免疫治疗的文章。对于靶向治疗、免疫治疗以及相关临床试验感兴趣的朋友可以点进去,查看更加详细的信息。另外,也可以直接来咨询我,添加微信或者关注公众号,能帮到您是我最大的荣幸。更多文章点击这里晚期肿瘤长期生存,维持治疗是关键!ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗的十万个为什么非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2019年11月20日 21270 0 0
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