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沃奇军副主任医师 浙江省人民医院 泌尿外科 说明：正文由中华医学会-泌尿外科医师分会-肾上腺性高血压外科协作组（CUDA-AHS）委员沃奇军参考uptodate等数据库并结合原始临床资料整理。什么是库欣综合征？皮质醇（糖皮质激素）是帮助身体正常工作的激素，过多时（医学名称：分泌亢进）会导致一些症状，引起库欣综合征（Cushing‘ssyndrome）。该病可引起：高血压、体重增加、肌无力和皮肤变薄等。正常情况下，皮质醇产生涉及的主要器官是？垂体和肾上腺。垂体是紧靠大脑下方的小型器官。肾上腺是邻近肾脏的器官，左右各有一个。正常情况下，肾上腺接收到来自垂体的信号后，即可产生皮质醇。库欣综合征病因是什么？●药物的问题：大量使用类固醇药物（用于“哮喘、关节炎”等疾病），其在身体中的作用类似于皮质醇●垂体的问题：垂体引起的库欣综合征，还有一个别名：“库欣病”●身体其他部分异常生长：会向肾上腺传输信号来产生过多皮质醇●肾上腺自身问题：肾上腺肿瘤等，导致皮质醇产生过多症状是什么？以下症状都可能出现：●面部、颈部、背部或腹部变得肥胖：（医学名称“满月脸、水牛肩、向心性肥胖”等）●皮肤变薄，容易擦伤，也可能出现宽的紫红色皮肤条纹●女性无月经或月经不规律●女性面部毛发生长增加●皮肤油腻或出现痤疮●上臂或腿部肌无力，例如很难从椅子上站起●骨质疏松：比正常情况更易骨折●血糖水平较高→糖尿病●高血压（特别说明：肾上腺性继发性高血压）●心脏问题●抑郁、担忧或愤怒●学习、注意力或记忆出现问题●更易感染●腿部静脉出现血凝块不同患者会有不同的症状，若不治疗则会逐渐恶化，并可危及生命有哪些针对性检查？（有些可以先自查）●体格检查：医生查看肥胖情况、测血压、皮肤（有没有紫红色皮肤条纹、淤血、瘀斑、皮肤油腻或出现痤疮）●询问：女性病人的月经情况、精神状态、记忆力、是否容易感染？走路无力？●血液检查：血糖、血钾、皮质醇等●尿液、唾液中的皮质醇水平●骨ECT:评价有没有骨质疏松●CT或MRI扫描：明确病根是垂体还是肾上腺应该找哪些科室诊治？1.内分泌科-评估检查2.泌尿外科（肾上腺专业组）治疗：肾上腺肿瘤引起的库欣综合征【备注：浙江省人民医院泌尿外科设有肾上腺专病组，国内为数不多】3.脑外科-治疗：垂体原因引起的库欣综合征如何治疗？库欣综合征的治疗取决于病因（见上述）。1.减少类固醇药物：如果是由药物（大剂量类固醇）引起的，建议遵医嘱缓慢减少用药量。2.手术治疗：●手术1）单侧或双侧肾上腺手术【备注：浙江省人民医院泌尿外科肾上腺专业组具备微创手术见长，多通过腹腔镜、机器人平台完成此类手术。可精准切除肾上腺肿瘤，同时保留正常肾上腺组织，减少手术并发症，提高生活质量】2）垂体手术【由神经外科（或称脑外科）专业团队完成】3）身体其他部位的异常生长【根据发病部位】3.其他治疗方式●放射治疗–辐射可杀死异常生长的细胞●药物治疗–多种药物可阻止肾上腺产生过多皮质醇机器人治疗肾上腺肿瘤引起的库欣综合征有没有特殊优势？肾上腺位置隐匿，且都和重要脏器、血管比邻（下腔静脉、腹主动脉、脾、胰、肝等）。机器人的清晰放大的手术视野无以伦比，清晰、放大、匹配的器械灵活、智能防抖动等功能呢系统大大增加手术安全性，提升手术效果，特别适合需要保留肾上腺组织的相关手术。机器人的主要不足：费用会增加，根据自身经济情况灵活选择。治疗后效果如何？大都可治愈，大多数症状都可经治疗好转少数无法完全消退，注意力或记忆问题可能会持续存在，部分患者需要终生每日用药以保持健康2022年05月08日
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李彬彬主任医师 佛山市第一人民医院 泌尿外科 一、什么是库欣综合征？库欣综合征（Cushing‘ssyndrome）是任何原因所致病理性皮质醇增多症的临床表现。皮质醇是肾上腺分泌的一种激素，根据它的结构和作用，也被称为氢化可的松，被归类为糖皮质激素。皮质醇是帮助身体正常工作的激素，它具有许多重要的功能，是生命所必需的。但过量的皮质醇会对身体产生负面影响。二、病因是什么？想了解为什么会出现库欣综合征，就得先了解下垂体和肾上腺。垂体和肾上腺是调控和生产皮质醇的两个主要器官。垂体是紧靠大脑下方的小型器官，肾上腺是位于两侧肾脏顶部的小型内分泌器官。就好比指挥中心和工厂的关系，正常情况下，作为工厂的肾上腺接收到来自垂体这个指挥中心的信号后，即可生产皮质醇这个产品。如果是指挥中心垂体给肾上腺这个工厂发送了过多的指令，导致生产的产品皮质醇过多而出现了临床症状，导致的库欣综合征，则成为库欣病。如果是一侧肾上腺工厂自身盲目扩大产能，导致生产了超量的皮质醇而出现了临床症状，让指挥中心垂体发现皮质醇产能过剩，从而给另一侧的肾上腺工厂发出减产或停工指令的情况，也可以导致库欣综合征。其他的还有胸部、腹腔的处能够分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophichormone,ACTH）的分泌瘤。备注：生产指令就是促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophichormone,ACTH）。三、症状是什么？患者可能出现下列一种或多种症状：●面部、颈部、背部或腹部变得肥胖●皮肤变薄，容易擦伤，也可能出现宽的紫红色皮肤条纹●女性无月经或月经不规律●女性面部毛发生长增加●皮肤油腻或出现痤疮●上臂或腿部肌无力，例如很难从椅子上站起。●比正常情况更易骨折●糖尿病(血糖水平较高)●高血压和心脏问题●心境改变，例如感觉抑郁、担忧或愤怒●学习、注意力或记忆出现问题●更易感染●腿部静脉出现血凝块不同患者会有不同的症状，若不治疗则会逐渐恶化，并可危及生命。四、有什么针对性的检查？对于怀疑库欣综合征的患者，在排除应用外源性皮质类固醇之后，应选择下述4项高敏感性试验中的1项进行皮质醇增多症检查，这4项试验包括：午夜唾液皮质醇试验；过夜1mg小剂量地塞米松抑制试验；24小时尿游离皮质醇试验；或48小时2mg地塞米松抑制试验对于初步筛查阳性的患者，应进行至少一项附加试验，以证实皮质醇增多症一旦确诊内源性皮质醇增多症，就应该测量血浆ACTH水平。如果ACTH受到抑制，是降低的，则进一步的诊断性检查应针对肾上腺。如果ACTH没有受到抑制，而是升高的，应考虑垂体疾病。五、如何就诊和治疗？皮质醇增多的患者经常表现为体重增加伴向心性肥胖、满月脸、水牛背和红细胞增多、近端肌无力以及皮肤变薄，患者也会出现代谢性并发症，包括糖尿病、血脂异常、代谢性骨病和高血压等。如果您出现这些症状，请及时泌尿外科就诊。库欣综合征的治疗取决于病因。如果症状由大剂量类固醇所致，医生将缓慢减少用药量。如果您未使用类固醇，治疗可能包括：●手术–医生会实施不同类型的手术来移除：垂体或身体其他部位的异常生长单侧或双侧肾上腺●放射治疗–辐射可杀死异常生长的细胞。●药物治疗–多种药物可阻止肾上腺产生过多皮质醇。在绝大部分内源性库欣综合征病例中，手术切除引起皮质醇增多症的垂体腺瘤或肾上腺腺瘤是首选的初步治疗选择。李彬彬佛山市第一人民医院泌尿外一科2022年02月18日750
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赵伟主任医师 聊城市人民医院 泌尿外科 肾上腺皮质腺瘤所致的库欣综合征概述 皮质醇增多症(库欣综合征，CS)：患者的高皮质醇血症通常是由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体肿瘤(库欣病)、非垂体肿瘤异位分泌ACTH或者肾上腺腺瘤或肾上腺癌分泌皮质醇引起。 库欣综合征（皮质醇增多症）：约20%的显性库欣综合征病例是由肾上腺皮质腺瘤引起的。在50岁以上的患者中，高皮质醇血症的程度及库欣综合征的很多临床表现往往都不那么严重。肾上腺偶发瘤患者中常见亚临床库欣综合征(轻度皮质醇增多症，不伴库欣综合征的临床表现)。然而，此类患者中常见葡萄糖耐受不良和高血压。 有4种不同的肾上腺疾病可引起库欣综合征，这类肾上腺疾病所致的库欣综合征，也称ACTH非依赖性库欣综合征，又称肾上腺性库欣综合征。①肾上腺肿瘤（最常见）应采用单侧肾上腺切除术，而②双侧肾上腺小结节样增生（又称原发性色素结节性肾上腺皮质病，PPNAD）以及③双侧肾上腺大结节样增生（又称双侧肾上腺腺瘤样增生，AIMAH）患者需要双侧肾上腺切除术【后面这两种很少见】。④肾上腺皮质癌有些也可以分泌皮质醇。【2019年中国泌尿外科指南：曾认为双侧肾上腺切除术是治愈的主要手段，但术后需终身皮质激素替代。AIMAH 和PPNAD均为良性病变，治疗目的在于控制CS，因此保留肾上腺的手术方式可能是合理的选择，尽管存在二次手术风险，但可避免激素依赖。】 肾上腺皮质肿瘤所致的库欣综合征：也称肾上腺皮质腺瘤型皮质醇增多症。国外报道良恶性比例差不多，均占皮质醇增多症的6-10%，国内报道良性发生率大于恶性。不受下丘脑和垂体调控，且下丘脑和垂体处于被抑制状态，且肿瘤以外的肾上腺组织，包括同侧和对侧，均呈萎缩状态。肾上腺皮脂腺瘤一般体积较小，大小与功能不呈正比。腺癌除了分泌皮质醇，还分泌少量雄激素。亚临床CS占肾上腺偶发瘤的5%～20%。 库欣综合征体征：向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、低血钾、碱中毒等表现。体重增加和向心性肥胖是最常见的体征。 所有库欣综合征患者的治疗目标都是使下丘脑-垂体-肾上腺功能恢复正常，以及随后逆转类库欣体征/症状和合并症。 一侧肾上腺存在自主功能性腺瘤，可能通过负反馈机制使另一侧肾上腺萎缩。例如，在肾上腺腺瘤导致的库欣综合征中，腺瘤自主分泌的皮质醇抑制下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)和垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)，从而导致剩余肾上腺的类固醇合成减少并最终萎缩。切除单侧肾上腺后，恢复完整的下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴和剩余肾上腺的正常大小可能需要2年时间。类似原理适用于长期糖皮质激素治疗。 由于高皮质醇血症状态，小血管和毛细血管脆性增高，脂肪皂化和水肿，发生术中渗血、分离困难及术后切切口感染或血肿的风险较高。 分泌皮质醇的肾上腺腺瘤推荐腹腔镜肾上腺肿瘤切除术，推荐保留部分正常的肾上腺组织（2019年中国泌尿外科指南）。 库欣综合征的躯体症状和体征在有效治愈后2-12个月内逐渐缓解。高血压、骨质疏松和葡萄糖耐受不良会有所改善，但可能不会完全消失。库欣综合征的骨质疏松大约在高皮质醇血症被治愈后6个月时开始改善，对于有明显骨丢失的患者，推荐口服双膦酸盐治疗：补钙、补充维生素D和性腺类固醇替代治疗可能也有帮助。 异位促肾上腺皮质激素综合征患者术后肾上腺功能恢复最快，其次为库欣病，单侧肾上腺腺瘤最慢。可依据清晨血皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验来判断肾上腺功能的恢复情况决定停药时间（北京协和医院）。 术前评估及准备 控制血压、血糖，补充充分的蛋白质，纠正电解质紊乱，改善心功能，预防和治疗体内可能的感染，发现及预防下肢静脉血栓。 术前心脏彩超。 由于凝血级联反应激活以及纤维蛋白溶解受损，库欣综合征可造成高凝状态，患者发生静脉血栓栓塞性疾病的风险升高至10倍以上，尤其是接受手术的患者，静脉血栓形成风险增加，特别是术后4周内。因此，建议术前评估静脉血栓形成风险，于围手术期预防静脉血栓栓塞，根据情况需考虑抗凝治疗。术前下肢静脉彩超，术后下床之前安排行下肢静脉彩超。 必要时进行骨骼系统X线和骨密度检查，评价骨质疏松和可能的骨折。 注意少数患者存在精神心理障碍。 糖皮质激素补充 激素补充指征：1）所有分泌皮质醇肿瘤的切除；2）库欣病、AIMAH、PPNAD行双侧肾上腺全切或一侧肾上腺全切、对侧次全切者；3）亚临床库欣综合征，肾上腺偶发瘤术后肾上腺皮质功能低减者。 激素补充原则：激素的替代治疗目前尚无统一方案，但应遵循术中、术后给药，先静脉后口服，逐渐减量等。围手术期禁食期间静脉给予琥珀酸氢化可的松，进食后改为氢化可的松口服；根据复查的血清ACTH及血浆总皮质醇（PTC）结果，皮质激素剂量逐渐递减至停药；遇到疾病和生理应激因素或出现肾上腺皮质功能减退症状时应及时增加剂量。 激素类药物的药理特点：根据糖皮质激素的药理特性，在围手术期术后的应激状态中，无论何种病因的库欣综合征，都首选静脉滴注氢化可的松【氢化可的松或醋酸可的松为短效类激素，药物在血中作用时间约8~12h，易于模拟生理性激素分泌，方便药物剂量调节】。在术后长期口服糖皮质激素的维持替代治疗阶段，氢化可的松也为首选，其次为泼尼松或泼尼松龙。考虑到地塞米松缺乏盐皮质激素活性，且对下丘脑‐垂体‐肾上腺(HPA)轴的抑制作用较强，不利于肾上腺功能恢复，应避免在库欣综合征的围手术期使用。 氢化可的松和强的松口服的比较：氢化可的松用法大都以静滴或肌注为主，而口服氢化可的松在激素替代治疗中的应用却很少。强的松是一种无活性的前体药物，口服后需经肝脏代谢活化成有活性的氢化可的松方能发挥其治疗作用，而相当一部分皮质醇增多症患者常伴有肝功能异常，长期使用更易造成肝损害。另外，相对于氢化可的松来说，强的松作为中效激素，其作用时间较长,药物相对容易蓄积，对HPA轴的抑制较长及不良反应较多。氢化可的松作为人体肾上腺分泌的天然皮质醇激素，不管从生理活性、代谢过程还是不良反应等都要优于目前大部分人工合成的皮质醇激素，且在人体内广泛分布氢化可的松和可的松之间相互转换的酶系统，其活性受到机体自身的调控，因此是糖皮质激素治疗的理想选择。 瑞金医院经验：术后激素替代治疗2~12个月，平均6.2个月。2012年1月起开始采用快速撤退皮质醇激素替代治疗方案。具体如下：①术中快速静脉滴注氢化可的松100mg；②术后当天再给子静脉滴注氢化可的松100mg；③术后第1天，静脉滴注氢化可的松200mg；④术后第2天开始给予口服醋酸可的松，起始剂量50mg，每8小时1次；⑤术后第3天给予口服醋酸可的松50mg，每12小时1次，之后逐渐减量，至术后第5天减量至25mg，每12小时1次；⑥术后7d左右，减量至生理替代剂量37.5mg/d(25.0mg+12.5mg)维持治疗。患者围手术期如出现乏力、纳差、发热等皮质醇不足的表现，则立即增加皮质醇激素的用量。 天津医科大学总医院（2012年）：术前均不用糖皮质激素，术中静滴氢化可的松100mg，术后当日、第1日、第2日分别静滴氢化可的松100mgq12h、100mgq12h和100mgqd，从术后第2天开始口服氢化可的松40mg，每日3次，每7天减量20mg，直至20mg/d维持剂量治疗。【若用强的松，则为：第2日开始同时口服强的松（又称泼尼松、去氢可的松）10mgtid，每7d减量5mg，直至5mggd维持剂量治疗。】分别于术后第1、2、6、7天检测血、尿皮质醇水平，并观察血压、心率、电解质及临床症状变化情况。出院后随访6个月，检查血皮质醇及尿皮质醇水平。 中华医学会内分泌学分会《库欣综合征专家共识》(2011年)：肾上腺性库欣综合征患者可于术前30min静脉滴注氢化可的松100mg，肿瘤切除后再给予氢化可的松100mg。术后第1天静脉滴注氢化可的松200~300mg，之后每天逐渐减量50%。如減药过程中出现血压下降、心率增快、乏力加重、恶心、食欲明显下降时，应立即增加氢化可的松用量直至症状好转。术后维持期序贯减量:根据患者的耐受情况，口服糖皮质激素可每隔2~4周减量1次，每次氢化可的松减量5~10mg/d或泼尼松（龙）减量1.25~2.5mg/d，减药过快易发生糖皮质激素撤药综合征。 2019年泌尿外科诊疗指南 遵循原则：①术中、手术当日静脉给子氢化可的松。②术后禁食期间可选择静脉给予氢化可的松、地塞米松或醋酸可的松，进食后改为泼尼松口服。③皮质激素剂量逐渐递减至停药。遇疾病和生理应激因素或出现肾上腺皮质功能减退症状时应及时增加剂量0.5~1倍，症状明显者静脉给子氢化可的松。以往在手术前几日就开始补充激素的方法缺乏理论依据。 给药方案：①术中氢化可的松100mg静脉滴注。②术后当日再静脉滴注氢化可的松200 mg。③术后第1天给子静脉氢化可的松200mg（上午8时125mg，下午4时75mg)，次日减量至150mg（上午8时100mg，下午4时50mg )。正常进食后改为泼尼松口服，20~30 mg/d，据病情减量至15~20mg/d出院。此后每4周减2.5mg，注意观察是否有肾上腺皮质功能不全的症状，如食欲差、恶心、心率快、神情淡漠、疲乏嗜睡等，监测血浆皮质醇和ACTH，证实肾上腺皮质分泌功能恢复正常，方可减停药，般需4～6个月，但少数患者恢复过程可长达1-2年。 推荐的给药方案： ①术前30分钟静滴氢化可的松100mg。 ②术后当日再静滴氢化可的松200mg。 ③术后第1天静滴氢化可的松200mg（上午8时125mg，下午4时75mg)。 ④术后第2天静滴氢化可的松150mg（上午8时100mg，下午4时50mg )。 ⑤术后第2天晚上开始口服泼尼松（又称强的松、去氢可的松）10mg tid，据病情减量至15~20mg/d出院，此后每4周减2.5mg（天津医科大学总医院是每7d减量5mg），直至5mg gd维持剂量治疗。【若是口服氢化可的松，则氢化可的松40mg，每日3次，每7天减量20mg，直至20mg/d维持剂量治疗】 分别于术后第1、2、6、7天检测血、尿皮质醇水平，并观察血压、心率、电解质及临床症状变化情况。 急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）的处理 常见于肾上腺全切除术后或皮质醇增多症肾上腺肿瘤切除术后24h内至2周。 表现为厌食、腹胀、恶心、呕吐、乏力、精神不振、疲乏嗜睡、肌肉僵痛、低血压、心率过速、白细胞升高、电解质紊乱，以及不明原因的高热甚至昏迷等。 首先应密切监测生命体征、血容量和24h尿量变化；补液及血管活性药物以维持有效循环血容量，必要时予以胶体或血液制品，纠正水、电解质平衡。 补充肾上腺皮质激素是关键，最初1～2小时内迅速静脉滴注氢化可的松150mg，5～6小时内达500mg，第2～3天可予氢化可的松300mg，然后每日减少100mg。 期间应定期复查ACTH及血浆皮质醇，根据结果酌情更改激素用量。 出院后随访复查 出院后随访至少6个月，检查血皮质醇、尿皮质醇和ACTH水平。 监测症状如食欲、体力、血压和电解质水平等。 每隔1~2个月复查清晨血皮质醇和ACTH(服用首剂糖皮质激素前采血)，查电解质、血糖等。 如果在维持期减药过程中出现重症疾病、急诊手术等应激情况，应将糖皮质激素增加至2~4倍的应激剂量，以防止出现肾上腺危象。2022年01月11日1366
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马增翼副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经外科 自从Harvey Cushing于1932年首次报道库欣病（ACTH型垂体瘤）以来，该病的诊断和治疗便成为困扰神经外科和内分泌科医师的一个世纪难题。库欣病实际上就是我们所称的垂体ACTH腺瘤，它属于垂体瘤7种亚型之一，肿瘤可致患者血皮质醇激素水平显著增加，引起电解质紊乱，糖、脂肪等一系列代谢紊乱及病理变化，引发严重临床症候群：向心性肥胖，紫纹、满月脸、水牛背，月经紊乱，痤疮以及经久不愈的感染等。除外这些典型的表面症状之外，病人还多合并有高血压、糖尿病、心脏病、肾结石，骨质疏松，严重的低钾血症等。由于库欣病是一种慢性耗竭性疾病，无法自行缓解，患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴机能紊乱，最终导致其死于严重的心肺及其它重要脏器并发症，若不及时诊治，病死率极高。该病自发现命名近百年来，仍面临诊断异常困难，手术难度大，术后复发率高等困境，被称之为：神秘的致死性疾病（The lancet 1982）。 由于库欣病对身体各系统及脏器的损伤非常广泛，故决定了该疾病诊断及治疗的复杂性。库欣病的诊疗是一项跨神经外科，内分泌科，影像科及放疗等多学科合作的团队工作。库欣病的诊断主要由临床症状、垂体MRI检查及内分泌检查结果三部分组成。其中内分泌学检查对库欣综合征及其病因的诊断和鉴别诊断的意义尤为重要。库欣病内分泌检查应包括：血皮质醇昼夜节律消失、促肾上腺皮质激素(ACTH)正常或轻度升高、24h尿游离皮质醇(UFC)升高。库欣病患者经典小剂量地塞米松抑制实验(LDDST)不能被抑制，大剂量地塞米松抑制实验(HDDST)能被抑制。有条件的医院进行岩下窦静脉取血测定ACTH水平有助于提高库欣病和异位ACTH综合征的鉴别诊断。 至今为止，全球的库欣病诊疗指南中仍然将手术作为库欣病治疗的首选，现在我们最常用的就是内镜经鼻的垂体瘤手术（近年来得益于内镜和术中导航技术的革新，华山医院神经外科垂体瘤团队作为国际性卓越垂体中心，库欣病缓解率稳定于95%）。在手术不适宜的情况下，推荐的二线治疗方法有：1针对于垂体，有立体定向放射外科治疗和药物抑制垂体分泌ACTH；2针对靶器官肾上腺，可以采用肾上腺切除，以及针对皮质醇合成的抑制剂——酮康唑。另外如糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮等，也能够达到一定的治疗的效果。 尽管完成了积极治疗与评估，但随访研究发现，该病复发率仍居高不下，在5年随访中复发率达到了10-20%。这一棘手的临床问题促使垂体瘤团队人员毅然开展基础研究，探明其发病机制，力图根治库欣病。 自2014年起，赵曜、王镛斐、李士其教授团队及合作者利用全外显子测序技术对库欣病发病机制开始进行探索。并于2015年在国际首次发现ACTH型垂体瘤中存在特有的高频USP8基因突变（约66%）。该与肿瘤发生（通过激活EGFR-MAPK通路）和临床表型（肿瘤大小侵袭性、激素分泌量等）密切相关，抑制该基因突变可使原代培养的肿瘤细胞分泌ACTH显著减少（Cell Research，2015，杂志封面介绍）。该新基因突变的发现，被美国内分泌协会副主席Kaiser称之为“对库欣病认识历程中的巨大跨越，推动该病的治疗跨入精准医学时代”(Cell Research，2015，Highlight)。 鉴于库欣病发病机制的复杂性，赵曜教授表示：“即便肿瘤中主效突变基因已被挖掘殆尽，但是离靶向药物应用到临床还有很远的路要走，我们仍需要更多的了解突变基因相关的信号通路，探寻抑制肿瘤生长侵袭的办法。”2021年06月24日3853
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马增翼副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经外科 库欣病是什么？库欣病实际上就是我们所称的垂体ACTH腺瘤，它属于垂体瘤7种亚型之一，发病原因就是由于垂体ACTH腺瘤或垂体ACTH细胞增生，最终导致血液中皮质醇水平增高，引发症状。库欣病引起的症状有很多，包括向心性肥胖，紫纹、满月脸、水牛背，月经紊乱，痤疮以及经久不愈的感染等等五花八门。其中患者最容易察觉的几个症状是主要是：1向心性肥胖——这是一个非常有典型的名词，从整个身体来讲，会发现近段时间脸部和躯干部分（胸、腹部）会明显发胖，而四肢未见明显发胖或反而会出现变细的现象。2水牛背——指的就是肩部的这个脂肪特别厚，高高隆起，如同水牛的肩膀一样。3满月脸——指的就是脸部发胖、变宽，痤疮多发，类似满月。除了这一些典型的表面症状之外，病人还合并有高血压、糖尿病、肾结石，有骨质疏松，也有明显的低钾血症，大多数垂体ACTH腺瘤的肿瘤都是比较微小的，但是有部分病人他的肿瘤长得比较大了以后，也会因视力下降才去医院就诊。 此外，库欣的病人也变得脾气比较暴躁，易怒易哭，情绪波动快。女性病人月经紊乱，甚至有不孕的表现。这一些都是皮质醇增多症的表现。 怀疑库欣病该怎么办？怎么去确诊是不是有库欣病呢？有两条步骤来进行诊断。第一个，首先确认到底有没有皮质醇增多，如果的确是有皮质醇增多的话，再进一步去明确病因。另一方面，我们还要去筛查这个病人有没有合并症，比如，高血压、糖尿病、骨质疏松、低钾血症，尤其还有隐血功能障碍、精神异常以及闭经、不孕等这些变化。 得了库欣病以后，是不是要尽快接受手术治疗呢？这是很多垂体瘤，尤其库欣病病人的疑问。从一个大宗的病人调查来看，库欣病标准化死亡比4.8。通俗一点来讲，得了库欣病的病人，死亡的发生率要比正常人高甚多：4.8倍。如果这样的病人还有心血管疾病的话，他的风险要提高到13.8倍。如果未接受治疗的病人，五年的生存率只有50%。 库欣病的治疗方法有哪些？所有库欣病病人要尽快接受手术治疗，库欣病的治疗方法有哪些？至今为止，全球的库欣病诊疗指南中仍然将手术作为库欣病治疗的首选，现在我们最常用的就是内镜经鼻的垂体瘤手术。其他在手术不适宜的情况下，推荐的二线治疗方法有：1针对于垂体，我们还有立体定向放射外科治疗，比如伽玛刀治疗，还有就是药物抑制垂体分泌ACTH；2针对靶器官肾上腺，可以采用肾上腺切除，以及针对于这个皮质醇合成的抑制剂——现在比较常用的是酮康唑。还有糖皮质激素的受体拮抗剂，比如米非司酮等，也能够达到一定的治疗的效果。 垂体瘤手术是微创吗？垂体瘤手术到底属于微创吗？这也是很多病人所关心的问题。从最早的时候，神经外科采用的是开颅手术，这是100多年以前，国际神经外科的先驱所开创的一种针对于垂体瘤的手术方法。而最早的经鼻手术，也是显得尤其恐怖的，完全不是微创的一种治疗。我们最早一个在显微镜下面的经鼻垂体ACTH腺瘤的切除病例，是一位叫Jules Hardy的医生完成的。 现在华山医院垂体瘤中心采用经鼻微创内镜做垂体ACTH腺瘤。这样的手术方式，始于1982年，经过多代的演变发展，现已经可以采用2K高清，甚至国际最新的3D内镜设备来完成垂体瘤的切除。通过一个鼻腔就可以探索到肿瘤所在的位置，然后采用特定的器械，把肿瘤完全清楚干净,最后达到一个生化的缓解。所以这个手术现在来讲，是一项非常微创的手术方式。 垂体瘤手术治疗目的神经外科做完手术以后，也要复查很多的血指标，有的查血，有的查尿。那么这些指标主要是为了确定手术以后病人是不是获得一个满意的缓解。术后第三天，我们会联系内分泌科，预约术后的内分泌复查。如果没有特殊的情况，一般来说术后第四天就安排出院了。 垂体瘤手术目的非常明确，我们要让库欣病的病人皮质醇迅速恢复正常，症状获得改善，而且要长期控制这个生化指标，不让肿瘤复发。除了在消除肿瘤压迫，减轻肿瘤，消除肿瘤,另外一方面，我们也要保护正常垂体的功能。 一个理想的垂体瘤手术，应该是磁共振上可以看到明确的肿瘤。手术当中，也能够确认，找到肿瘤，病理证实。手术完后，复查这个病人的皮质醇水平，下降到国际缓解标准要求。这样是一个非常理想的库欣病手术。 医生为什么说我的肿瘤看不到？为什么医生经常会说，你这个片子上面肿瘤看不到？这个在库欣病里面是比较常见的。在核磁共振上面看不到的，我们叫磁共振阴性，的确是在里面没有看到任何肿瘤的痕迹。对于磁共振阴性的肿瘤，医生在术前不知道肿瘤确切位置，术中就只能如同扫雷般一点一点探查的肿瘤，而不能做到明确定位，精准打击。所以手术难度及对垂体的损伤均整体扩大，术后缓解率也较低。库欣病病人有40%-50%是看不到肿瘤的，这样的情况下面，还要依靠其他技术辅助提高手术成功率。 双侧岩下窦采血双侧岩下窦采血（BIPSS），是一项通过有创介入的方法，取到垂体旁近海绵窦位置血液的技术。我们知道，肿瘤分泌的ACTH是先通过海绵窦，再分布到全身的。在这个地方确定血液中ACTH含量高低，最为标准。BIPSS对告诉我们磁共振上看不到的肿瘤可能在哪里有一定的帮助。可以帮助大体定位肿瘤是在正常垂体的左边，还是右边。对术中探测肿瘤方向起到很大的指导性作用。 另外一方面，我们还可以采用先进的磁共振影像学技术。普通的磁共振上是看不到肿瘤的，但现在华山医院垂体瘤中心采用了一种特殊的磁共振序列方法，能提高肿瘤检出率。神经外科医生在术前，一旦是可以在影像学上面，或者说在通过岩下窦采血明确肿瘤位置，手术缓解率是非常高的。近几年来讲，华山医院垂体瘤中心库欣病年手术缓解率达90%。 术后应长期随访判定手术疗效的依据是什么呢？主要是血的皮质醇和24小时尿液皮质醇。术后的随访也是非常重要的，对于一些明确已缓解的病人，虽然说肿瘤复发概率是比较小的，术后血浆的皮质醇，即使术后复查已经很低了，也没有办法完全排除肿瘤复发的可能性。所以长期规律地随访临床症状，以及皮质醇的水平，监测复发是非常关键的。我们通常要求术后1月，3月，以及半年、以后每1年均要认真复查。 库欣病治愈了以后，很多病人说，我肯定会感觉非常好吗？在第一个阶段：手术后的一个月之内，感觉到的是痛，这是代表了你的手术是获得了缓解，所以在心理上面是非常快乐的。其中包括皮肤搔痒、乏力、精神差，全身的关节酸痛，胃口不好等，这时候医生会建议服用一些可的松片来减轻这些症状。到一两个月以后，病人会出现脱胎换骨的表现。这样你会慢慢发现自己的体重下降了，肚子小了，脸越来越漂亮，尤其是女性患者，完全和手术以前已经不一样了。所以我们也提示，如果你真的感觉自己变漂亮了，你不妨把自己的照片秀出来，在我们华山医院库欣病的病友群里面来秀一下。给其他病人带来生活的信心！ 手术以后，我们该怎么注意随访复查？复查哪些内容呢？手术以后，最有可能出现的是低钠血症，病人可能会出现胃口不好，恶心不适。术后一个月之内，需要监测血电解质的水平。手术以前，库欣病病人有高血压、糖尿病、低血钾的一些表现，手术以后，我们也要监测这些指标，来及时调整降糖以及降血压的药物。 成功的手术以后，皮质醇水平会明显下降，我们会采用可的松来替代治疗。一般建议在手术以后，每1-2个月监测血皮质醇以及尿游离皮质醇的水平。如果恢复了，就可以停药。如果不能恢复，进一步替代治疗。即使是非常成功的手术，也需要我们长期监测尿皮质醇以及垂体磁共振。另外一方面，我们要全面监测垂体的其他几个轴功能是否完好。 库欣病到底有没有忌口？其实库欣病和其他垂体瘤一样，通俗来讲，食物没有忌口。但是库欣病导致了糖尿病以后，我们要遵循糖尿病饮食治疗的原则，适当调整饮食，控制血糖。库欣病人也比较容易出现骨质疏松的表现，所以库欣病人要适当增加钙以及维生素D的摄入。 如果手术以后，皮质醇还是高怎么办呢？别着急，我们还有一种称之为叫迟发型的缓解。这些病人一个月以后，皮质醇会慢慢恢复到正常的。这种病人已经获得了缓解。如果手术三个月以后，血尿皮质醇还是高，我们就要安排华山医院垂体瘤中心的多学科门诊专家集体讨论下一步的治疗方案。 如果库欣病复发了怎么办？因为刚才提到，库欣病即使手术非常成功，它的复发概率也会比较高。但即使有可能复发，我们也不要忧心忡忡，只要做好随访复查。如果是真的复发了，再让我们一起想办法解决。只要记住，永远不要放弃，机会总是有的。2021年06月10日4944
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幸兵主任医师 北京协和医院 神经外科 枯心病和库欣综合征是一回事儿吗。 这个问题有很多啊，医生啊，特别是这种普通的神经外科医生，他见得少的，有的时候容易搞混淆。 我们在好大夫网站，有时候经常看到患者出现了这个。 脸红脸圆啊，高血压。 高血脂恩向心性肥胖。 就直接想住神经外科，但是我要告诉你这个枯心病是库欣综合征的一种。 呃，而不是呃，他的全部呃，首先我们说库欣综合征是这个血皮质醇水平增高啊引起的全身的代谢紊乱，可以引起这个脸红脸圆向心性肥胖，高血糖，高血脂，呃，骨质疏松啊骨折，还有就是有的人容易合并感染啊，真菌性炎症等等。 呃，但是呢，出现了这一类的皮质醇升高，呃引起的这种综合征它的原因很复杂枯心病能够占到整体的原因的70%左右。 另外有15%-20%是由于肾上腺肿瘤，特别是肾上腺的皮脂腺瘤呃，一小部分是肾上腺癌引起的，还有一部分是意味的。 ACTH综合征，包括胸腺的类癌啊，甲状腺类癌啊，髓样癌以及呃，这个费的类癌和髓样癌等等，所以出现了这个皮质醇增高的这些类综合征啊，就是脸红脸圆的这些症状，我们首先要排除是哪儿的原因引起的，我们需要给他做一个血的ACTH血皮质醇。 呃，24小时的。2020年03月01日1302
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冯铭副主任医师 北京协和医院 神经外科 库欣综合征可分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性两大类。ACTH依赖性库欣综合征多数是垂体源性ACTH腺瘤和ACTH细胞增生，少数为异源性ACTH分泌肿瘤（如燕麦细胞肺癌、支气管类癌、胰岛细胞腺样癌、嗜铬细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、胸腺瘤等），还有非常罕见的分泌ACTH释放激素（CRF）的肿瘤（如鞍区神经节细胞瘤）及异位CRH性库欣综合征（如前列腺癌转移至正中隆起）。非ACTH依赖性库欣综合征主要是肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌，另外还有较长期大剂量皮质激素治疗某些疾病所致的医源性库欣综合征，酒精性类库欣综合征，是长期多量饮酒造成肝脏损害，影响皮质醇分解代谢所致。2020年01月24日2512
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王祥瑞主任医师 上海市东方医院 疼痛科 库欣氏病Matthew D. Cohen, DO 著 李佩盈 译 俞卫锋 校基础知识描述库欣氏病特指具体的促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌性的垂体肿瘤，通常微腺瘤引起的皮质醇增多症。然而库欣氏综合征，是由体循环内高水平的的皮质醇导致的一系列症状；它是指由各种原因导致的皮质醇增多症。这一综合征最早是由Harvey Cusing博士在1912年首先描述的。库欣综合征患者通常入手术室是需要手术切除垂体肿瘤、肺肿瘤、肾上腺肿瘤或进行肾上腺切除术或与库欣氏综合征无关的外科手术。流行病学发病率在美国，据估计，每年有10 - 15的人会发展成库欣综合症。另一项研究估计库欣病的发病率仅为百万分之2.4，并指出1992和1975年之间发病率有显著增加。患病率每百万居民中有39.1人患病。性别：女性比男性更常见（15:1）年龄：一般在25至40岁之间病残率库欣综合征的诱发心血管疾病和高血压病的发病率增高高，即使患者已接受手术治疗。其它并发症包括骨质减少、生殖功能障碍、性功能障碍、糖尿病、抑郁症与骨骼肌萎缩。死亡率死亡率比年龄或性别匹配的人群高出四倍。一旦肾上腺腺瘤切除，治愈率为100%，然而，大多数诊断为肾上腺癌的患者在2年内死亡。病因/危险因素慢性外源性糖皮质激素治疗促肾上腺皮质激素分泌过多综合征中是肿瘤相关的综合征占到80–85%。最常见的是由垂体腺瘤（Conn综合症）引起的，也可由小细胞肺癌或其他分泌促肾上腺皮质激素的肿瘤引起。ACTH非依赖性的肿瘤占了15–20%，可因单侧或双侧肾上腺腺瘤或癌引起。病理生理学各种应激情况如发烧、手术、烧伤、锻炼、心理压力引起的，和低血压可促发CRH释放。CRH刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）从垂体腺体释放进入血液；然后，ACTH刺激皮质醇从肾上腺释放。皮质醇有一个正常的昼夜变化，最高的分泌量出现在早晨5点到9点，最低的量出现在晚上6点到午夜。皮质醇可影响糖原新生以及脂肪和蛋白质的代谢；抑制免疫系统；增加心肌收缩力和心输出量；增强儿茶酚胺的升压作用。皮质醇水平异常升高可引起－ 血压升高，这是由于去氧皮质醇的升高以及血管对循环中的血管收缩剂的敏感性增强引起的。－ 血管性疾病；长期高血压可导致血管功能异常。－ 通过胃蛋白酶含量的升高增加胃酸分泌。－ 胶原合成减少－ 骨质疏松症；抑制成骨细胞功能和肠道钙吸收。－ 高血糖；增加糖原合成酶，增加肝葡萄糖输出量，同时降低胰岛素敏感性。－ 低钾血症；可由肾脏的盐皮质激素反应的触发钾的排泄增加引起。－ 水储留；盐皮质激素增加可导致水储留。－ 肌肉无力；诱导肌肉的分解代谢异常并减少肌肉蛋白质以及II型肌纤维的合成。－ 高凝状态；可能是由于von Willebrand银子的改变以及对血小板的过度反应。－ 免疫抑制；可能引起白细胞减少，可以抑制对损伤的免疫/炎症反应麻醉目标/指导原则评估合并的疾病，包括糖尿病和心脏或血管疾病。可能会遇到通气困难或插管困难；进行仔细的气道评估。在应用外源性类固醇的库欣综合征患者，评估潜在的疾病以明确其对麻醉的影响（例如，颈脊柱不稳定的类风湿关节炎患者，克罗恩病与溃疡性结肠炎的患者的电解质失衡和脱水情况，等）。由于血液高凝状态围手术期的血栓风险增加。术前评估症状免疫功能低下的状态导致的频繁的感染（相对高水平的皮质醇和血糖升高）钠水潴留引起的水肿迅速增加的体重病史如果继发于慢性类固醇的使用，确定应用类固醇的指证以及合并疾病（如系统性红斑狼疮等）慢性或重复性类固醇使用可能是用于治疗某些慢性疼痛。体征/体格检查面部肥胖（满月脸）、皮肤变黑与紫纹、痤疮、颈背脂肪沉积（水牛背）、多毛症、水肿血糖升高肌肉无力高血压治疗史“应激剂量”的类固醇可能对接受手术以及长期类固醇治疗的患者是必要的。药物库欣氏综合征的患者通常会接受抑制肾上腺皮质类固醇的产生的药物治疗。酮康唑：咪达唑仑的水平以及药效可能都会增加；芬太尼的水平可能升高，并导致苏醒延迟或其他不良反应的出现；利多卡因全身水平可能增加。美替拉酮：在美国应用并不普遍，但在其它地方相当普遍。可能会导致水肿和神经系统副作用。米托坦：苯二氮卓类药物，阿片类药物与吸入麻醉药的作用可能会增强；能提高中枢神经系统抑制或其它副作用。溴隐亭：可抑制促肾上腺皮质激素释放。当与去氧肾上腺素或其他拟交感神经药合用时可导致高血压，室性心律失常，或癫痫发作。诊断试验和解释血糖基本代谢情况，评估低钾血症心电图如果肺癌是库欣的潜在病因，应该通过胸部X片或CT对胸部和气道解剖进行评估。对怀孕患者的考虑在妊娠情况下诊断库欣综合征是非常困难的，因为妊娠可合并下丘脑-垂体-肾上腺轴的自然变化。妊娠也可引起体重增加、水肿，甚至高血压及高血糖。伴随器官功能障碍血管与心脏病糖尿病高血压高凝状态需推迟手术的情况/条件不受控制的高血糖心电图异常，可能需要进一步的心脏检查高血压危象重度低钾血症治疗术前准备术前用药苯二氮卓类药物和阿片类药物可在家中就开始给予。围手术期应考虑使用抗酸剂、H2受体阻滞剂。应考虑预防深静脉血栓的形成。签署知情同意书时应关注的特殊问题如果存在困难气道的危险因素，应深入探讨气道管理的备选方案以及风险，包括清醒纤维支气管插管和可能的紧急气管切开术有明显肌肉无力的患者，应告知患者术后气管插管/机械通气时间延长的风险。术中管理麻醉选择全麻或区域麻醉技术都可考虑垂体或肾上腺切除手术需要气管插管全麻。很多患者因预防DVT而使用抗凝药物，因此椎管内麻醉可能是禁忌。监测如果使用肌肉松弛剂则需要使用肌松监测。额外的术中监测是基于病人的心血管功能，其他合并疾病以及预期的手术类型及大小来选择的。麻醉诱导/气道管理如果没有潜在的困难气道的迹象，则应当进行快速序列诱导及气管插管。如果怀疑有困难气道，考虑进行清醒纤支镜插管、间接视频喉镜或其他方法初步尝试插管。麻醉维持对存在骨质疏松的患者，摆放体位时必须格外小心，因为这些患者非常容易骨折。对肌无力患者应减少肌松药的用量。即使不使用肌松药，仍然推荐使用机械通气以避免出现肌肉无力和通气不足。拔管/麻醉苏醒拔管前通过评估潮气量和/或NIF保证足够的呼吸肌力量苏醒延迟、低血压和意识障碍可能是分泌ACTH肿瘤切除后类固醇激素缺乏或肾上腺皮质危象的征兆。苏醒延迟可能是由于患者家庭给药中应用阿片类或苯二氮唑类药物引起的术后护理床旁监护根据术中失血，事件，或其他合并症来考虑是否需要为肾上腺切除术患者提供遥测或ICU（重症监护病房）。药物/实验室研究/咨询建议术后密切监测血压和血糖。如果手术是治疗性切除垂体腺瘤，术后激素替代治疗必须持续至手术后3-14个月或内源性类固醇激素合成达到正常水平。术后患者可能需要进行内分泌科专科随访进行病情评估和治疗。并发症皮质醇增多症在库欣氏综合征患者中可引起血液高凝状态，并增加深静脉血栓的风险。尿崩症是垂体切除术可能发生的并发症。术后可能出现新的神经功能缺损或脑垂体激素分泌不足。垂体手术术后的死亡率可达到2%。疾病编码ICD9255.0 库欣综合症ICD10E24.9 库欣综合症，未分类临床要点皮质醇增多症可以导致多种疾病，如血管病、冠心病、糖尿病，从而增加麻醉风险。警惕在肾上腺或垂体部分切除术术后早期出现肾上腺皮质功能减退和类固醇撤退症状在进行肾上腺癌切除术的时候，在关闭切口前要确保伤口没有发生气胸。这是一个常见的并发症，接近20%的发病率。2019年12月23日4880
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