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刘振杰主任医师 广东省中医院 内分泌科 网上流行语：你并不是吃了火锅、烧烤、雪糕、奶茶才会胖的人，你是一个连喝水都会胖的人。内分泌有一种病，它区别于单纯性肥胖，是真的喝水都会胖！案例分享 郑某，女，27岁，近半年无明显原因体重增加7kg，伴水牛背、满月脸、面部陈旧性痤疮，腹部、双侧大腿见紫纹。查血皮质醇（8点）：782.6nmol/L，尿皮质醇浓度：1311.3nmol/L，24h尿皮质醇：1442.43nmol/24h，糖耐量试验：葡萄糖（2h）：13.8mmol/L，胰岛素（2h）：1084.42pmol/L，TSH：0.145mIU/L。查肾上腺ct平扫+增强提示左肾上腺肿物。诊断为库欣综合征、肾上腺肿物。现在在外科进行肾上腺肿物切除术。什么是库欣综合征？库欣综合征，又称皮质醇增多症，是指由多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多皮质醇所产生的临床症候群，称为内源性库欣综合征。而长期应用外源性肾上腺糖皮质激素或饮用大量酒精饮料引起的类似库欣综合征的临床表现，称为外源性、药源性库欣综合征。临床症状表现为满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫等。可能会并发糖尿病、骨质疏松等。网上参考图片为什么会出现库欣综合征？内源性库欣综合征是可能由以下4个原因引起：①由于垂体促肾上腺皮质激素分泌过多，伴肾上腺皮质增生，垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，亦有未发现肿瘤者；②垂体外肿瘤分泌过多促肾上腺皮质激素：部分垂体-肾上腺外的肿瘤，可分泌类似促肾上腺皮质激素活血的物质，进而引起本病，常见的有：燕麦细胞或小细胞肺癌、胸腺癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺髓样癌、支气管腺癌、卵巢癌、前列腺癌等；③原发性肾上腺皮质肿瘤：大多为良性的肾上腺皮质腺瘤，少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的，不受促肾上腺皮质激素的控制；④其他原因：原发性色素结节性肾上腺病、促肾上腺皮质激素非依赖性大结节增生等。库欣综合征的诊断标准库欣综合征的典型症状：①多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。典型的向心性肥胖是指脸部及躯干部肥胖，但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。②约有50%患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病。③蛋白质负氮平衡表现，全身肌肉萎缩，四肢较为显著。④约75%以上的患者会出现高血压，一般为轻至中度升高，病程长者，血压升高程度显著。⑤约50%的患者可表现出骨质疏松，表现为腰背部疼痛，易骨折，好发于胸腰椎和肋骨。主要依据典型的临床症状和体征，如向心性肥胖、紫纹、性功能障碍等。若尿17羟皮质类固醇排出量显著增高，小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊。干预与治疗治疗原则主要针对病因治疗，酌情采用手术治疗、垂体反射治疗和药物治疗，可单独或联合应用。一、药物治疗1.类固醇合成抑制剂，可抑制皮质醇合成，但对肿瘤无直接治疗作用，也不能恢复HPA轴的正常功能。2.糖皮质激素受体拮抗剂：米非司酮，可缓解临床症状，但对垂体和肾上腺病变几乎无作用，适用于无法手术者。二、放化疗一般不作首选，可作为手术治疗后的辅助治疗方法，以减少术后复发或避免发生Nelson综合征。三、手术治疗1.选择性经蝶或经颅垂体腺瘤摘除术，为首选治疗方法；2.肾上腺切除或次全切除，是快速控制高皮质醇血症的有效方法，但手术会造成永久性肾上腺皮质功能减退，可能需终身使用肾上腺皮质激素替代治疗。四、饮食调理饮食上营养丰富、高蛋白饮食。高血压或水肿者应低盐饮食，适当补充钾盐；出现继发性糖尿病者，应糖尿病饮食；出现骨质疏松者，应多食含钙及维生素D丰富的食物。温馨提示：肥胖状态伴女性患者月经异常、面部反复座疮、出现骨质疏松及高血压的年轻患者、或患有肾上腺意外瘤患者以及有库欣综合征家族史的人，建议去医院做库欣综合征筛查。广东省中医院芳村分院内分泌科刘振杰 主任医师医学博士，广东省中医院芳村分院内分泌科主任，广东省中医院青年名中医、世界中联糖尿病专业委员会常务理事、中华中医药学会糖尿病分会委员、获“羊城好医生”称号、入选广东“中青年医生实力榜”。擅长于中西医结合治疗糖尿病、糖尿病周围神经病变、糖尿病胃肠病等糖尿病并发症以及代谢综合征、痛风、多囊卵巢、甲状腺炎等内分泌病代谢疾病。挂号流程关注广东省中医院服务号——就医助手——我要挂号——搜医生挂号——输入需要看诊医生名字——选择时间地点进行挂号2019年12月20日
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赵鹏主任医师 江苏省人民医院 神经外科 “啊啊啊，为什么又长胖了！”持续变胖，不吃也胖？生理不规律，体质不正常？——变胖疑云 愁哭女生 小江站在体重秤上，不忍直视那几个数字。短短几个月，已经重了快10公斤了…… 小江是南京某高校研究生一年级新生。今年4月，小江的身体突然发胖。本来以为是研究生压力太大，于是小江开始跑步减肥。尽管小江一直坚持健身，没想到的是，她的体重并没有任何减轻，反而继续增加了。除此以外，她的大腿内侧开始长出紫色的纹路，生理期也变得不规律起来。小江警觉起来，两次到校医院检查。医生都说是研究生压力太大导致肥胖，从而引起紫纹；生活作息规律导致生理期不规律。医生的话，让小江暂时放松了警惕！ 不料，接下来的日子里，小江发现身体越来越不对劲。除了之前的那些症状之外，小江的小腿前侧还出现了很多小块淤青。每天人都很亢奋，注意力无法集中，而且晚上经常失眠，她的学习和生活陷入了困境。从妇科到内分泌科，从塞米松测试到耐糖测试，监测尿量到骨密度再到磁共振——问诊人医内分泌最终确诊垂体瘤 已经无法正常生活和学习的小江，在朋友的推荐下，来到江苏省人民医院就诊。 开始挂了妇科门诊，排除了多囊卵巢综合征。 随后到内分泌科找到范红旗主任，主任发现了小江病情的异样，先采用小剂量地塞米松测试，初步排除了单纯性肥胖。收诊住院后，经过大剂量地塞米松测试、耐糖测试、24小时尿量、骨密度测试、核磁共振等一系列系统的检查，最终确诊为“库欣综合征”，根本病因是脑袋里长了巨型垂体瘤。这个病死亡率较正常人群高3-5倍,因其最重要和最常见的并发症为高血压、糖尿病、骨质疏松及代谢综合征，故增加了心血管疾病的危险性，导致库欣综合征患者的大多数死因为心、脑血管事件或严重感染。范主任提醒大家：如出现不明原因的体重增加、面部痤疮或油腻、面部色素加深面部逐渐变圆、四肢近端乏力、皮肤容易出现“青紫”、血压/血糖升高、月经紊乱、肾脏输尿管多发结石等异常，则需要至内分泌科就诊排除本病可能，在诊断明确情况下，治疗第一选择为神经外科手术。“垂体瘤？天呐！要不要开颅啊！影不影响生活啊！会不会危及生命啊！”不确诊，慌；确诊了，怕；谁能帮帮她？——转诊神外 重燃希望一听说女儿脑袋里长了瘤，小江的父母连夜就赶到了南京，向医生咨询最佳治疗方案。当听说最好的情况是开颅手术，而且手术可能会给女儿带来生命危险，这一家子几乎快到绝望了。在内分泌科范红旗医生的建议下，小江转诊到了省人医的神经外科，见到了赵鹏主任。（仅3个月，小江长了近10公斤，面部轮廓也发生巨变。）“不用开颅，也能开刀？”7月5日上午，神经外科的鲁艾林主任、赵鹏主任及助手许可医生为小江进行了手术。术中，赵主任格外小心谨慎，反复检查，确认肿瘤有无残留。手术很成功，康复很重要，激素很关键！——妙手仁心治愈小江，时刻关注术后健康小江的手术很成功，在她自己的坚持和医护人员的悉心照顾下，“熬过”术后3天最痛苦的阶段，一天比一天好起来，终于在术后的第10天出院了。可是，由于小江体内的激素水平长期处于高位，在术后陡然下降，她的身体短期之内难以适应。出院后的2个月，小江一直没有胃口，也不想吃饭，她的身体十分虚弱，甚至需要输葡萄糖液。9月份复查后，赵主任发现小江缺乏胃动力。经过针灸和电击按摩治疗，不到一个月，小江恢复到了正常食量。随之，小江全身都发生了巨变：紫纹逐渐变淡，身上不再容易出现淤青，生理期变得规律了，头发不再油腻软塌，脸部像整容了一般，不仅变瘦，而且变得白皙光滑，不再出油长痘。“哇！小江，你这是去“整容”了呀，还是去“抽脂”了呀！怎么又瘦又美啦！”“是江苏省人医和赵鹏教授团队以及范红旗教授团队，给了我第二次生命！▍人医访谈 患友案例提到小江的案例，赵鹏教授团队表示，“这是个非常典型的案例！”“库欣综合征别称皮质醇增多症，常见病因是下丘脑-垂体病变，满月脸，多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹等都是常见症状。”“现在我们的技术发展到一个新的阶段，可以不用开颅；只需要通过内窥镜技术，通过患者的鼻腔进入，就能够轻松地将垂体瘤摘除。”赵鹏教授说，“这样的方式，对于患者来说，创口小而且康复快，跟传统的显微镜技术相比，也不容易出现脑脊液漏等后遗症。”2019年12月08日5294
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夏成雨主任医师 安徽省立医院 神经外科 概述：库欣病(Cushing disease)，指的是垂体瘤过多分泌一种激素--促肾上腺皮质激素(ACTH)，该激素导致肾上腺（肾脏上方的一个腺体器官）过多分泌另一种激素叫皮质醇，过多的皮质醇再作用于全身，出现一系列异常表现，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。危害身体健康及生命。简而言之，库欣病就是垂体促肾上腺皮质激素（ACTH,半衰期15分钟）分泌亢进，进而造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致的临床病症。虽然库欣病较罕见，但其病情复杂。如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。未经治疗的患者，仅有一半人生存超过5年。一、皮质醇：维持正常人生命及代谢的必须的重要激素。调节包括蛋白质、碳水化合物、脂肪的代谢与利用，更多的还有调节生理或心理上压力、以及抗炎症的功能。于此同时，皮质醇还起着维持血压、调节免疫功能等作用。极低水平的皮质醇会直接导致死亡。如果机体完全没有皮质醇，在应激状态下将活不过8小时。半衰期 70分钟。二、库欣病主要表现库欣病常常引起以下典型表现：向心性肥胖、满月脸，高血压，糖尿病，高血脂，骨质疏松（腰痛、关节痛常见），低血钾（导致乏力），尿路（肾脏、输尿管）结石。病情过久，肥胖，高血压，糖尿病，高血脂等因素造成心脑血管疾病，如脑梗，脑出血，心梗等。（一）向心性肥胖、满月脸、多血质外貌向心性肥胖：胸、腹、颈、背部脂肪甚厚，肥胖，四肢相对不胖。满月脸：面部肥胖，如满月。面部可较多痤疮，面色暗红，女性胡须明显。（二）全身肌肉及神经系统肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，如情绪不稳定、烦躁、失眠，严重者精神变态，个别可发生类偏狂。女性患者可发生离异。据统计，超过一半的库欣病患者罹患重度抑郁、非典型抑郁和其他类型的精神心理异常（三）皮肤表现：腹部，大腿根部紫纹皮肤薄，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起瘀斑。常见于下腹两侧、大腿外侧等处出现紫纹（紫红色条纹，由于肥胖、皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致），手、脚。指（趾）甲、肛周常出现真菌感染。较重的库欣病患者皮肤色素沉着、颜色加深。（四）心血管表现高血压常见，与肾素-血管紧张素系统激活，对血管活性物质反应增强，血管舒张系统受抑制及皮质醇可作用于盐皮质激素受体等因素有关。同时，常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化。长期高血压可并发左心室肥厚、心力衰竭和脑血管意外。由于凝血功能异常、脂代谢紊乱，易发生动静脉血栓，使心血管并发症发生率增加。（五）对抵抗力的减弱长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，肺部感染多见；化脓性细菌感染不容易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症、感染中毒症。患者在感染后，炎症反应往往不显著，发热不明显，易于漏诊而造成严重后果。（六）性功能障碍女性患者由于肾上腺雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，大多出现月经减少、不规则或停经；痤疮常见；明细男性化（乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥厚）者少见，如出现，要警惕肾上腺皮质癌。男性患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软。（七）代谢障碍（糖尿病，高血脂，低血钾）大量皮质醇促进肝糖原异生，并有拮抗胰岛素的作用，减少外周组织对葡糖糖的利用，肝葡萄糖输出增加，引起糖耐量减低，部分患者出现类固醇性糖尿病。低血钾使患者乏力加重，引起肾浓缩功能障碍。部分患者因潴钠而有水肿。病程较久者出现骨质疏松，脊柱可发生压缩畸形，身材变矮。儿童患者生长发育受抑制。三、诊断，有上述表现患者，行以下检查1．血ACTH，皮质醇，典型者，均增高。不典型者，仅ACTH增高。2．垂体磁共振平扫和动态增强：可发现垂体瘤，多为直径小于1cm的微腺瘤，有时肿瘤太小，磁共振也不能发现肿瘤。3．疑诊库欣综合征的筛查试验：①24 h尿游离皮质醇(UFC)；②午夜血清／唾液皮质醇测定；③1 mg过夜地塞米松抑制试验(ODST)；④经典小剂量地塞米松抑制试验(LDDST，2 ms／d×48 h).大剂量地塞米松抑制试验。4．肾上腺ct平扫（必要时增强）：了解有无肾上腺增生，肿瘤，癌症。5．双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)：适用于不典型患者，岩下窦静脉血/外周血ACTH大于或等于2；双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)+去氨加压素(DDAVP)兴奋试验，岩下窦静脉血/外周血ACTH大于或等于3；四、治疗方法1．首选疗法：经蝶窦切除垂体微腺瘤为治疗本病的首选疗法。手术必须由经验丰富的医生进行，才可能最大程度获益。该手术不同于一般垂体瘤的切除手术。2．如经蝶窦手术未能发现并摘除垂体微腺瘤或某原因不能做垂体手术，对病情严重者，宜做一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切术，术后做激素替代治疗。术后应做垂体放疗。对于病情较轻者以及儿童患者，可做垂体放疗，在放疗奏效之前用药物治疗，控制肾上腺皮质激素分泌过度。3．对垂体大腺瘤患者，需做开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除。为避免复发，可在术后辅以放疗。4．经上述治疗仍未满意奏效者可使用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时行双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。五、术后可出现的不适如果手术有效，皮质醇，ACTH降到正常，甚至低于正常值，患者手术可能出现以下反应：1.垂体前叶功能减退，主要是皮质醇低，T3,T4减低，大多数患者可在术后6—18个月内恢复；2.尿崩症；3.脑脊液漏；4.脑膜炎多见于脑脊液漏的患者；5.血栓等。由于皮质醇从术前的过高状态，变为术后的过低状态，患者会出现乏力，食欲显著下降，面部及全身脱皮等表现。患者的手术越是成功，皮质醇水平越会降到极危险的低水平。如果没有达到这种危险状态，反而说明手术没有完全切除肿瘤。即使患者安全度过术后危险的第一个月，也将面临更加痛苦的恢复过程——乏力、胃口不好、恶心、呕吐、蜕皮、脱发以及全身骨痛，这些症状会依次出现、逐渐加重，再慢慢缓解，逐渐消退。最后患者向心性肥胖、满月脸，高血压，糖尿病，高血脂，骨质疏松（腰痛、关节痛常见），低血钾（导致乏力），尿路（肾脏、输尿管）结石等术前症状消失。六、典型病例以下3例病人为我手术的典型库欣病患者手术前后对比。均全切肿瘤，患者术前高血压，肥胖等症状消失。最终无需口服任何激素治疗。女性恢复月经。患者1，术前高血压，停经，不孕，肥胖，满月脸，尿路结石，一度将要离婚。术后月经恢复，自然怀孕，并生育。2019年07月11日27748
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王翰博副主任医师 山东省立医院 泌尿外科 在众多的肾上腺疾病病人中，有一类肾上腺肿瘤患者术后恢复起来是略有不同的——库欣综合征。因为术前肾上腺肿瘤长期分泌大量肾上腺糖皮质激素，术后患者需要一定时间激素替代和慢慢身体重塑，如果把握不好很容易出问题或陷入死角，临床中也遇到过很多外院的患者手术做的很好，术后却迟迟调整不好激素，最后慕名而来找我们调整激素的例子，就像我经常和患者说的，库欣综合征患者术前相当于是在长期吸毒，手术一旦去除毒品来源，戒断反应会比吸毒还要重，这就需要对术后恢复有一定认识，自己总结了几点注意事项，供病人朋友参考： 1. 正确的理解肾上腺糖皮质激素的重要性 肾上腺糖皮质激素对维持正常人体生理是非常重要的，库欣病人术前患侧肾上腺肿瘤长期分泌大量激素，导致对侧正常肾上腺消极怠工，不工作了，突然有一天去除了肿瘤，健侧肾上腺适应不了，工作不起来，这个时候，就需要我们让患者口服些糖皮质激素，以弥补对侧肾上腺慢慢工作起来期间分泌的不足，所以，补充肾上腺糖皮质激素是非常重要的。很多患者担心口服激素会出现并发症，这就是一种理解错误：这一阶段补充，是为了补充身体缺乏的量，是身体需要的量，是必须的，而且，在“戒毒”的初期，这个量还得大一些，有些别的病人补充激素后往往抱怨四肢无力，心慌恶心，这是激素不足的表现，为什么补充了还会不足呢？这就涉及到病人的病情问题，库欣肾上腺腺瘤病人术前往往是长期分泌大量皮质激素，术后仅仅按正常人给予生理需要量，往往是不够的，所以需要起始足剂量，慢慢减药，足够疗程，以期病人能逐渐恢复。同时，又不能长期一直大剂量补充下去，该减时还要减，需要密切和大夫复查随访。 2. 牢记肾上腺糖皮质激素不足的表现 肾上腺糖皮质激素不足时，病人会出现低热，乏力，恶心，四肢倦怠等非特异症状，人感觉少了动力，懒洋洋的，作为病人，一定要牢记这些表现，在减激素期间，一旦出现上述表现，就要想想，是不是自己激素不足需要看大夫了？还需要注意的一点是，因为术后大夫会给病人补充到基本满足正常需要量的水平，但人体在应激状态下需要肾上腺糖皮质激素的水平要上升，所以，在劳累，激动，感冒的时候，尤其要小心肾上腺功能不足。 3. 如何评估术后肾上腺激素水平 评估激素水平，调整用药，医生要关注实验室检测皮质醇水平及病人主观症状。血皮质醇可以客观反映肾上腺糖皮质激素水平，对于术后病人，我们建议的很重要一条是要在晨起口服药物一个半小时左右抽血，为什么呢？因为我们观察的是患者服药后的激素水平是否达标，如果空腹抽血，再加上前一天服药的药物负反馈作用，皮质醇水平往往很低，没有参考意义。因为每位患者对药物吸收不同，这个值也仅有参考意义，同时要结合病人的症状来具体微调。 4. 树立信心，科学指导，循序渐退，及时随访。肾上腺激素调整是一项专业性强，个体差异性大的工作，再加上减药期间许多患者会出现一系列不适，更要有信心，病人朋友们要相信，最终那个苗条的“瓜子脸”还是能回来的！ 最后，附一张我们的一位库欣病人，这位病人术后9个月瘦了40斤，血压血糖等都恢复正常。各位病人朋友，让我们一起努力！ 本文系王翰博医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年11月27日14088
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冯铭副主任医师 北京协和医院 神经外科 库欣病，即垂体ACTH腺瘤，是因为垂体前叶肿瘤引起的一种库欣综合征，是一种罕见病，每百万人年发病为1.2-2.4。由于症状不典型，诊断困难，对内内分泌检查的要求高，很多医院无法及时诊断治疗。库欣病首选手术，但由于医生水平参差不齐，术后疗效相差极大。对于术后复发或肿瘤残留的患者，如何选择治疗？ 1. 术后复查MRI增强仍然可以显示明确肿瘤患者，且内分泌检查符合库欣病者，建议二次手术； 2.对于MRI阴性，即MRI不能显示肿瘤者，应仔细分析内分泌的检测结果。如果HDDST符合库欣病，而且IPSS也提示垂体源性，在充分交待患者知情的情况下，可考虑再次手术探查。但应明确，二次手术的缓解率较第一次手术明显下降。 3. 对于二次手术的风险，应充分知情。再次手术时解剖结构已经紊乱、经过第一次手术切除肿瘤及瘤周垂体后，多数存在部分空泡蝶鞍，术中探查脑脊液漏的风险明显增加。继发颅内感染包括真菌感染，治疗起来非常困难。部分病倒术中探查仍然未见肿瘤，则手术疗效较差。 4. 对于手术探查风险大、并发症出现机率大、患者拒绝二次手术者，可以考虑放射治疗。但放疗一般1年左右达到高峰，且可能会引起垂体功能低下、放疗影响视功能等。 5. 目前国内尚无上市的药物治疗库欣病。2015年08月21日10468
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张维天主任医师 上海市第六人民医院 耳鼻咽喉头颈外科 提示:由发生于垂体的促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤所致的库欣病是严重的内分泌疾病，由于体内皮质醇激素浓度升高导致发生典型的满月脸、多血质貌，颈背部脂肪堆积，四肢皮肤菲薄，肌肉萎缩，皮肤紫纹，骨质疏松、电解质紊乱（低血钾）、血压升高，严重者可发生心脏、肾脏功能衰竭等严重并发症。在对位于垂体的(ACTH)腺瘤进行内分泌学和影像学定位后，采用内镜，经鼻垂体肿瘤切除手术是有效的治疗方法，治愈率高、创伤很小。患者，男，64岁，因腰痛、乏力4年，加重１周入我院内分泌科。患者近4年来无明显诱因多次出现腰痛，乏力，伴体重减轻，血压高，不易控制，睡眠差，时有烦躁。期间先后发生颈、腰椎压缩性骨折及多发肋骨骨折而长期卧床。入院时查体：满月脸，多血质貌，颈背部脂肪堆积，四肢皮肤菲薄，肌肉萎缩，下腹部、臀部及肢体内侧可见大量紫纹，血压180／90ｍｍHg,心率82次／分。实验室检查：血糖、血脂大致正常，血钾略低。实验室检查发现血皮质醇节律消失，24小时尿游离皮质醇、ACTH测定增高，低剂量地塞米松抑制试验无效;大剂量（16mg）地塞米松抑制试验血皮质醇浓度被降低超过50%； 鞍区加强MRI见垂体微腺瘤；胸部、肾上腺增强CT及腹部超声未见异常。据此患者诊断为垂体ACTH腺瘤。全身状况改善后转入我科行内镜下经鼻垂体腺瘤切除术。由于该疾病已困扰患者多年，使其几乎失去生活自理能力，故患者在得知原发疾病确诊后，治疗态度非常积极、配合。手术历时约1.5小时，完全切除直径仅约3mm的肿瘤。由于肿瘤完全切除，患者术后第二天即出现血压下降（100/60 mmHg），精神萎靡，嗜睡，大小便失禁等低皮质醇血症表现。后经皮质醇激素替代治疗，病情渐好转。术后16天出院。医师: 垂体是机体内分泌的司令部。依据垂体瘤所分泌激素的不同，可分为泌乳素(LH)瘤、生长激素(GH)瘤、促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤、促甲状腺素(TSH)瘤以及卵泡刺激素(FSH)或黄体生成素(LH)瘤。本病例是ACTH腺瘤，此类肿瘤往往很微小，但却具有强大的激素分泌功能，导致肾上腺皮质激素水平升高，对全身多个系统造成严重损害，形成该患者所具有的、前文所提及的典型症状，即库欣综合症。当此类症候群是由于垂体腺瘤引起时，医学上叫做库欣病。定位ACTH垂体来源的过程还是较复杂的，尤其当肿瘤微小时。目前通过病史、症状、体征，结合相应的内分泌学检查及先进的影像学检查，尤其是核磁共振检查（MRI）可以对该病诊断。患者：促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤可以造成机体皮质醇水平的升高而产生严重的症状，还有那些疾病需要同它进行鉴别？ 医师:首先排除长期应用糖皮质激素史及类库欣综合征，根据典型的临床表现及实验室检查，诊断为皮质醇增多症（库欣综合征）。在此基础上进一步判断ACTH、皮质醇分泌增多是否源于垂体（即库欣病）。库欣综合征患者中80%源于垂体ACTH腺瘤或由垂体促肾上腺皮质组织增生引起，约10%存在肾上腺肿瘤，剩下可能与异位（机体其他器官）产生ACTH的病变相关。因此需鉴别的疾病包括肾上腺肿瘤、异位产生ACTH的疾病。异位产生ACTH的病变包括肺癌、胸腺癌、胰腺癌、支气管癌、甲状腺癌及嗜铬细胞癌等。该患者胸部肾上腺增强CT、腹部超声以及甲状腺同位素检查均未见异常。因为异位ACTH综合征一般发病更急，血ACTH水平更高等特点，因此可排除异位产生ACTH疾病的可能。患者：这样复杂的疾病，诊断的主要依据有那些？医师: 鞍区MRI是有效诊断库欣病的方法，对外科治疗有指导意义。内分泌学检查与影像学检查相结合可以对此病做出正确诊断。其中，内分泌抑制试验，如大剂量地塞米松抑制试验是有效的定位方法。采用标准大剂量地塞米松抑制试验（以2mg开始， 每6小时重复一次，连服2天），血皮质醇浓度较给药前下降超过50%，提示库欣病。该实验原理是大剂量地塞米松抑制垂体产生的ACTH，进而引起血皮质醇降低来鉴别库欣病与异位ACTH综合征。异位ACTH不能被大剂量地塞米松抑制。目前学者认为该方法是鉴别库欣病和肾上腺皮质腺瘤最合适的方法。鞍区MRI是有效诊断库欣病的方法，选择合适的技术参数，可以提高微小腺瘤的发现率。如MRI确不能发现垂体肿瘤，而此时临床和内分泌学表现典型,或者内分泌学检查不典型而临床排除异位ACTH腺瘤的病例，也是手术探查垂体的适应证。患者：为何选择内镜下的经鼻、经蝶窦的垂体瘤切除术？它同开颅手术、以及原有的显微镜下的经鼻垂体瘤切除手术有何优势？垂体位于鼻腔顶后方，与鼻腔蝶窦仅一层骨壁相隔的蝶鞍内，垂体位于鞍隔（硬脑膜）以外，同时位于血脑屏障以外，这一独特的解剖结构决定经鼻手术可行，因此，历史上耳鼻咽喉科医生在推进此技术的发展过程中扮演重要的角色。手术经天然鼻腔、鼻窦进行，仅仅切除极少量的纤薄骨质后到达垂体，手术多不破坏垂体鞍隔，不切开颅骨，不牵拉脑组织，同时避开位于垂体外、上方的视神经和颈内动脉，因此手术创伤小。目前经鼻手术是垂体腺瘤切除术的首选方式。在过去40余年中建立了一系列的显微镜下经鼻手术切除垂体瘤的技术规范，但在过去10年中，这一技术操作规范已被内镜技术所彻底改变。同显微镜手术相比，内镜手术对病变的辨识力更高、视野更广，因此副损伤发生率更低，术后痛苦更小，康复更快，某些学者研究显示疗效更高。 患者：手术治疗垂体ACTH腺瘤的有效率是多少？可能有哪些并发症？是否还有其它的治疗选择?效果如何？医师: 手术是治疗此棘手疾病的最有效手段。目前关于内镜下经鼻切除垂体ACTH腺瘤的术后缓解率在80%上下。内镜经鼻垂体手术并发症主要脑脊液鼻漏、脑膜炎、鼻窦炎、鼻中隔穿孔、垂体前后叶功能低下、视觉障碍及颅神经瘫等，总体的手术并发症比例在3%-4%左右。这主要同垂体瘤的大小、侵袭程度以及手术者的经验相关。ACTH腺瘤一般较微小，手术当中如果定位准确，误伤重要神经、血管结构的几率不大。放疗目前主要用于复发和手术后残留的垂体瘤的治疗，对于分泌ACTH的微腺瘤，放疗可导致垂体功能的严重受损而致功能低下，对患者的健康影响极大。而药物治疗目前多针对于泌乳素瘤和部分生长激素腺瘤，有一定效果，对ACTH腺瘤不敏感。预后：随访10个月，患者恢复全天皮质醇节律以及正常的尿皮质醇水平，血压、血钾控制良好，腰酸乏力已完全消失，已能够自己外出长途旅行。医师提示：由垂体ACTH腺瘤引起的皮质醇增多症是一种严重疾病。在确诊后，经鼻入路垂体腺瘤切除术是治疗库欣病的首选，耳鼻咽喉-颅底外科医生有完成内镜经蝶手术的丰富经验。鼻内镜垂体手术显现出同显微手术相似或更佳的缓解率，可能术后并发症更少、病人痛苦小且恢复更快。对于如此复杂疾病的诊治需内分泌科医生与外科医生的密切配合才能达到最佳效果。2012年11月18日4741
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杜世伟主任医师 深圳大学附属华南医院 神经外科 库欣综合症是指临床中糖皮质激素（主要是皮质醇）过量分泌引起的一系列临床后果。除去由于外源性过量摄入糖皮质激素引起，大多是因为肿瘤或增生组织过量分泌糖皮质激素或过量分泌刺激糖皮质激素分泌的上位激素如促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)直接或间接造成糖皮质激素分泌过剩[1]。皮质醇在维持正常人类新陈代谢起到至关重要的作用，但是长时间的高皮质醇血症会造成机体的高分解代谢状态，进而引发一系列显著的临床症状和体征：性欲下降，体重增加，满月脸，高血压，糖耐量受损，多血质面容，紫纹，多毛症，月经紊乱，肌力下降，易出现瘀斑，皮肤变薄，以及一些精神心理方面的症状，如抑郁。在儿童患者中多可发现生长发育迟缓[2]。库欣病是指垂体ACTH依赖性的库欣综合症类型，也是最常见的库欣综合症的临床类型。库欣病好发于青年人，如果不能及早的诊断及控制皮质醇水平将会引起严重的临床后果，增加罹患其他严重疾病如心血管疾病，糖尿病等疾病的风险，严重影响患者的生活质量，甚至影响患者的生命。目前，库欣病仍是临床诊断和治疗上最富挑战和争论的内分泌疾病之一，其诊断、治疗尤其在围手术期的内分泌治疗和控制方面存在很多值得注意和思考的问题。一、库欣病的诊断在临床中，临床症状及内分泌相关检查不典型的病例不在少数，如果一个患者考虑库欣病的诊断，那么在决定手术探查鞍区前必须经过一系列内分泌化验及影像学等相关检查。1.第一步 明确高皮质醇血症（库欣综合症的诊断）皮质醇的分泌受ACTH调节，ACTH是由垂体前叶分泌的一种肽类激素，以脉冲的方式释放，因此造成血浆中的皮质醇水平不断的波动，并且表现出特定的昼夜节律。一般正常的皮质醇分泌水平最高在早晨（约6－8点），最低点在凌晨（约0－2点）。通常在上午8点－12点间皮质醇水平会骤然下跌，之后全天都持续一个缓慢的下降趋势。从凌晨2点左右皮质醇水平开始由最低点再次回升，因此测量某一时间点的血浆皮质醇浓度对于诊断高皮质醇血症的作用有限。高皮质醇血症的特点不但包括血中的皮质醇水平升高，同时还应该包括皮质醇的分泌节律的消失。收集并且测量患者24小时尿内的游离皮质醇水平（urinary free cortisol ,UFC），小剂量地塞米松抑制试验是目前诊断库欣综合症的一线筛选方法，但是近期通过检测午夜唾液皮质醇（Late-Night Salivary Cortisol）水平来筛查库欣综合症的方法越来越受到大家的重视。1.1 24小时尿游离皮质醇(24H-UFC)尿游离皮质醇(urinary free cortisol ,UFC) 是血中游离皮质醇经肾小球滤过而来,其含量与血中具生理活性的游离皮质醇浓度变化呈正相关,24 h 尿游离皮质醇测定由于不受昼夜节律变化的影响,能更可靠地反映高皮质醇分泌的状况。临床上目前主要采用放免法和高效液相色谱法来检测尿中皮质醇含量。高效液相色谱法特异性相对较高，并且可以将皮质醇与其他的糖皮质激素区分开。利用其检测的正常人的24小时尿游离皮质醇范围为<50ug/d[1]。24小时尿游离皮质醇的敏感性较高，但特异性相对较低，一般来说如果检查结果在正常上限4倍以上（>250-300ug/d）即可诊断为库欣综合症。连续三次检测结果小于90ug/d则基本可排除库欣综合症可能。在假性库欣状态及怀孕妇女中可以发现24小时尿游离皮质醇轻度升高（90-300ug/d）。在进行24小时尿游离皮质醇检测的同时应同时检测尿肌酐，因为伴有严重肾衰（肾小球滤过率<30ml/min）的库欣综合症患者可能发生假阴性结果。1.2 小剂量地塞米松抑制试验（LDDSTs）地塞米松可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）的负反馈环来抑制皮质醇的分泌。小剂量地塞米松试验是库欣综合症最重要的诊断检查之一，用来检测HPA对糖皮质激素的负反馈抑制敏感性。检测方法分过夜法和2日法小剂量地塞米松抑制试验。过夜小剂量地塞米松抑制试验要求在午夜（11PM-12PM）口服地塞米松1mg，监测次日清晨（8AM-9AM）血皮质醇水平。血清皮质醇水平低于5ug/dl可基本排除库欣病诊断。而最近的一次关于库欣综合症诊疗国际会议上，专家达成共识，建议将血皮质醇的水平切点降至1.8ug/dl，从而大大提高了试验的敏感性，尤其有助于对轻症库欣综合症的诊断。但是，同时其特异性有所下降，这就意味着此切点筛选出来的“患者”假阳性率提高了。一些肝代谢地塞米松旺盛的患者可能出现假阳性的结果，这种现象在口服如卡马西平、苯妥英类药物的患者中很普遍。怀孕和长期口服一些外源性雌激素可以增加血中的皮质醇结合蛋白水平，也可以导致假阳性的结果。在这些情况下，地塞米松的摄入量应该相应调整，以确保血浆中可以达到足够的水平，并且口服雌激素必须停用至少6周才可以行小剂量地塞米松试验。在一些假库欣状态和慢性病患者中，小剂量地塞米松试验出现假阳性结果。2日法小剂量地塞米松抑制试验是48小时内每6小时口服0.5mg地塞米松，收集第二天的24小时尿，进行UFC检测，同时在第一次摄入地塞米松后9小时和48小时检测血清皮质醇水平。正常抑制反应是24小时尿游离皮质醇值小于10ug/dl,而在最后一次服用地塞米松后清晨血清皮质醇水平低于1.8ug/dl。2日法地塞米松抑制试验在所有的筛选试验中的特异性最高，同时可以作为库欣综合症的确诊试验。1.3 午夜唾液皮质醇（late night salivary cortisol）目前最新的库欣综合征的筛查实验是午夜唾液皮质醇水平检测。唾液皮质醇可以反映血皮质醇的水平，并且10PM唾液皮质醇的诊断库欣综合症的敏感性可达100%，特异性可达84.2%-100%[6]。采取标本的时间代表正常生理状况下人血皮质醇水平最低的时刻。此检测的优点是留取标本方便，并且标本易于保存，常温可保存1周,这样就非常有利于门诊患者的筛查。而且肾衰对检查的结果影响很小，因为唾液皮质醇的分泌并不依赖于肾脏。另外，其分泌也不受皮质醇结合蛋白的水平变化而受影响。其他优点还包括适于儿童患者检测，避免了因为采血或惊恐紧张引起的激素变化，易于反复检查，利于间断皮质醇增高患者诊断以及对疾病复发的监测。与血皮质醇检测结果一样，一些情况下会出现检查结果假阳性，如怀孕或口服避孕药的女性患者，也可见于高血压，糖尿病，精神异常等情况[7,8]目前，午夜唾液皮质醇的检查结果因为检测方法及试剂不同而相差很大，各个实验室都有自己标准。目前最常用的检测方法为放免法，如果检测结果大于350ng/dl则提示库欣综合征诊断,小于150ng/dl则可基本排除库欣综合症诊断，如果结果介于二者之间，那么建议重新取样检测或结合其他的检查方法进行分析诊断。1.4假库欣状态(PCSs)假库欣状态是指酗酒，焦虑，抑郁以及肥胖等情况下对HPA轴产生影响，造成一些类似轻度库欣综合症的临床表现及相关生化检查异常，考虑可能是因为下丘脑过度分泌CRH造成。与真正的库欣综合症不同，假库欣状态患者皮质醇水平受小剂量地塞米松试验抑制，但是CRH不能使假库欣患者产生一过性的皮质醇分泌增加，并且患者保留正常的尿皮质醇节律，这些特点利于在临床上进行鉴别。2.第二步 明确ACTH依赖性库欣综合症库欣综合症分为ACTH依赖型和非ACTH依赖性，大部分的库欣综合症是ACTH依赖型（80%），而在ACTH依赖型库欣综合症中，约80%是依赖于垂体ACTH的库欣病。大部分非ACTH依赖性的库欣综合症是由肾上腺腺瘤导致，可以通过CT或MRI扫描明确占位。测量血浆中的ACTH是确定库欣综合症病变部位的一种重要方法。典型的ACTH依赖性库欣综合症血浆ACTH 升高或正常，几乎无降低的。非ACTH依赖型库欣综合症ACTH水平下降。在已经明确库欣综合症的前提下，如果血浆ACTH小于10pg/ml则考虑非ACTH依赖型库欣综合症诊断，如血浆ACTH大于20pg/ml则考虑为ACTH依赖型。一般来说，当ACTH水平非常高时（>500pg/ml），则倾向支持异源性诊断。介于10和20pg/ml之间则需要进一步利用其他实验如CRH刺激试验来进行区分。而且，血标本内ACTH分解非常迅速，因此应将标本储存在-20℃，尽量缩短采血和检测之间的时间间隔，减少假阴性结果可能[5,12]3. 第三步 明确ACTH来源3.1 大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）大剂量地塞米松抑制试验可以用来鉴别库欣病和异位肿瘤分泌ACTH造成的库欣综合症。在库欣病患者当中，约80-90%的患者的ACTH分泌可以被大剂量地塞米松所抑制，而一些异位肿瘤如支气管、胰腺、胸腺的类癌，甲状腺髓样癌等分泌的ACTH大多不能被地塞米松所抑制。而且，肾上腺肿瘤所引起的皮质醇自主分泌过剩也通常不会被大剂量地塞米松试验所抑制。大剂量地塞米松试验可以采用标准的2日法，基本同小剂量地塞米松抑制试验做法，只是每次口服地塞米松量为2mg，因为2日法步骤繁琐，有人提出8mg过夜地塞米松试验或采用静脉注射大剂量地塞米松抑制试验（4-7mg地塞米松）。如果检查结果显示尿游离皮质醇水平抑制超过90%，则强烈提示库欣病诊断[13]。3.2 CRH刺激试验CRH刺激试验的理论依据是垂体ACTH腺瘤仍然对CRH有反应，注射CRH后会造成血浆ACTH和皮质醇上升，而肾上腺腺瘤及异位ACTH肿瘤则基本无此反应，因此此试验可用于ACTH依赖性的库欣综合症鉴别诊断。正常人和库欣病患者对CRH刺激试验有相当大的重叠，因此不足以作为库欣病确诊的依据，但是可以用来鉴别库欣综合症病因。试验前应检测血ACTH及血皮质醇基础值，然后以1ug/kg或100ugCRH注射，于用药后15、30、60、90、120min采血检测血ACTH及血皮质醇水平。CRH刺激试验阳性反应目前没有统一标准，有研究认为[14] ACTH较基础值上升50%或以上，血皮质醇上升20%或以上，提示库欣病诊断。若ACTH较基础值上升不超过50%或血皮质醇上升不超过20%，提示异位或肾上腺源性库欣综合症诊断。若ACTH上升超过100%或血皮质醇上升超过50%，则可排除异位库欣综合症诊断。CRH刺激试验结合双侧岩下窦取血（BIPSS）可明显提高检查的准确性。3.3 鞍区核磁共振扫描在ACTH依赖的库欣综合症患者进行鞍区MRI扫描，可以发现约60%的患者患有垂体腺瘤，如果内分泌检查结果符合库欣病变化，并且鞍区MRI扫描结果显示垂体腺瘤，则库欣病的诊断基本明确了，术后病理检测可以明确肿瘤是否为ACTH分泌型。库欣病多数是垂体微腺瘤,在MRI 上表现为垂体内部的低信号。在平扫MRI 上,垂体腺瘤的低信号与肿瘤内部信号的弛缓时间有关。在增强MRI上,通过注射增强剂不仅能获得垂体组织增强与垂体腺瘤增强的时间差,而且还能获得二者增强后的图像。由于垂体组织血运较垂体腺瘤丰富,故增强时垂体组织的增强要早于垂体腺瘤,如果能将二者增强的先后顺序区分开,就能更清晰地显示病灶,从而提高垂体微腺瘤的诊断。但是,由于普通增强MRI 是在将增强剂全部注射后进行扫描,有时不能捕捉到二者之间的差别,而动态MRI 是在持续注射增强剂的同时扫描,从而能及时地显示出二者增强的时间差。对于临床表现和内分泌学检查诊断为库欣病的患者,当普通平扫和增强MRI 未发现垂体腺瘤时,采用动态MRI 可以提高垂体腺瘤的发现率。 3.4 双侧岩下窦取血法（BIPSS）双侧岩下窦取血法是一种有创的检查方法，是库欣病的一种确诊性的检测手段。特别是对于那些影像学上不能定位、普通内分泌技术鉴别病因有困难的库欣综合症病人的诊断及鉴别诊断有着重大的临床诊断意义。垂体左右两侧的静脉分别回流至同侧海绵窦后向后下进入岩下窦, 然后直接进入颈静脉回流。因为岩下窦是直接接受从垂体进入海绵窦的血, 故此处的血样垂体分泌的激素含量最高, 是监测垂体激素浓度变化最理想的样本。在库欣病患者中，岩下窦血中ACTH含量明显高于外周血含量，而异位分泌患者则无明显差别。有人认为BIPSS结合CRH刺激试验可以提高检查的敏感性。当基础中枢与外周ACTH比值（IPS∶P）≥2：1，或CRH刺激试验后（IPS∶P）≥3：1提示垂体源性ACTH分泌过多，若比值降低则通常是异位ACTH分泌。若一侧岩下窦ACTH比对侧≥1.4，则考虑肿瘤偏居一侧。需要注意的是只有在高血皮质醇状态下岩下窦取样结果才最可靠。因为在正常血皮质醇浓度下，并没有对HPA轴产生抑制, 故ISP∶P 呈假阳性结果。因此库欣综合症病人在下面情况中均可产生假阳性结果: (1)药物治疗使血皮质醇降于正常状态。(2) 间歇性库欣综合症处于正常皮质醇分泌状态时。(3) 存在异位CRH 分泌。因此对于目前血皮质醇处于正常状态的皮质醇增多症病人岩下窦取样应反复进行以确定其结果。二、 库欣病的围手术期处理一旦明确库欣病的诊断，经蝶窦手术是首选治疗方法。手术目标是完全切除肿瘤，纠正高ACTH血症、高皮质醇状态，同时尽量保存垂体功能。临床上少数皮质醇增多症的症状和体征明显的患者, 内分泌检查结果考虑垂体源性，而蝶鞍区影像检查未能发现肿瘤, 对于这些患者经蝶窦垂体探查手术同样是安全、可靠、有效的首选方法。和其他经蝶窦垂体手术一样，术前三天需要口服抗生素及氯霉素滴眼液滴鼻，但是与其他垂体腺瘤手术不同的是，库欣病患者术前及术中不需使用糖皮质激素，以利于对手术效果进行评估。手术中发现多数腺瘤质地软，术后病理检查对明确诊断起到至关重要作用。对病理未能证实而术后临床症状缓解的患者, 也支持了其病因为垂体源性, 经蝶窦垂体探查是可行和有效的,对于微腺瘤, 有学者主张切除除了肿瘤本身外, 还应行瘤周垂体大部分切除, 来降低肿瘤复发率，虽然术后可能出现短暂的靶腺功能低下, 但经替代治疗后多数能恢复正常。大量分泌ACTH的肿瘤切除后，大多患者血中皮质醇会在48小时内迅速下降至正常低限以下，甚至无法测出，因此术后血皮质醇的水平是评价手术效果及预测远期复发可能的公认指标。目前普遍认为术后72小时内患者血皮质醇水平低于2ug/dl甚至无法测出可代表手术成功，并且10年复发率可在10%以下。术后24小时UFC，小剂量地塞米松试验同样对术后患者内分泌情况起到良好评价作用。但是，如果术后患者持续出现血皮质醇水平不下降或下降不明显，未能降至正常低限以下，则预示可能存在肿瘤残留或者复发风险较大。对于复发或残留的肿瘤，诊断明确情况下，再次手术治疗仍是首位选择。库欣病患者术后为了观察和评价手术效果，早期2-3天并不进行糖皮质激素替代治疗。由于术前患者长期处于高皮质醇状态，术后血皮质醇迅速下降，患者会产生糖皮质激素撤退综合症（glucocorticoid withdrawal symptoms）出现恶心，呕吐，心率加快，血压下降，精神异常等症状。而且有观察发现，术后即使血皮质醇下降至5ug/dl时，临床症状及血动力学指标仍可保持在相对稳定状态。症状轻微时，只需保证患者水电解质平衡，减缓心率，维持血压等对症治疗，无需补充激素，但当撤退反应严重时，患者出现严重血压下降，甚至出现休克等情况下应及时大剂量补充糖皮质激素进行治疗，但是大剂量糖皮质激素治疗可抑制HPA轴，阻碍库欣病术后症状的缓解，因此，当患者渡过严重的撤退反应后应该在术后一月内逐步减低药量至替代剂量。由于HPA轴长期被抑制，术后恢复缓慢，一般需要11-18个月皮质醇才能达到正常水平，在此期间内，患者会被低皮质醇水平所带来的并发症所困扰，如果患者出现皮质醇低下的症状，或血皮质醇水平在2ug/dl以下，进行适当的糖皮质激素替代治疗是非常必要的。如果出现疾病，手术等应激情况，应将糖皮质激素剂量增加2-4倍，以防止出现肾上腺危象。在此期间同时应监测血皮质醇水平，血ACTH水平以及24小时UFC。由于手术同时也将影响垂体其他内分泌功能，因此围手术期也应该对甲状腺及性腺功能进行评价，必要时应进行替代治疗。尽管手术治疗库欣病的治愈率可达65%-90%,但是患者应该知道这种“治愈”是可能复发的，并且可能性较高，因此终身的内分泌监测是十分必要而且必需的。2011年10月11日7453
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孙发主任医师 贵州医科大学附属医院 泌尿外科 皮质醇增多症（Hypercortisolism）又称Cushing综合征，系肾上腺糖皮质激素（以皮质醇为主）分泌过多的症候群。多见于中、青年人，女性多于男性。 病因及发病 一、原发性 （一）肾上腺皮质腺瘤 约占15％，系功能自主性细胞的增生，不受促肾上腺皮质激素（ACTH）影响。多为单侧，以致除腺瘤外的肾上腺皮质呈萎缩状态。此腺瘤分泌皮质醇不受外源性糖皮质激素的抑制。 （二）肾上腺皮质癌 约占2～5％，有分泌功能，不受ACTH影响。 二、继发性 （一）垂体瘤或下丘脑－垂体功能紊乱 继发于下丘脑－垂体病者可引起肾上腺皮质增生，称增生型皮质醇增多症，或柯兴病，约占70％左右。在此组患者中有垂体前叶大腺瘤（直径＞10mm者），伴蝶鞍扩大者约占10％。近年经蝶窦的垂体显微手术的经验，证实蝶鞍不扩大者80％以上有垂体微腺瘤（直径＜10mm者）存在。相当一部分病人在摘除微腺瘤后治愈，另一部分病人可再复发，说明后者的发病与下丘脑－垂体功能紊乱有关。 （二）异位ACTH样肿瘤 如肺癌（约占50％），胸腺癌、胰腺癌和前列腺癌等可以分泌类ACTH样活性物质，病理呈双侧肾上腺皮质增生。由于原发的癌肿分化差，生存期较短，肾上腺皮质激素增多的临床表现多不典型。 （三）医源性糖皮质激素增多症 长期大剂量的皮质激素治疗。如类风湿关节炎、播散性红斑狼疮、支气管哮喘等可引起类似柯兴病的症状，均伴有肾上腺皮质萎缩和分泌功能减低，以及血ACTH浓度减低。 病理 一、皮质增生 双侧肾上腺腺体增大，切面见皮质增厚，呈黄褐色，显微镜下可见肾上腺皮质束状带增宽，细胞增生、肥大。少数病全有束状带和网状带同时增生，球状带受压，萎缩，甚至消失。 二、皮质腺瘤 腺瘤多呈圆形或椭园形，直径多为2～5cm之间，包膜完整，有时呈分叶状。显微镜下见腺瘤含透明细胞和颗粒细胞，部分细胞核异型及深染。多数以颗粒细胞为主。 三、皮质腺癌 生长快、体积较大，切面常见出血，坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，浸润或穿过包膜。晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。 四、其他 骨质疏松、肌肉和纤维组织萎缩，动脉硬化，左心室肥大，肾小管内可能出现钙盐沉着，尿路结石，肝脂肪浸润等。 临床表现 发病多缓慢，个别病例可能在数周内出现典型的临床体征。 一、外貌 脸部及躯干的向心性肥胖为本病特征性体型。包括满月脸，颈背部脂肪堆积，隆起，腹部膨出。四肢由于脂肪及肌肉萎缩显得相对细小，面色红润而有光泽，有此脂溢出现象。皮肤变薄，易出现紫癜和瘀点，毛细血管脆性试验多呈阳性。紫纹亦为本病特异性的体征，约56％阳性，经常分布在下侧腹部、臀部、肩部、腋前部等，紫纹中央宽，两端细，呈紫红色。面部及背部皮肤经常发生痤疮。体毛增多，增粗，色黑，部分病人有脱发现象。 二、高血压 约80％患者收缩压和舒张压升高，通过合理的治疗后，血压可以下降或恢复正常。 三、肌肉骨骼系统 由于负氮平衡，肌肉萎缩，尤以横纹肌为明显。有骨质疏松，脱钙，以支重骨为明显，如脊柱，骨盆可能发生病理性骨折。病人多自觉腰背痛，四肢乏力，伤口愈合困难。经恰当治疗后症状可有不同程度的改善。 四、性腺及生殖系统 女性患者多有月经减少或闭经，乳腺萎缩，阴蒂增大。如有明显男性化者多系肾上腺癌。男性患者有阳萎，睾丸萎缩。 五、精神症状 情绪不稳定，易冲动，失眠，定向障碍。严重者可呈抑郁状态，个别病例可出现幻觉、幻想。经治疗后，一般精神症状可以很快消失，而抑郁症状则可持续数月至两年，个别患者可能持续更久。 六、糖代射紊乱 约70％患者可有糖代谢紊乱，呈固醇性糖尿病，对胰岛素不敏感。治疗可以使糖代谢恢复正常。但如果病程太长，胰岛β细胞变性，则将导致永久性糖尿病。 七、电解质 血钠正常或偏高，血钾多偏低，如改变显著者应考虑腺癌。血钙，磷多在正常范围，可以有轻度硷中毒。 八、皮肤色素沉着 异位ACTH综合征病人多有明显色素沉着，有诊断意义。重症肾上腺皮质增生型病人皮肤色素也较深。 实验室及其他检查 一、一般检查 红细胞计数和血红蛋白含量偏高。白细胞总数及中性粒细胞增多，淋巴细胞和嗜酸粒细胞绝对值减少。 二、尿17羟皮质类固醇24小时含量明显升高 超过 38.4μmol/24h（13.9mg/24h）（男）和30.9μmol/24h（11.2mg/24h（女）。 17酮类固醇合量也经常超过40.3μmol/24h（11.6mg/24h）（男）和 37.3μmol/24h（8.5mg/24h）（女）。 三、血皮质醇浓度升高 午夜超过0.28μmol/L（10.1mg/dl），晨8时安静状态超过0.69μmol/L（24.9mg/dl）。 四、血皮质醇昼夜规律消失 即午夜皮质醇浓度超过晨8时水平。发病早期即可出现昼夜节律消失。 五、小剂量地塞米松抑制试验 皮质醇增多症不受抑制，其他反应性或机能性皮质醇增多症均可使血皮质醇浓度或24小时尿17羟皮质类固醇含量下降超过基础值的50％，主要用于与单纯性肥胖症鉴别。方法：简化法；第一天晨8时测血皮质醇浓度作为基础值。午夜服地塞米松：1.5mg，次日晨8时复测血皮腩醇。正规法：第一天测晨8时血皮质醇浓度或24小时尿17羟皮质类固醇含量，次日开始服地塞米松0.75mg，每天三次，共4天，以后复查血皮质醇浓度或尿17羟皮质类固醇含量，并与服药前对比。 六、大剂量地塞米松抑制试验 肾上腺皮质增生者多抑制超过50％，肾上腺腺瘤或腺癌则不受明显抑制。方法，试验前一天测血皮腩醇或尿17羟皮质类固醇含量，以后服地塞米松2mg，每6小时一次，共5天，以后复查血皮质醇浓度或尿17羟皮质类固醇含量，并与服药前对比。 七、ACTH兴奋试验 正常人，单纯性肥胖症和肾上腺皮质增生症于注射ACTH后可使血皮质醇浓度或尿17羟皮质类固醇含量升高2倍以上，肾上腺腺瘤或腺癌则无明显升高。方法：简化法，于晨8时抽血测皮质醇浓度后立即肌肉或静脉注射ACTH25mg，于8时半和9时分别抽血测皮质醇浓度。正规法。第1、2天留24小时尿测17羟皮质类固醇含量，第3、4天每天晨8时开始静脉滴注ACTH24mg（加5％葡萄糖液500ml内）持续8小时，同时每日测24小时尿17羟皮质类固醇含量。 八、影像学检查 属于定位性检查，包括B型超声波检查，CT扫描，肾上腺血管造影，磁共振检查，静脉导管分段采血测定皮质醇等。有条件时也以进行131碘标记胆固醇的同位素扫描或γ照像以辅助诊断。 诊断及鉴别诊断 仔细分析化验室结果和其他检查结果，诊断并不困难。主要应与单纯性肥胖症、异位ACTH样肿瘤、糖尿病、其他肾上腺皮质继发性病变相鉴别。治疗 一、一般治疗 ①纠正低钾血症，每天口服氯化钾或构椽酸钾3－9g，必要时可加服安体舒通。②纠正糖代谢紊乱，可以注射胰岛素治疗，患者经常对胰岛素不敏感，故剂量需根据病情逐步加大。③纠正负氮平衡，因蛋白分解大于合成，可酌情给予丙酸睾丸酮或苯丙酸诺龙。 二、肾上腺皮质腺瘤或腺癌 经纠正电解质紊乱和酸硷平衡失调，保持血压正常和控制糖代谢紊乱后应施行手术切除肿瘤。术中给予皮质激素以维持应激能。术后应在激素替代治疗的同时，每日肌注长效ACTH60～80U以使萎缩的肾上腺皮质较快的恢复功能。两周后逐渐减量，反应欠佳者需较长期使用可的松替代补充。大多数病人能于3个月至1年内逐渐停用替代治疗。 三、肾上腺皮质增生 以往多施行两侧肾上腺次全切除术，但术后缓解差，复发率高。有人主张两侧肾上腺全切除术，缓解较好，但需终生用皮质激素替代疗法，数年后部分病人（约10％）出现垂体分泌ACTH腺瘤，即Nelson综合征，需手术治疗。 肾上腺皮质增生 如经CT扫描和磁共振等项检查，能确诊垂体微型腺瘤者，可经蝶窦施行垂体腺瘤显微切除手术。术后也应给予替代疗法。 四、对不能手术治疗的肾上腺皮质增生或腺癌可以口服氨基导眠能0.4g 每天三次口服，副作用较小，主要为消化道反应、皮疹、嗜睡等。也可以作为手术前准备用药。也可试用甲吡酮每天2～6g，分次口服。也可试用O，P－DDD每天2～10g，分次口服，但副作用较大，中断治疗将影响疗效。有效者可以得到临床缓解，但不能根治。2011年12月26日22631
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