肾病综合征

近十年来，膜性肾病的发病机制研究取得了突破性进展。目前认为该病的主要靶抗原为M型磷脂酶A2受体（M⁃typephospholipaseA2receptor，PLA2R）］发病过程中抗原刺激产生自身抗体

肾炎综合征与肾病综合征仅一字之差，但二者完全不同。一般而言，说炎症，说明机体有炎症反应；而病，指整体病态的状态。第一、24小时尿蛋白定量。肾炎综合征24小时尿蛋白定量＜3.5g，而肾病综合征＞3.5克

一位有着16年系统性红斑狼疮病史的患者，20天前出现了胸闷、气喘、尿量减少，入院后考虑诊断为“狼疮性肾炎、继发性肾病综合征，狼疮性心脏病、急性左心衰、急性肾损伤”，予以激素、免疫抑制剂、连续肾脏替代疗法（Continuous renal replacement therapy，CRRT）等治疗外，建议患者行血浆置换（Plasma exchange，PE）清除已产生的体内抗体以减少抗体对脏器的损伤。血浆置换作为一项治疗重症患者的血液净化技术，很少被普通患者所了解，今天就来为大家介绍一下血浆置换在重症肾脏病、某些继发性肾病综合征患者中的应用。血浆置换是一种用来清除血浆中大分子物质的体外循环血液净化技术，通过离心或膜分离技术分离并清除患者的血浆，再将同等体积的新鲜冰冻血浆或白蛋白溶液或盐水补充进入人体，从而达到快速清除血浆中大分子的致病因子，阻断其造成的病理进展。通俗的说，血浆置换可以将患者体内含有致病因子的血浆“洗干净”。常见的致病因子包括自身抗体、免疫复合物、冷球蛋白、骨髓瘤轻链蛋白、单克隆球蛋白、致血栓因子、含胆固醇脂蛋白等。除此之外，血浆置换也具有调节免疫、缓解炎症及补充患者体内缺乏的血浆成分等作用。血浆净化最常见的三种模式：1、治疗性血浆置换术（Therapeuticplasmaexchange,TPE）：这是最经典的血浆置换模式，患者血液经过血浆分离器将血浆与细胞成分进行分离，非选择性地清除所有血浆成分并弃用血浆，然后使用新鲜血浆、白蛋白等胶体置换液进行补充。2、双重滤过血浆置换术（Double filtration plasmapheresis，DFPP）：该置换术和TPE相比有一个额外的二级过滤器，可选择性清除高分子量的血浆成分，如抗体和免疫复合物，并允许低分子量的血浆组分通过过滤器回输到患者体内，如白蛋白。3、血浆吸附（Plasma absorption，PA）：血浆吸附是在血浆置换的基础上发展出来的一种新的血浆净化技术，严格来说不属于血浆置换，但本文将其放在一起讲解。血浆吸附技术将患者血液经血浆分离器分离出血浆后，再经过高度特异性的抗原、抗体或有特定化学物理亲和力的物质与吸附材料结合制成的吸附柱，可吸附血浆中的不同抗体与补体，选择性更高。由于其只清除特定的致病物质，其他血浆成分损失很少，因此不需要置换液。总的来说，TPE是换掉患者血液中的病理血浆，DFPP可以选择性清除较大分子量的血浆成分，而PA可以选择性清除特定的某种或某些致病因子，三种模式对清除物质的选择性与特异性依次升高。看到这里，大家对于血浆置换的概念应该有了初步的了解，那么哪些疾病可以使用血浆置换呢？血浆置换的适应症很广，涉及肾脏病、血液系统疾病、神经系统疾病、风湿免疫疾病、移植相关疾病等。本文着重探讨一下血浆置换在肾脏病领域的应用。一、 抗肾小球基底膜（Glomerular basement membrane，GBM）病抗GBM病可以表现为急进性肾炎和（或）肺出血，大量研究已证实在使用免疫抑制剂治疗的基础上进行血浆置换，可以迅速降低循环中抗GBM抗体浓度，改善肾脏预后并极大程度地降低病死率。肾脏疾病的预后与血浆置换开始时机有关，若开始血浆置换时患者血肌酐（Serum creatinine，Scr）<600μmol/L且新月体<85%，则该患者肾功能恢复的概率明显高于Scr>600μmol/L且无尿的患者，因此在确诊后应尽早进行血浆置换治疗，除了肾脏的恢复，血浆置换也可使90%患者的肺出血症状得到控制。因此对于抗GBM病患者，满足以下条件者血浆置换疗效好：（1）合并肺出血患者；（2）肾受累程度还没有达到透析依赖的患者；（3）肾活检细胞新月体小于85%的患者。治疗剂量与频率以尽快清除循环中的抗GBM抗体为原则。推荐的治疗方案为每次置换1-2倍的血浆量，每日连续治疗，3-4次后改为隔日治疗，共10-20次为宜，约2周左右抗体会转阴。采用TPE或DFPP同样有效，用蛋白A或抗人IgG吸附柱进行免疫吸附同样可以快速、有效清除循环中的抗体并改善肾功能和肺部病变。血浆净化必须同时配合免疫抑制治疗，以抑制抗体的产生。二、 ANCA相关性血管炎ANCA相关性血管炎临床表现为急进性肾小球肾炎，可合并肾病综合征，约70%-80%患者伴有ANCA阳性，多以糖皮质激素联合环磷酰胺等免疫抑制剂为基础治疗。对于肾功能快速恶化需要透析的重症ANCA相关性血管炎患者，在免疫抑制剂治疗基础上配合血浆置换者，肾功能改善明显好于单用免疫抑制剂治疗者。如果患者同时合并肺血管炎导致肺出血，也应尽快进行血浆置换。但是在肾功能受损较轻的患者中，免疫抑制剂加血浆置换组与单用免疫抑制剂组相比，则不会获得更大益处。治疗方案为每次置换1-1.5倍血浆量，在第一周内至少置换4次，以后根据病情改为隔日1次，直至病情缓解。合并肺出血的患者建议使用血浆作为置换液以减少凝血功能紊乱的发生风险。三、 溶血尿毒症综合征（Hemolytic uremic syndrome，HUS）/血栓性血小板减少性紫癫（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）HUS和TTP同属于血栓性微血管病（Thrombotic microangiopathy，TMA），致病因素损害血管内皮导致微血栓形成，临床表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾衰竭，TTP还常伴有发热和神经系统症状。TTP的主要发病机制为先天性vWF剪切酶缺乏或其抗体产生，导致血液中出现巨大的vWF多聚体。不典型HUS多数与补体调节蛋白异常有关，如调节补体替代途径的H因子，既可因基因突变造成表达减少，也可因自身抗体抑制H因子活性。治疗上基因突变者可以输注新鲜冰冻血浆，有自身抗体者可行血浆置换和免疫抑制治疗。血浆置换疗效可能与补充了大量患者体内缺乏的血浆因子且不会增加患者容量负荷有关。治疗方案为每日用新鲜冰冻血浆置换1.5-2倍血浆量，连续7-10天，至血小板恢复到150x109/L，血清乳酸脱氢酶<400U/L。减量方案为第1周3次，第2周2次，第3周1次。约10%-20%患者血浆置换无效，对于这部分患者，用冷沉淀血浆置换可能有效，免疫吸附治疗可能有效。四、 狼疮性肾炎自身抗体对组织器官的损害和免疫复合物在脏器的沉积是系统性红斑狼疮（Systemic lupus，SLE）的主要发病机制之一。血浆置换可以清除狼疮患者循环中的自身抗体，如抗ds-DNA抗体和循环免疫复合物，还有免疫调节和使网状内皮系统功能正常化的作用，输入的新鲜冰冻血浆还可以补充补体成分。血浆置换适用于重症狼疮性肾炎、狼疮危象、经免疫抑制治疗效果不佳或因合并症不能使用免疫抑制剂治疗的患者，并不能作为狼疮性肾炎的常规治疗。PA对清除抗ds-DNA抗体、抗磷脂抗体和循环免疫复合物有很好的效果。多个小样本的临床研究表明，传统治疗无效的重症狼疮性肾炎患者，用硫酸聚糖纤维素进行免疫吸附治疗2-4次之后，抗ds-DNA抗体和循环免疫复合物水平迅速下降，90%以上的患者病情得到缓解，肾功能与蛋白尿好转，血管炎得到控制，并取得良好的一年预后。五、 局灶性节段性肾小球硬化（Focalsegmentalglomerulosclerosis，FSGS）循环中存在通透因子是部分FSGS患者的主要发病机制，细胞因子过度活化和持续高脂血症也加速肾小球硬化。激素联合免疫抑制剂治疗FSGS往往无效且易复发，对于难治性FSGS，特别难治性肾病综合征，在一些小样本的研究中显示，用5%白蛋白溶液进行血浆置换治疗可以显著降低蛋白尿，缓解肾病综合症，机制可能与清除通透因子和低密度脂蛋白，增加机体对免疫抑制剂的敏感性有关。蛋白A可以吸附FSGS患者血液中的通透因子，对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效的原发性或移植后复发的FSGS患者用蛋白A吸附柱进行8-10次的免疫吸附治疗后，多数患者尿蛋白下降大于50%，但是对于治疗前通透因子水平正常的患者则疗效不佳。每次置换1.5-2个血浆量，免疫吸附2-3个血浆量，最初3天每天1次，此后2周内至少6次，但是停止后仍易复发。定期进行血浆置换或血浆吸附巩固治疗的患者，有利于获得持续缓解。六、 冷球蛋白血症冷球蛋白血症患者如果出现以下情况下时应该进行血浆净化治疗：血小板减少（<5x109/L）、高黏滞综合症、冷球蛋白浓度大于1%、患者需要进行低温手术以及出现急性肾损伤。可以用传统的TPE或DFPP方法。推荐的治疗方案是每次置换1个血浆量，每周2-3次，共2-3周。IgM型冷球蛋白浓度反弹快，可能需要每周1次的长期治疗。血浆置换的管路和置换液需要加热，以免冷球蛋白沉淀，堵塞血浆分离器。七、 肾移植移植前体内存在人类白细胞抗原（Humanleukocyteantigen，HLA）特异性细胞毒抗体以及ABO血型不合的同种异体肾移植，移植后数天至数周内容易发生体液免疫介导的超急性排异。发生超急性排异后进行免疫抑制剂强化加上TPE治疗，与单纯免疫抑制治疗相比并没有更好的疗效。但是，对于那些存在高水平的HLA特异性群体反应性抗体（Panelreactiveantibody，PRA）以及ABO不合移植的患者，在移植前进行预防性的血浆置换或血浆吸附，可以使90%以上的患者顺利接受肾移植，并达到50%以上的一年肾存活率。抗GBM病患者移植前抗体仍为阳性者也需要进行TPE治疗。对于移植后复发的肾脏病，应及时强化免疫抑制剂和TPE治疗，直至抗体消失。FSGS患者移植后约30%的患者复发，血浆置换联合环孢素A或环磷酰胺治疗，可以降低蛋白尿，保护肾功能。八、 血浆净化的其他系统疾病适应症汤日宁，主任医师，博士生导师；司结宜，硕士研究生，住院医师东南大学附属中大医院肾内科，东南大学肾脏病研究所，江苏省肾脏病临床研究中心