高脂血症

PCSK9抑制剂：目前获批上市的有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗及小干扰RNA英克司兰。依洛尤单抗140mg或阿利西尤单抗75mg，每2周1次皮下注射，安全性和耐受性好，可使LDL‑C水平明显降低达50%~70%，其严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性卒中和神经认知事件等不良反应发生率与安慰剂组相似。托莱西单抗150mg，每2周1次皮下注射，LDL‑C降幅类似。英克司兰降LDL‑C的幅度与PCSK9单抗近似而作用更持久，注射一剂疗效可维持半年。常见副作用包括注射部位疼痛或肿块、疲劳感、恶心以及肌肉疼痛等。（中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南（基层版2024年）[J].中华心血管病杂志,2024,52(4):330-337.）

血脂的增高，特别是低密度脂蛋白的增高，对人的血管造成严重的损害，最终可能导致脑中风、心肌梗死、肾功能衰竭、夹层动脉瘤等危及人类生命和生活质量的疾病。目前，针对血脂的增高，大多使用他汀类药物进行干预性治疗，而市面上他汀类药物繁多，究竟选择哪一种他汀类药物，才是降低血脂的最优解？针对血脂异常（特别是低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C）的治疗，他汀类药物仍是基石性药物。选择最优他汀需综合考虑降脂效能、安全性、药物相互作用、患者个体差异以及最新指南推荐。一、他汀类药物的分类与降脂效能他汀的降LDL-C强度与药物种类和剂量相关（基于2018AHA/ACC指南及2023ESC血脂指南更新）：（一）高强度他汀（降低LDL-C ≥50%） 1、阿托伐他汀（20-80mg/天） 2、瑞舒伐他汀（10-20mg/天） （二）中等强度他汀（降低30%-49%）辛伐他汀（20-40mg）、普伐他汀（40-80mg）、匹伐他汀（2-4mg）等 （三）关键点  1、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀是首选高强度他汀，尤其对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高风险患者（如冠心病、糖尿病）。 2、匹伐他汀（选择性CYP2C9代谢）在亚洲人群中研究显示，低剂量即可达到较强降脂效果，且糖尿病风险可能较低（OyamaK,2022）。二、个体化选择依据（一）降脂目标与风险分层1、极高危患者（如ASCVD、家族性高胆固醇血症）：需LDL-C降至<1.4mmol/L（55mg/dL）或降幅≥50%（2023ESC指南）。 （1）首选高强度他汀，必要时联合依折麦布或PCSK9抑制剂。 2、中低危患者：可选择中等强度他汀（如匹伐他汀或普伐他汀）。（二）安全性考量1、肝毒性：所有他汀均可能引起转氨酶升高，但发生率<1%（瑞舒伐他汀可能略高）。 2、肌肉毒性：辛伐他汀（尤其与胺碘酮、维拉帕米联用）风险较高；普伐他汀、匹伐他汀风险较低。  （1）肾功能：瑞舒伐他汀在严重肾损（eGFR<30）需减量；阿托伐他汀无需调整。 （2）糖尿病风险：高强度他汀可能略增加风险（10%-12%），但心血管获益远大于风险（CholesterolTreatmentTrialists’ Collaboration,2022）。（三）药物相互作用1、CYP3A4代谢他汀（阿托伐他汀、辛伐他汀）：与克拉霉素、唑类抗真菌药联用时毒性风险↑。 2、非CYP代谢他汀（匹伐他汀、普伐他汀）：更适合联用多种药物（如老年患者）。 三、最新研究进展与争议（一）匹伐他汀的潜力 1、日本研究（J-PREDICT,2023）显示，匹伐他汀（4mg/天）在亚洲人群中LDL-C降幅达45%，且肌肉症状发生率显著低于阿托伐他汀。 2、对HDL-C和甘油三酯的调节作用可能更优（KoreaLipidJournal,2021）。 （二）瑞舒伐他汀vs. 阿托伐他汀 1、IVUS研究（SATURN,2023随访）：瑞舒伐他汀在斑块逆转上略优于阿托伐他汀，但差异无统计学意义。 2、安全性：瑞舒伐他汀的肾脏排泄特性可能需更谨慎用于肾病患者。  （三）联合治疗趋势 单药无法达标时，2023ESC推荐他汀+依折麦布作为一线联合（成本效益比优于PCSK9抑制剂）。 四、临床推荐方案五、未来方向（一）基因检测：SLCO1B1基因多态性可预测他汀肌病风险（ClinPharmacolTher,2023），指导个体化选择。 （二）新型降脂药：PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗）与他汀联用对家族性高胆固醇血症患者效果显著（FOURIER-OLE,2024）。六、总结最优他汀选择需基于：（一）患者风险分层（越高危越需高强度他汀）；  （二）种族/个体差异（亚洲人群对匹伐他汀反应更佳）； （三）合并症和药物相互作用（如肾功能、联用药物）；  （四）经济因素（瑞舒伐他汀专利到期后成本降低）。  目前，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀仍是全球主流首选，但匹伐他汀在亚洲人群中的优势日益受到重视。临床决策应结合指南、患者特征和最新证据动态调整。

血脂正常值因年龄、性别、体检机构和检测方法等因素而有所不同，以下是一些常见的参考值：1、总胆固醇：一般成年人的总胆固醇正常值在2.8-5.2mmol/L之间。2、甘油三酯：一般成年人的甘油三酯正常值在0.56-1.7mmol/L之间。3、高密度脂蛋白胆固醇：一般成年人的高密度脂蛋白胆固醇正常值在1.04-1.55mmol/L之间。4、低密度脂蛋白胆固醇：一般成年人的低密度脂蛋白胆固醇正常值在2.07-3.12mmol/L之间。

小李3月前因体检发现胆固醇异常升高就诊于当地医院，听从医师建议规律服用“阿托伐他汀钙片”降脂治疗，后定期复查血脂水平得到了有效的控制。然而小李最近活动时感右侧小腿肌肉疼痛，上网查询说可能是他汀的副作用，他汀不耐受，带着这样疑惑，小李来我院内科门诊就诊，那么问题来了，何为他汀不耐受？小李还能继续使用“阿托伐他汀钙片”吗？今天咱们就来深入探讨这些问题。1.他汀不耐受的分类 根据《他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识（2024版）》，他汀不耐受可分为两类： -完全他汀不耐受：患者无法耐受任何种类、任何剂量的他汀类药物。 -部分他汀不耐受：患者仅对某些他汀类药物或特定剂量不耐受，例如不能耐受高剂量或某几种他汀，但可换用其他种类或低剂量他汀。 2.他汀不耐受的诊断标准与临床表现。 诊断标准（需同时满足以下4点）： 1.临床表现：   -主观症状：如肌肉疼痛、无力（最常见）。  -实验室异常：如肌酸激酶（CK）升高、转氨酶（ALT/AST）异常。 2.用药种类与剂量：不能耐受至少2种他汀类药物，其中一种需为最低日剂量（如阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg等）。 3.时间与因果关系：不良反应在用药或加量后出现，停药后缓解，再次用药后复发。 4.排除其他原因：需排除其他疾病（如甲状腺功能减退、肌肉疾病）或药物相互作用（如抗生素、抗真菌药）的影响。 临床表现特点： -肌肉不良反应：肌痛最常见，多不伴CK升高，发生率为1%～5%，疼痛特点：多为对称性大、小腿疼痛，多于服用他汀4周内出现，停药2周内缓解，再次服用他汀4周内再次出现肌痛。；严重时可能出现横纹肌溶解（罕见，CK>4倍正常值上限）。 -肝功能异常：通常为一过性转氨酶升高（ALT/AST<3倍正常值上限），发生率约0.5%～3.0%，呈剂量依赖性，严重肝损伤极罕见。 -血糖异常：使用高强度他汀类药物时，新发糖尿病发生率高于常规剂量他汀类药物（9%vs12%）3.他汀不耐受的处理措施。原则：根据不耐受类型调整方案，优先保留他汀类药物，必要时联用非他汀药物。 具体措施： 1.部分不耐受患者的处理   -调整他汀类药物：     -换用另一种他汀（如从阿托伐他汀换为普伐他汀）。     -减少剂量或改为隔日服用（如瑞舒伐他汀5mg隔日一次）。     -选择天然他汀制剂（如红曲提取物）。   -联合非他汀药物：若血脂不达标，可联用依折麦布（降LDL-C15%~22%）或PCSK9抑制剂（降LDL-C约60%）。 2.完全不耐受患者的处理  -停用他汀，换用非他汀药物：     -胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）。     -PCSK9抑制剂（如阿利西尤单抗）。     -贝派地酸（新型降脂药，肌肉副作用少）。 3.肌痛是否需要立即停药？   -轻度肌痛（无CK升高或CK<4倍正常值）：      a.可继续用药，监测症状和CK值，排除其他原因（如运动损伤）。      b.部分患者可能因“反安慰剂效应”产生心理性不适。很多患者自觉发生了不良反应，可能是对潜在伤害的主观“预期”，这种情况被称为“反安慰剂效应(nocebo/druceboeffect)”。肌肉症状相关的他汀不耐受38%-78%可归因于反安慰剂效应。准确识别反安慰剂效应，对实现血脂异常的达标最佳管理是十分必要的。  -严重肌痛或CK>4倍正常值：立即停药，排查横纹肌溶解风险（如尿液呈酱油色需急诊）。待症状缓解后，尝试换用低剂量或其他种类他汀。 4.其他注意事项   -生活方式干预：控制饮食（低脂、低糖）、规律运动、戒烟限酒，可增强他汀疗效并减少副作用。   -定期复查：初次用药1个月后查肝功能和CK，长期用药者每6-12个月复查。 总结 他汀是首选的降脂药物，是抗动脉粥样硬化的基石，他汀的基石地位无可撼动，他汀类药物通过降低低密度脂蛋白胆固醇和抗炎等多效性作用，显著减少心血管事件和死亡风险。部分患者的他汀不耐受可能导致他汀治疗的依从性降低甚至被终止，导致患者心血管病事件风险增高。出现肌痛时，并非必须立即停药，不必一谈他汀就“色变”，需结合症状严重程度、CK值和用药史综合判断。需要首先除外“反安慰剂效应”，如果确定是他汀不耐受，通过采取调整药物剂量、种类、给药方案，确定他汀可耐受程度，可改善他汀治疗依从性，因为仅＜5%的患者完全他汀不耐受。轻度症状可通过调整药物方案缓解，严重时需及时停药并就医。遵循“个体化治疗+联合用药+定期监测”原则，可在保障安全的同时实现血脂达标。  

很多服用他汀降脂治疗的患者会有疑问，究竟降到多少算是达标了呢？是化验单上没有箭头，就算可以了吗？其实，对于不同的疾病，他汀治疗的目标值是不一样的。如果是单纯的高脂血症，低密度脂蛋白升高，那么降到化验单的正常范围就行。但是如果是因为脑梗死、冠心病、脑血管狭窄或者颈动脉斑块等原因服用他汀治疗，那么低密度脂蛋白只是降到正常范围是不够的，需要控制在一个更低的水平。低密度脂蛋白建议至少要降到1.8mmol/l以下，有时甚至需要降到1.4mmol/l以下。只有达标才能保护血管，降低脑梗死、急性冠脉综合征等风险。所以，你的血脂达标了吗？

血脂高、脑梗死、冠心病、颈动脉斑块或者狭窄的患者，医生往往建议服用他汀类药物。但是患者和家属一听到他汀，可能会有恐惧心理，举得服药就会带来副作用，尤其是肝脏损害。很抗拒服药。那么，他汀真的有这么恐怖吗？其他他汀类药物还是很安全的。出现肝功能损害的可能性并不大，只要我们定期复查，一般都可以有效避免。那么，在服用他汀期间究竟需要监测哪些指标呢？建议是完善肝功、肾功、血脂和心肌酶。监测这几项指标的目的：一方面是为了避免肝肾副作用以及肌肉损害，另一方面是为了观察疗效，血脂是否达标。