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汤日宁主任医师 东南大学附属中大医院 肾内科 难治性肾病综合征是指对糖皮质激素抵抗、依赖和(或)频繁复发的肾病综合征。具体指： 1. 糖皮质激素抵抗型肾病：使用糖皮质激素治疗(泼尼松1mg/kg/d或相应剂量的其他类型的糖皮质激素)8周无效。比如，60kg的患者，每日强的松的使用剂量就是60mg（12片）。当前，肾脏病领域激素使用趋势尽量少用，比如半量0.5mg/kg/d联合免疫抑制剂使用。2. 糖皮质激素依赖型肾病综合征：糖皮质激素治疗取得完全缓解后，减量或停药后2周内复发，连续2次以上。3.频繁复发型肾病综合征：糖皮质激素治疗取得完全缓解后，6个月内复发2次，12个月内复发3次或以上。成人肾病综合征免疫抑制治疗的目的：1.尽快获得完全（24h尿蛋白量小于300mg）或部分缓解（24小时蛋白尿量下降50%以上）：越来越多的证据表明，与治疗失败相比，即使获得部分缓解的患者，其肾脏存活率也明显改善。因此实现完全或部分缓解是诱导期治疗的重要目标。2．减少复发和并发症：肾病综合征患者在获得缓解后，维持期治疗的主要目的就是维持缓解，尽可能减少复发和感染等并发症，从而改善患者的长期预后。3．保护肾功能：减少或延缓的发生。免疫抑制治疗常见不良反应及注意事项：1、糖皮质激素：可能诱发或加重感染、消化性溃疡、水钠潴留、高血压、精神症状、医源性皮质醇增多症、类固醇性糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死等。在治疗过程中应注意对其不良反应的观察和防治。(2)烷化剂主要不良反应：包括骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、胃肠道反应、感染脱发及性腺损害等。用环磷酰胺(CTX)当天多饮水、适当水化以及尽量上午用药，可减少出血性膀胱炎的发生。常规在用药前、用药后1、3、7及14d监测血常规和肝功能，有助于及时发现和预防骨髓抑制及肝损害的发生。性腺损害常与CTX累积剂量相关。(3)钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)主要不良反应：环孢素的主要不良反应包括：感染、肝肾毒性、高血压、手颤、高尿酸血症、多毛等。环孢素长期使用可导致肾小管萎缩、肾间质纤维化和肾小动脉硬化的风险，因此对于治疗前已有血肌酐升高，和(或)肾活检有明显肾间质小管病变者应慎用。用药期间需密切监测血药浓度及肝肾功能。他克莫司的主要不良反应包括：血糖升高、高血压、肾毒性等。用药期间需密切监测血药浓度、肾功能和血糖。(4)吗替麦考酚酯(MMF)主要不良反应：感染、胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害等。用药期间应密切监测血常规、肝功能。肾病综合征的治疗为长期过程，在诊治过程中应特别不可随意增减糖皮质激素及免疫抑制剂的剂量，不可随意停药；并应按照医嘱定期复查血常规、血糖、肝肾功能；发生感染等不良反应时应及时就医。东南大学附属中大医院肾内科汤日宁主任医师，博士生导师；徐甜，主治医师2022年03月20日
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张国玉主治医师 内黄县中医院 肾内科 肾病综合征（nephroticsyndrome,NS）可由多种病因引起，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球损伤，当血液通过肾脏时，健康的肾小球会过滤血液，保留所需蛋白质，当肾小球受损时，将允许过多的血液蛋白质渗入尿液，导致大量蛋白尿，低蛋白血症，即肾病综合征。肾病综合征不是一种独立的疾病，而是一组临床症候群，主要表现为①大量蛋白尿（24小时尿蛋白定量＞3.5g）；②低蛋白血症（血清白蛋白＜30g/L）；③高脂血症；④水肿，可轻可重，甚至无水肿。只要满足①②，就叫“肾病综合征”。成人最常见的病因是膜性肾病，我国膜性肾病发病率近年呈上升趋势，与环境污染有关，在PM＞70ug/m3的地区，每升高10ug/m3，膜性肾病发病率升高14%。临床怀疑膜性肾病时，可以抽血查抗PLA2R抗体和TSHD7A抗体，抗PLA2R抗体阴性，不能排除膜性肾病，但抗体滴度与病情呈正相关。一、用药指导膜性肾病的免疫抑制剂方案主要是4大类：①激素+环磷酰胺；②激素+环孢素；③他克莫司；④利妥昔单抗。1.应用激素，严格遵照医嘱用药，一般激素使用疗程1~1.5年，千万勿自行减量或停用激素。观察激素的副作用，注意监测血压、血糖等。发生感染高峰期是使用激素或免疫抑制剂三月左右，必要时申请胸部CT检查，以便及时调整激素等用量。2.应用他克莫司，注意每12小时服药一次，且强调空腹，建议饭前1~2小时，平时可服用西柚或五酯胶囊以提高他克莫司药物浓度，根据医嘱要求检测他克莫司药物浓度。3.应用环磷酰胺，注意观察白细胞数下降，脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎等副作用。用药期间要适量多饮水，减少药物副作用。4.应用抗凝剂，若出现口腔、皮肤黏膜、胃肠道等的出血倾向时，应及时就诊，必要时停药，监测纤溶功能。5.应用利尿剂，注重观察尿量及体重，尿量过少或过多时，及时就诊，监测电解质，防止发生电解质紊乱。6.许多膜性肾病患者有自发缓解倾向，可采取保守治疗，不要着急下猛药。保守治疗，是指使用RAS阻断剂、降压、降脂等一般支持治疗。7.膜性肾病，是磨人耐心的病，医患之间的信任很重要，找一位您信任的大夫长期跟随。二、生活指导1.保持良好的生活习惯，戒烟戒酒，保证充足的睡眠。2.预防感冒，注意卫生。气候变化时，随时增减衣服，防止受凉，外出戴口罩，避免到人多的地方活动。注意卫生包括饮食卫生，口腔卫生以及勤换内衣及勤剪指（趾）甲等。若感冒、发热或咳嗽、咳痰一旦发生，应立即去医院就诊，以便及时选用敏感、强效且无肾毒性的药物及增强免疫力的药物进行治疗。3.有浮肿的患者注意每日称体重、尿量以及监测血压，并记录在本子上，复诊时给医生看。4.水肿较重患者，卧床静养，注意翻身及肢体活动，防止下肢深静脉血栓或肺栓塞形成。三、饮食指导1.饮食清淡，在大剂量激素治疗期间或有水肿，应给予低盐饮食。低盐饮食要求每日钠盐摄入量在3克之内。患者病情稳定时，则不必严格限盐，但食盐量也不宜过多。多食高热量、高维生素、易消化食物，少食多餐，限制刺激性食物，如芥末、辣椒等。2.注意蛋白质摄入量：肾病综合征患者摄入高蛋白会导致尿蛋白增加，加重肾小球损害，而血浆蛋白没有增加。建议动物优质蛋白质为主，如牛奶、鸡蛋、鱼和肉类等。但不可以太严格控制优质蛋白饮食，更不可以不吃蛋白质，如无明显肾功能损害，每日蛋白摄入量0.6~0.8 g/(kg·d)，慢性肾功能损害患者，则应低蛋白饮食。3.饮水量：适当限制水的摄入，以减轻水肿，防止血压上升，适当饮水，对于水肿严重而尿少者，更不可不饮水，适当限制饮水量，必要时应用利尿剂，有问题及时就诊。四、运动建议肾病综合征患者如过度活动，机体能量储备过多消耗，而且会加重肾脏负担和尿蛋白丢失。建议多休息，可从事轻度体力活动，比如散步，打太极拳，以不感到疲劳为度，不能从事重体力活动，有条件最好休假3~6个月。特别提醒：肾病综合征是磨人耐心的病，找一位您信任的大夫，根据医嘱及时复诊，减药或停药需在医生指导下进行。有呼吸道感染应积极治疗，防止病情复发和加重。完全缓解后，要预防肾病综合征复发。劳累、熬夜和感冒、肺炎等，均可导致疾病复发。2022年03月10日792
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汤日宁主任医师 东南大学附属中大医院 肾内科 糖皮质激素类不良反应：1.皮肤及皮下软组织：痤疮，爱美之心人皆有之，一些年轻的患者会很焦虑，只要遵从医嘱，症状逐渐好转后，减量或停药后会痤疮会随之消失。还可能导致伤口愈合不良、皮肤脆薄，平时要避免受伤磕碰。满月脸、水牛背外在表现，非常常见！2.肌肉骨骼系统：肌无力、骨质疏松、病理性骨折等，活动时避免磕碰，防止骨折。3.胃肠道：可能穿孔或出血的消化道溃疡、消化道出血、胰腺炎、食管炎、肠穿孔等，注意有无腹痛、食欲不振、呕血，同时关注粪便颜色。4.体液及电解质紊乱：钠潴留、低钾性碱中毒等，要在医护人员指导下进行低钠、补钾饮食，并定期复查电解质。6.精神改变：失眠、情绪不稳、个性改变、严重抑郁等，出现上述症状应及时至心理精神科就诊。8.内分泌：可能会出现药物性糖尿病，或增加糖尿病患者对胰岛素和口服降糖药的需求，糖尿病患者胰岛素和口服降糖药剂量应遵医嘱调整。9.过敏反应：非常少见，血管水肿，警惕喉头黏膜发生血管性水肿，会有气闷、喉部不适、声音嘶哑、呼吸困难甚至窒息的可能，一旦发生，迅速就医。10眼：眼部单纯疱疹及有眼部症状的带状疱疹患者慎用，防止角膜穿孔。长期使用糖皮质激素可引发后房囊下白内障、青光眼和可能损伤视神经，若出现眼痛、眼胀、视物模糊等症状，及时眼科就诊。注意事项：1.不能突然停药或随意加减更改服药次数，突然停药可导致停药综合征，如疲乏无力、发热、肌痛、关节痛、肌强直、情绪低落、甚至休克。2.监测血压、体重、血糖水平，定期复查肝肾功能电解质、凝血功能、血常规、尿常规及粪便常规。3.避免一些有害的相互作用药物的服用，若必须，应在医生指导下服用。比如致溃疡药物（如水杨酸盐和非甾体类消炎药）、环孢霉素等。4.禁忌或谨慎接种减毒活疫苗，不可接种牛痘，也不可接受其它免疫措施。虽然有以上这些可能并发症，但对于必须使用激素类患者，临床大夫会给予患者积极相关药物预防和及时调整激素剂量。对于病情反复、经常复发、疗效不佳或长时间使用激素人群，血糖水平、眼睛视力、骨骼和脸部等变化，发生概率会更高。因此，临床对于经济条件较好患者，小剂量激素联合新型生物抑制剂进行治疗，有望减少上述激素大多数不良反应。汤日宁主任医师，副教授，博士生导师；纪博凡，硕士研究生江苏省肾脏病临床研究中心，东南大学附属中大医院肾内科，东南大学肾脏病研究所2022年03月03日857
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汤日宁主任医师 东南大学附属中大医院 肾内科 膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的原因之一，国外报道在所有肾病综合征病因的30-40%，在我国膜性肾病发病率也呈逐渐上升趋势。膜性肾病好发于男性，发病高峰期为40-50岁之间，膜性肾病患者中约有1/3可自发缓解，但仍有1/3-1/2患者发生肾功能衰竭。以往对膜性肾病的免疫抑制治疗首选激素+环磷酰胺的治疗方案。目前对膜性肾病的治疗方案有了更多的选择，如激素+他克莫司/环孢素治疗方案等。值得一提的是，利妥昔单抗作为一种新型生物制剂，是指南推荐的中危、高危和极高危膜性肾病患者的一线治疗方案。针对不同进展风险的膜性肾病，治疗方案不一样。根据肾功能是否正常，尿蛋白定量小于4g/天、4-8g/天和大于8g/天等，分为低危、中危和高危患者。对于可自发缓解的低危患者，我们一般建议继续观察及保守治疗，不需要免疫抑制治疗。对于中危患者，大多数建议首先尝试利妥昔单抗，因为利妥昔单抗治疗相关的毒性要比环孢素小，而且缓解时间更长；如果患者因为经济原因无法使用的话，激素+环磷酰胺、或者激素+他克莫司/环孢素联用也是中危患者的首选方案。对于高危和极高危患者，如果患者的肾功能正常或接近正常的话，建议利妥昔单抗作为一线免疫抑制治疗。治疗过程中，患者应严格按照医嘱用药，一般激素使用疗程1-1.5年，患者不可自行减量或停药。服用环磷酰胺的患者应定期复查血常规，注意观察有无白细胞数下降、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎等副作用。服用他克莫司的患者应根据医嘱检测空腹时的他克莫司药物浓度，平时可服用西柚或五酯胶囊提高他克莫司血药浓度。患者发生感染高峰期是使用激素或免疫抑制剂3月左右，监测T淋巴细胞免疫分型，及时调整药物用量。尽管如此，仍有部分患者面临复发问题。当患者劳累、熬夜或感染后，发现尿泡沫增多、尿蛋白增加或出现下肢浮肿等，大概率考虑膜性肾病复发了。如果患者之前用的是激素+环磷酰胺，考虑到细胞毒药物的累积毒性，可以换成利妥昔单抗或激素+他克莫司/环孢素的方案。如果患者之前用的是利妥昔单抗有效，可以考虑再次使用利妥昔单抗或者更换为激素+他克莫司/环孢素的方案。但如果复发后，患者肾功能恶化，通常更倾向于使用激素+环磷酰胺的方案。膜性肾病病程较长，部分患者可能3-6月内能看到效果，极少数也有的要等到1年后才看到效果。所以膜性肾病的治疗效果通常是按年算的，患者们不要太着急。一般来说，只要患者配合治疗，疾病通常可以得到缓解。治疗过程中，患者应按主治医生要求每月及时复诊，定期复查血常规、肾功能、24小时尿蛋白及抗PLA2R抗体等指标，并在医生指导下调整治疗方案。汤日宁主任医师，副教授，博士生导师；廖梦，硕士研究生江苏省肾脏病临床研究中心，东南大学附属中大医院肾内科，东南大学肾脏病研究所2022年03月03日1088
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汤日宁主任医师 东南大学附属中大医院 肾内科 各位肾友，经过肾病综合征规范诱导缓解治疗后，85%左右达到完全缓解：比如，24小时尿蛋白定量结果＜0.3g，尿常规中的尿蛋白阴性（-），下肢无浮肿，面部的满月脸因为激素（美卓乐或强的松）减量，其体征也好转。患者和家属非常开心，部分患者对肾病综合征重视度和谨慎心态开始放松了。这个阶段重心，更需要预防肾病综合征复发，需要避免劳累、熬夜和加班等，积极预防感冒、腹泻和自行停药，还得规律复诊，就是时间间隔可以延长了。具体注意事项，请看科普文章：肾病综合征治疗期间生活指导建议。 还有一个重要细节，因为部分患者疾病一直控制很好：比如，尿蛋白水平正常范围，全身浮肿消失，血肌酐、血白蛋白和血脂水平等均正常，激素（美卓乐或强的松）也减量至1片或半片，或者减量至1片激素和半片激素每日交替服用，患者用药开始随心所欲，比如，不规律服药，忘了服药就不吃。更加害怕的是，少部分患者主观认为，我就吃这么一点点激素量，口服钙尔奇D 0.6g 每日一片或半片量，阿法迪三或法能等活性维生素D3药物均不需要吃，停了，也肯定不会对身体有什么大的影响。因为自行停服补钙或促进钙吸收药物，有的人家里还存有这些药物，药店购药过程中，还强调这类药不需要开，家里多呢。这些观念是不正确的，对身体骨骼危害很大。最常见的激素并发症之一，就是自行停补钙药2-3月后，患者腿部逐渐出现疼痛，以上肢明显，特别股骨颈部（就是大腿上端）出现活动后疼痛，少部分患者会出现股骨颈缺血和坏死，甚至跌倒后的股骨颈骨折。对于老年人，股骨颈骨折被称为人生的最后一次骨折！！！因为老年人骨折后的长期卧床，导致肌肉萎缩、肺部感染和下肢、甚至肺部、脑血栓等并发症，均加速患者死亡。故上述自行停补钙药患者，出现腿部疼痛，记得及时告知医师，申请磁共振进行确诊！ 综上所述，肾病综合征患者，在维持缓解阶段，就是服用半片或一片激素，补钙药或活性维生素D3服药，务必遵医嘱，坚决杜绝自行停用任何药物。祝大家在征服肾病综合征过程中，一切顺利，心想事成。沟通是万能药！2021年11月27日1547
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赵新菊副主任医师 北京大学人民医院 肾内科 1、什么是利妥昔单抗？利妥昔单抗是嵌合型CD20特异性IgG1单克隆抗体，简称为CD20单抗。CD20表达于前B细胞至前浆细胞阶段的B细胞。这个药物通过抗体与表达CD20的细胞结合，并溶解细胞。因此该药靶向性较强，只作用于前B细胞至前浆细胞阶段的B细胞，可耗尽外周血B细胞，而对其他细胞影响不大。2、为什么要用利妥昔单抗打B细胞？通俗来讲，有一些肾脏病的发生是由于病友体内产生了针对自身的抗体，抗体攻击机体组织器官导致发病。自身抗体是B细胞和浆细胞产生的，打掉B细胞就会大大降低自身抗体水平，从而避免攻击机体，临床表现为疾病缓解。3、利妥昔单抗可以用于治疗哪些肾病？自身免疫性疾病相关肾病，包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎，ANCA相关血管炎、血管炎肾损害，部分冷球蛋白血症肾损害，类风湿关节炎、干燥综合征相关肾损害，以及膜性肾病、其他类型难治性肾病综合征等。4、膜性肾病为什么用利妥昔单抗？部分膜性肾病患者体内发现了致病性自身抗体。抗体攻击靶抗原致病。现已发现3种主要靶抗原：M型磷脂酶A2受体( PLA2R)、1型血小板反应蛋白7A域( THSD7A)以及神经表皮生长因子样蛋白1( NELL-1)。所以对于膜性肾病，利妥昔单抗成为了新的治疗选择。5、利妥昔单抗治疗膜性肾病的地位如何？利妥昔单抗是肾功能正常或几乎正常的高危或极高危患者和中危患者首选的一线免疫抑制治疗。尤其适用于肾功能进展快、表现为肾病综合征、蛋白尿量大、PLA2R抗体高滴度阳性，以及激素有禁忌或不耐受的患者中。6、利妥昔单抗副作用大不大？利妥昔单抗的耐受性通常较好，短期使用副作用不大。短期不良事件包括输液反应、血清病、低丙种球蛋白血症、机会性感染，罕见情况下会出现全身性过敏反应。长期使用最大担心就是感染风险。7、为什么利妥昔单抗单药短期内使用感染风险不太大？因为抗原特异性IgG是由成熟浆细胞产生的，这种细胞不表达表面CD20，因此利妥昔单抗不攻击这种细胞，不会显著影响现有的抗体水平，所以短期内感染风险相对不大。但如果此前或者同时还应用激素及其他免疫抑制剂，则感染风险比单纯用该药要增加。8、利妥昔单抗这个药物国内目前有几种？目前国内可以获得的是两种，一种是原研进口的美罗华，另外一种是上海复宏汉霖生物制药有限公司研制的生物类似药，叫汉利康。9、治疗肾病，利妥昔单抗怎么用？1）采用国际研究MENTOR试验相同的方案：先给予1g利妥昔单抗，14日后再给予1g；2）标准方案：利妥昔单抗一次375mg/m2（约500mg）、一周1次、连用4周；3）小剂量方案：利妥昔单抗一次100-200mg、一周1次、连用4周，可以联合激素或其他免疫抑制剂；4）基于B细胞技术的方案：维持循环B细胞<5个/μL。10、治疗肾病，一个疗程利妥昔单抗得花多少钱？由上述方案可以看出，不同用药方案花费不同。目前汉利康100mg一支，一支1398元；美罗华100mg一支，一支2294元；美罗华500mg一支，一支7866元。所以小剂量方案最便宜一疗程5592元，最贵31464元。当然剂量小如果B细胞不达标还会再追加用药。11、治疗肾病，利妥昔单抗能报销吗？治疗肾病，利妥昔单抗不能报销，全自费使用。12、为什么用完一个疗程还需要再打利妥昔单抗？大剂量使用利妥昔单抗后，B细胞数量通常至少需要6-9个月时间才能恢复正常。但如果开始就是小剂量方案，B细胞数量上涨会快一些。正像前面介绍的，B细胞不达标，提示疾病有可能反复，所以还会再追加用药，以维持疾病缓解。13、利妥昔单抗输液前需要做怎样的准备？需要在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含 0.9% 生理盐水或 5% 葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为 1 mg/ml。利妥昔单抗稀释后通过一种专用输液管静脉滴注。利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的医师的直接监督下进行。14、如何预防利妥昔单抗相关输液反应？每次滴注利妥昔单抗前30 到 60 分钟应预先使用止痛剂 （例如扑热息痛） 和抗组胺药 （例如苯海拉明）。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，那么还应该预先使用皮质激素。应严密监护患者，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护 24 小时。15、利妥昔单抗初次滴注怎么用？推荐起始滴注速度为 50 mg/h，最初 60 分钟过后，可每 30 分钟增加 50 mg/h，直至最大速度 400 mg/h。16、利妥昔单抗非初次滴注怎么用？第一次以后利妥昔单抗滴注的开始速度可为 100 mg/h，每 30 分钟增加 100 mg/h，直至最大速度 400 mg/h。17、利妥昔单抗输液同时为什么还给开复方新诺明？因为在利妥昔单抗治疗期间，可能出现抵抗力下降，发生机会感染，其中肺孢子虫肺炎一旦发生可能致命，因此对于磺胺不过敏者应给予预防性使用复方新诺明，直到最后一次利妥昔单抗输注后至少6个月再停药。2021年03月30日61836
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汤日宁主任医师 东南大学附属中大医院 肾内科 难治性肾病综合征是指激素治疗无效，或激素依赖，反复发作，或因不能耐受激素的副作用而难以继续用药的肾病综合征。约有1/3的肾病综合征可能发展为难治性,因为治疗效果欠佳，反复复发，预后不良等问题，给广大患者的身心健康造成严重伤害。难治性肾病综合征主要包括以下类型：1.激素依赖：用激素治疗后，尿蛋白能显著减少甚至消失，但在激素减量过程中又复发者，如果再加大激素用量，仍然有效；也就是不能脱离激素使用。2.激素抵抗：成人激素用量1mg/kg/d，儿童1.2~1.5mg/kg/d，治疗3月无效者；3.激素不耐受：因为活动性消化性溃疡、活动性结核、活动性肝炎、糖尿病肾病等原因不能耐受激素不良反应者；4.反复发作：经治疗缓解后，半年内复发2次以上，或1年内复发3次以上者。难治性肾病综合征是目前临床慢性肾脏病治疗中最为棘手，预后较差的病种，许多患者不可避免走向终末期肾衰。传统治疗方法主要包括：1.糖皮质激素分为常规[1mg/(kgd)]连续8～12周口服治疗与冲击治疗（甲泼尼龙500～1000mg/d静脉滴注,连续3d后改口服），需警惕及预防激素相关不良反应，如感染、消化道溃疡、高血糖、骨质疏松等。2.抗T淋巴细胞药物环孢素A（CsA）：对膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化及难治性微小病变肾病均有一定疗效,可诱导缓解并控制复发,且利于激素的撤减。主要不良反应包括肾毒性，胃肠道反应、多毛、牙龈增生等。他克莫司（FK506）：其免疫抑制作用是CsA的10～100倍,但肾毒性等不良反应较CsA小。对频繁复发、激素依赖及耐药的肾病综合征有较好的疗效。主要不良反应包括高血压、高血糖、腹泻、肾毒性和神经毒性等。3.抗T、B淋巴细胞增殖药物环磷酰胺（CTX）：激素联合CTX是难治性肾病综合征的经典治疗方案，具有疗效确切、价格便宜等优点。主要不良反应包括出血性膀胱炎、胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害、脱发与性腺抑制等。吗替麦考酚酯（MMF）：该药具有口服利用度高，无明显肝肾毒性和骨髓抑制等优点。近年的研究显示,该药对部分难治性肾病综合征患者有效。来氟米特（LET）：近年的研究显示,对微小病变肾病、IgA肾病和膜性肾病的难治性肾病综合征患者,激素联合LET有一定疗效。主要不良反应包括肝功能异常、高血压、病毒感染和肺间质纤维化。如今，难治性肾病综合征的治疗又有了可供选择的新型免疫抑制剂，现概述如下：1.利妥昔单抗(RTX)利妥昔单抗是一种人/鼠嵌合的单克隆抗体，最早应用于恶性淋巴瘤的治疗，可通过使B细胞（CD20）减少降低抗体依赖的细胞毒性作用，近年来被越来越多应用到难治性肾病综合征的治疗当中。在微小病变肾病、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化患者中,加用利妥昔单抗后，蛋白尿缓解率增加,复发减少,激素等免疫抑制剂用量明显减少。主要不良反应包括严重感染、心肌炎、粒细胞缺乏等。图1展示本中心一例难治性肾病综合征，膜性肾病患者应用利妥昔单抗治疗治疗3次后24小时尿蛋白定量的变化情况。图1.女性，58岁，难治性肾病综合征，膜性肾病1年余，全身浮肿伴右侧胸腔大量积液，每次住院均需抽胸水共4500-5000ml，应用利妥昔单抗治疗3次后，蛋白尿显著降低，接近完全缓解。2.贝利尤单抗贝利尤单抗是一种抑制可溶性B淋巴细胞刺激因子的重组人IgG-1λ单克隆抗体，可抑制B细胞的存活，并抑制B细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞，从而发挥治疗作用。贝利尤单抗被用于活动性系统性红斑狼疮的治疗，近期研究发现其对狼疮性患者也有良好的治疗效果。图2展示了本中心一例狼疮性肾炎，难治性肾病综合征患者应用贝利尤单抗治疗6次后24小时尿蛋白定量的变化情况。图2.女性，45岁，狼疮性肾炎，难治性肾病综合征半年余，应用贝利尤单抗治疗6次后，狼疮活动缓解，而且短期内肾病性蛋白尿水平较前显著下降，临床症状明显缓解。3.阿巴西普阿巴西普是一种选择性T细胞共刺激调节剂,作用靶点为B7-1(CD80)。有研究发现,在难治性局灶节段性肾小球硬化患者中,经阿巴西普治疗后,蛋白尿排泄量明显减少。4.泰它西普泰它西普-全球唯一获批治疗SLE双靶生物制剂。泰它西普通过阻断BLyS，抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟，有助于控制未来病情发展；同时，泰它西普通过阻断APRIL，抑制成熟B细胞分化为浆细胞，并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌，更好地控制疾病活动。研究发现，从第4周开始，各剂量组的24小时尿蛋白水平较基线明显降低，且一直持续至第48周。治疗48周时，接近0.5g/24小时，并且有继续下降趋势。进一步研究发现，泰它西普治疗48周显著改善狼疮性肾炎患者血清补体水平，治疗期间B细胞计数也有所降低。泰它西普的总体不良事件发生率略高于安慰剂组；严重不良事件、重度不良事件组间差异不明显；总体安全、耐受性良好。研究药物给药方式为皮下注射，使用方便，每周给药一次，共24次。小结难治性肾病综合征是常见的临床病症,病因错综复杂,病程迁延,治疗效果欠佳，新型免疫抑制剂的应用必将有望成为这类患者治疗的有利武器，为疾病治疗带来新的曙光。汤日宁主任医师，副教授，博士生导师，高月明，博士研究生江苏省肾脏病临床研究中心，南京东南大学附属中大医院，东南大学肾脏病研究所2020年12月10日7778
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张益民副主任医师 中山六院 肾内科 这是非常难回答的一个问题，因为膜性肾病区分为原发性和继发性。 继发性的膜性肾炎，比如乙肝相关的，还有一种是狼疮相关的，膜性肾炎就是狼疮肾炎的五型。因此有关于药物的服用，如果是乙肝相关的膜性肾炎，就一定是服用抗病毒药物。抗病毒药物既有干扰素，也有肝的类似物。而狼疮则需要激素加免疫制剂。 对于原发的膜性肾病又分为三种情况，就是蛋白定量小于4.4g、大于8g的。小于4g的膜性肾病可以不治，等一等，因为膜性肾病存在一定比例的自发性的缓解；而大于8g的膜性肾病，特别是伴随着肾功能恶化的是一定要治的，否则就会发展成肾衰竭；对于4-8g之间的蛋白尿，可以根据情况观察，可以等3~6个月，等到病情6个月以后不缓解，我们再开始治疗。 由于膜性肾病对激素是不敏感的，所以一般很少使用足量激素，或很少单独使用激素。2020年12月03日2469
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汤日宁主任医师 东南大学附属中大医院 肾内科 肾病综合征是指由多种病因引起的，以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等肾小球病变为主的一组综合征。临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、和（或）高脂血症、水肿。临床常用激素（美卓乐、强的松、尤金等）联合免疫抑制剂（他克莫司、环磷酰胺、晓悉等）治疗。肾病综合征最常见的并发症为感染，而感染又是导致肾病综合征复发及死亡的主要原因，因此在生活中预防劳累、感冒、肺部感染和正确按医嘱用药尤为重要。1.正确的饮食指导患者应戒烟酒，多食高蛋白、高热量、高维生素、低盐、易消化食物，应少食多餐，切忌暴饮暴食。肾病综合征患者蛋白较低，应适量补充蛋白质，特别是含有丰富优质蛋白的食物，如：牛奶、鸡蛋、瘦肉、鸡、鱼等。如无明显肾功能损害，每日蛋白摄入量1g/（kg·d），慢性肾功能损害患者，则应低蛋白饮食0.6g/（kg·d）；肾病综合征患者多伴有水钠潴留，应低钠饮食，3g/天，同时应适当限制水的摄入，以减轻水肿，防止血压上升；高脂血症患者应低脂饮食，少食油腻肉质食物，多食清淡易消化的食物。不喝冷饮和可能不洁的饮水。2．预防感染患者合并感染主要与机体本身免疫能力低下及长期接受激素、免疫抑制剂治疗而致免疫力显著下降有关。感染可引起病情加重、复发，甚至危及生命，因此预防感染尤为重要。患者居住环境保持室内干净，经常通风，保持室内空气清新，避免去潮湿、发霉的地方整理物品或打扫卫生；注意保暖，防止感冒，避免与患有感染性疾病的患者接触；避免接触过敏原。做好口腔护理，每日早晚刷牙，经常漱口，保持口腔清洁；做好皮肤护理，经常更换床单、被罩，勤换衣服，长期使用激素后，皮肤会变薄，擦洗皮肤动作轻柔，避免皮肤损伤，皮肤损伤后注意伤口清洁消毒，预防褥疮发生；室内应用器具经常消毒；室外活动时应戴口罩，避免到人员集中地带活动防止感染。用药期间，暂停所有疫苗接种。烈性传染病时，判断利弊再接种。若感冒、发热或咳嗽、咳痰一旦发生，应立即去医院就诊，以便及时选用敏感、强效且无肾毒性的药物及增强免疫力的药物进行治疗，并停用免疫抑制药物，激素需要逐渐减量。3.正确用药根据病情需要，应严格执行医生的医嘱，定时、定期、定量服用，定时复诊，逐渐减量激素和免疫抑制药，不能突然停药，或减药太快，否则容易复发。了解激素应用的不良反应（颜面部变胖、颈后脂肪增加、皮肤变薄、活动后易出虚汗、双手提物体不自主抖动或血糖升高等）和注意事项，如出现咳嗽、咳痰或发热，或伴有肛周脓肿、灰指甲，或下肢明显乏力等症状，应及时就诊住院，可以暂停他克莫司胶囊口服。4.运动建议肾病综合征患者尿中大量蛋白尿丢失，故血中白蛋白显著减低，如过度活动及运动，机体能量储备过多消耗，而且会加重肾脏负担和尿蛋白丢失，嘱其多休息，可从事轻度体力活动，比如散步，打太极拳，以不感到疲劳为度，不能从事重体力活动，有条件患者最好休假3-6个月。汤日宁主任医师，副教授，博士生导师，魏青，主治医生，博士研究生江苏省肾脏病临床研究中心，南京东南大学附属中大医院，东南大学肾脏病研究所2020年12月03日1846
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