胃底静脉曲张

从肝炎开始，到肝硬化、门静脉高压，是一个漫长的过程，一般需要20年的时间。早期的病人是不需要外科干预的，只有当病人出现门静脉高压、上消化道出血时，才需要外科干预。有以下几种选择，第一种选择是内镜治疗，包括套扎治疗以及硬化剂治疗，优点是微创、及时有效，缺点是需要反复治疗；第二种选择是TIPS，是一种介入分流操作，优点是微创、有效，缺点是有效时间不够长；第三个选择是贲门周围血管离断术，这个手术方式包含脾切除，这种方式同时处理食管胃曲张血管，以及脾亢，缺点是创伤大，还是有一定的复发率；第四个选择是肝移植，这是一种根本性的治疗方式，缺点是花费较大。在其中，只有肝移植是标本兼治，其他的三种方式是治标不治本，因此，如果打算做肝移植，就不需要做脾切除及断流手术，可以做内镜治疗或TIPS暂时控制症状，等待合适的供体。如果以上选择不考虑，则可以考虑贲门周围血管离断术，道理也很好理解，内镜治疗一次只能处理少数几根血管，外科手术可以处理全部的曲张血管。本文系陈祖兵医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

TIPS介入——食管胃静脉曲张出血、顽固性腹水的克星 余强 解放军第302医院介入科 1、TIPS是干什么的？ TIPS微创介入手术创伤大吗？ TIPS手术全称是经颈静脉肝内门腔分流术，在局麻状态下，医生在颈静脉建立一个小孔，将特殊器材送入到肝脏，通过球囊扩张、支架撑开的方法，在门静脉和肝静脉间建立一个分流道。TIPS是一个微创介入手术，国内从上世纪90年代就开展了，已经是一个较为成熟的手术，但手术难度较大，也有一定风险，需要有经验的医生才能开展。 医生在门静脉、肝静脉之间建立了一个人工分流通道，门静脉血流就是通过这个通道“泄洪”，分流到肝静脉，最终回到心脏。 2、哪些患者适合做TIPS介入手术？ 根据中华医学会消化学分会介入学组制定的《TIPS治疗肝硬化门静脉高压共识意见》，肝硬化患者食管胃静脉曲张的发生率30-70%，1年内30%患者有曲张静脉破裂出血风险。急性出血停止后，1-2年内再出血率60%，死亡率33%。所以，对于中、重度静脉曲张或有破裂出血病史的患者，应及早进行TIPS手术，消除静脉曲张破裂出血风险。最近著名的《新英格兰医学杂志》上的研究发现尽早进行TIPS可以改善患者肝功能，改善预后。 3、TIPS还适合肝硬化引起的难治性腹水 肝硬化引起的难治性腹水，采用利尿、补充蛋白、放腹水、抗感染等多种方法均不能有效消退腹水，患者生活质量极差，平均生存期为6个月。《共识意见》推荐TIPS为一线治疗方案。TIPS介入手术不仅降低门静脉压力，还可改善尿钠排泄和肾脏功能。TIPS缓解腹水和提高生存率方面均优于腹腔穿刺抽腹水。 但患者出现的腹水原因与低蛋白、门静脉高压、感染等多种因素有关，TIPS只是改变了其中一种因素。故TIPS术后患者腹水是完全消退还是部分减轻或无效，取决于患者对治疗的反应。但术后多数患者腹水都有不同程度的缓解。 4、TIPS患者术后注意事项。 a、TIPS只是建立了一个泄洪道，降低或消除了食管胃静脉曲张出血的风险，对肝硬化原发病没有治疗作用。因此，术后患者应积极治疗原发病，如保肝、抗肝炎病毒治疗、戒酒，并注意休息等。 b、TIPS术后肝性脑病，主要为一过性的意识、精神状态异常，与肝功能不佳、便秘、感染、蛋白摄入过多有关。如果发生，在普通医院的消化内科常规处理都可恢复正常。采取恰当措施可避免肝性脑病的发生。患者术后应注意：（1）每天一次大便，保持大便通畅；（2）控制蛋白质摄入，每天进食50-100克鸡肉、鱼肉等优质蛋白。（3）若出现便秘，可服用乳果糖或在医院进行灌肠处理。 期望患者获益！ 本文系余强医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

老赵患了多年的肝炎，但未予重视，身体状况越来越差，医生说他已转为严重的肝硬化。随着病情的恶化，先是出现腹水，大腹便便，行动困难；后来竟然连续出现呕血！特别是最近这一次，呕血量大，来势汹涌，消化内科医生动用了许多办法，仍然控制不住。老赵差一点就要“向阎王爷报到”了，好在消化内科紧急求助于介入科，连夜配合抢救，终于得以成功。肝硬化竟然这么凶险？患肝硬化的人实在是太常见了，多数是由慢性肝炎转变而来，酗酒等原因也可引起。肝硬化这种病变会改变肝脏的解剖结构，使门静脉血液不能得到顺畅回流，于是压力越来越高，很容易引起食道、胃底静脉增粗迂曲（称为曲张），而这些曲张的静脉壁又很薄，在食物摩擦或静脉自身的高压作用下即可发生破裂，从而出现大量呕血，有时可能是汹涌而出，非常凶险。什么是门静脉？门静脉（也可简称为门脉）是非常特殊的静脉，与全身其他部位的静脉都不同。它收集来自于胃肠道、脾、胰等腹部器官的静脉血，汇合形成“门静脉”后并不直接回流到心脏，而是进入肝脏，再一次由粗到细逐级分支，与肝动脉一起进入肝窦毛细血管网，起到将由胃肠道吸收的营养物质送到肝脏进行代谢的作用，门静脉的血液与肝动脉来的血液最后再由肝静脉统一收集回到右心房。肝硬化为什么会形成门静脉高压？因为门静脉是由毛细血管再到毛细血管，相当于多了一道“关卡”。当发生肝硬化时，肝的组织结构出现混乱，门静脉血液进入肝的通路受阻，血流淤积，门脉不堪重负，压力增高，就形成了“门脉高压症”。肝硬化引起门静脉高压时，除了有上述的食道、胃底静脉曲张破裂出血的风险外，胃肠道血流瘀积还会引起胃肠水肿并出现腹水；脾脏也会淤血肿大，出现脾功能亢进；此外还可能出现腹部青筋毕露、严重的贫血等等。食道、胃底静脉曲张破裂出血怎么治？如果是少量出血，一般不会出现呕血。而出现呕血症状，则说明出血量大。这时，药物治疗往往无效，急诊的胃镜检查常常成为首选。因为它在多数情况下能够查明出血的原因和部位，然后可以进行钳夹、套扎、局部硬化等止血处理。外科手术处理常常需要剖开腹部，切除脾脏，再在门静脉和腔静脉之间通过吻合或搭桥，建立一条通道，让门静脉内的血液通过这条捷径不经肝脏而直接回流到心脏，从而降低门脉压力。然而，由于操作复杂、损伤较大，不良反应多，能耐受这种手术、取得满意疗效的患者不多。介入医生有什么高招呢？介入医生的高招就是为老赵紧急开了个“体内的都江堰工程”——做了一个被称为“TIPS”的介入分流手术。得益于介入技术的发展和器械的进步，介入医生在患者完全清醒的状态下就可以轻松地完成介入分流术，将部分门静脉血液通过肝内开通的这条“捷径”直接回流，其降低门脉压力的效果非常可靠，而且免除了大创伤，患者的耐受性大为提高。什么是TIPS？TIPS是英文“Transjugular intrahepatic portosystemic shunt”的简称，翻译成中文就是“经颈静脉肝内门体静脉分流术”。TIPS的原理其实是借鉴了外科的方式，即在门静脉和体静脉（肝静脉、下腔静脉等）建立分流道，从而降低门静脉因为在肝内回流受阻而明显增高的压力。具体做法是，经患者的颈静脉穿刺，顺着血管将专门设计的器械插入肝静脉，再从肝静脉向肝内门静脉穿刺，然后用金属支架将这条在肝内建立的穿刺道支撑起来，从而在门静脉和肝静脉之间建立起一条人工的分流通路。TIPS需要全麻开刀吗？TIPS是由介入医生借助一些专用的器械如导丝、导管、穿刺针、内支架等，从患者的颈部入手，以血管作通路实施远距离的操作。所以无须开刀，且绝大多数病例在局部麻醉下即可完成。只有个别患者因过于紧张等原因而难以配合的时候，才考虑实施全身麻醉。为什么TIPS被称为“都江堰”工程？众所周知，都江堰是李冰父子组织修建的宏大水利工程，两千多年后的今天仍然在发挥重要作用，其分水泄洪的设计非常巧妙，令人赞叹，已列为“世界文化遗产”。TIPS的设计也非常巧妙，在肝内建起血液分流道，起到良好的分流“泄洪”作用，所以其被称为“体内的都江堰工程”确实是非常形象的。TIPS术后患者有什么收益？TIPS术后，门静脉高压及其所造成的一系列问题即可“迎刃而解”。对于已经存在的食道、胃底静脉曲张，通过TIPS建立的通路也很容易对其进行栓塞，从而彻底解除可能再次出血的隐患。需要指出的是，TIPS的操作步骤说起来似乎很简单，但实际上集多种介入技术于一体，技术难度大，风险高，涉及到的临床问题复杂，是介入放射学领域的发展高峰之一，只宜在大型医院由有丰富经验的介入医生进行，切不可盲目引进开展。同时，也不是所有的肝硬化门脉高压症病人都适宜用TIPS进行治疗，比如说存在肝肾功能衰竭、心功能不全、反复肝性脑病以及肝癌位于分流通道等等，切不可随意扩大化。请查看我在个人微信公众号上的文章：呕血不止命悬线，赶紧开通“都江堰”！

门脉高压症上消化道出血风险最大危机生命的莫过于食管和胃底静脉曲张出血。这两个部位出血凶猛，出血量大，如果抢救不及时随时都会有生命危险。早在十几年前，我们就开始着手研究食管静脉曲张出血的治疗问题。首先开展了食管静脉曲张套扎治疗并开展了一系列临床、基础研究，治疗效果大大改善，出血死亡率大大降低。对于有些套扎治疗后复发的问题我们又开展了深入研究，发现其复发的根源与食管下段壁内穿静脉和食管表面小血管的增生有关，基于以上理论，我们开展了防止食管静脉曲张复发的全新的治疗方法-----激光诱导食管粘膜纤维化预防食管静脉曲张复发的动物和临床实验。经过近几年的追踪研究，该方法预防食管静脉曲张复发效果令人满意，尤其是长期效果更加突出。因此，可以说，食管静脉曲张的治疗基本已经解决了。现在最为困难的就是胃底静脉曲张。早在5年前，我们就着手研究胃底静脉曲张的研究，首先也进行过胃底静脉曲张的套扎治疗和手术治疗，但效果不满意，主要问题是复发出血，或者病情重不能耐受手术。近两三年我们开展了胃底曲张静脉团组织胶（硬化剂）注射治疗使曲张静脉血管团硬化出血停止，止血效果好。但也有极少一部分病人出现肺栓塞并发症。我们通过三维影像学检查发现，部分胃底静脉曲张患者存在较大的胃--肾分流通道，组织胶注射时可以经此通道进入下腔静脉、肺动脉而致肺栓塞。我们已尝试，在DSA监测下经导管注入钢丝圈行胃--肾分流通道封堵，再进行胃底曲张静脉硬化治疗。目前我们已完成了5例，没有发现异位栓塞的并发症。当然还有其它的封堵办法，我们也在探索中。

食管、胃静脉曲张出血对肝硬化病人来说是一个极其严重的并发症，急性大出血的死亡率非常高，出血停止后的再出血率也非常高。积极预防大出血显得尤其重要。1 低盐细软饮食，避免生硬、刺激性食管，戒烟酒，积极治疗咳嗽，便秘，轻微锻炼或体力劳动；2 定期消化门诊检查，必要时复查胃镜，了解曲张静脉的变化和数量；3 乙型肝炎肝硬化病人及时了解病毒是否复制，在医生的指导下积极抗病毒治疗；4 若曲张静脉达到了需要内镜下治疗的程度，要服从医生的建议，住院治疗；内镜下的治疗因病情而异，方法有内镜下硬化剂注射，曲张静脉套扎治疗，胃底静脉组织胶注射治疗等等。5 随着内镜技术的发展，内镜下检查和治疗的不适和反应越来越小，没有必要对此感到恐惧。

大部分肝硬化病人都会有食管胃底静脉曲张，如果平时不注意防护，很容易破裂致上消化道大出血，危机生命。那么如何防止食管胃底静脉曲张加重、出血哪？主要做好以下几点：1 一旦确诊肝硬化，应及时做胃镜，判断食管胃底静脉曲张情况，且每年至少复查一次。2.治疗病因：控制病因，不使肝硬化继续发展是预防肝硬化消化道出血的关键。乙肝肝硬化一定抗病毒治疗，最好用强力口服抗病毒药保证病毒持续阴性，不使肝硬化加重；丙肝肝硬化在稳定期也要尽可能使用干扰素利巴韦林抗病毒治疗，勿使病情发展到失代偿期而无药可用；酒精肝硬化一定有戒酒方可。3.日常生活防护：1）少吃盐：体内盐量多会使血中水分增多，从而门脉压力增大，出血和腹水机会增大。2）少量多餐、进食易消化高蛋白食物：每次7分饱、食物易消化可是胃肠蠕动减轻，胃肠道血流流向肝脏减少使门脉压力下降，减少出血风险。3）晚饭最好半流质饮食，并在食后2小时后睡觉。4）不可持续过重的体力活动和情绪激动，尤其不可抬扛重物。5）避免便秘。6）感觉乏力、心慌、出虚汗或大便发黑及时看医生检查。4.药物预防：对于胃镜检查有中重度食管胃底静脉曲张或有红色征的患者，要在专科医生指导下长期服用普洛萘尔。5.胃镜预防：对有重度食管胃底静脉曲张或有红色征且不能口服普洛萘尔的患者，可胃镜套扎、硬化或组织胶治疗；如近期肝损加重或伴有明显的门脉高压胃病者可介入预防。6一般不考虑手术预防，除非脾功能亢进明显已影响日常生活或影响其他病情的治疗。总之，肝硬化患者预防上消化道出血原则：胃镜密切观察，日常生活防护，控制原发疾病，长期口服普萘洛尔，重者胃镜介入，谨慎手术预防。

1．食管胃静脉曲张分级（型）： 日本、欧美及我国有关食管静脉曲张的分级标准不同，本共识推荐我国的分型方法。 按食管静脉曲张形态及出血危险程度分轻、中、重3级（Ⅱa，C）[2]。轻度（G1）：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，无红色征。中度（G2）：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征。重度（G3）：食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有红色征或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状（不论是否有红色征）。 胃静脉曲张的分类主要根据其与食管静脉曲张的关系以及在胃内的定位。 食管胃静脉曲张（gastroesophageal varices，GOV）是食管静脉曲张的延伸，可分为3型。最常见的为1型（GOV1）静脉曲张，显示为连续的食管胃静脉曲张，沿胃小弯延伸至胃食管交界处以下2~5 cm，这种静脉曲张较直，被认为是食管静脉的延伸，其处置方法与食管静脉曲张类似。2型（GOV2）静脉曲张沿胃底大弯延伸，超过胃食管结合部，通常更长、更迂曲或呈贲门部结节样隆起。3型 （GOV3）静脉曲张既向小弯侧延伸，又向胃底延伸[3]。 孤立的胃静脉曲张（IGV）不伴食管静脉曲张，分为2型。1型（IGV1）位于胃底，迂曲交织，呈串珠样、瘤样、结节样等。2型（IGV2）位于胃体、胃窦或幽门周围，此型十分罕见。出现IGV1型胃底静脉曲张时，需除外腹腔、脾静脉栓塞（IIa，C）。2.食管胃静脉曲张的自然史 食管胃静脉曲张及出血主要原因是门静脉高压。国外研究显示，肝脏功能储备及肝静脉压力梯度(HVPG)是决定食管胃静脉曲张出血的重要因素。HVPG正常值为3~5 mmHg。若HVPG＜10 mmHg，肝硬化患者通常不发生静脉曲张。肝硬化伴食管胃静脉曲张患者的HVPG至少为10~12 mmHg。若HVPG<12 mm Hg，则可控制门静脉高压相关的并发症。因此，理论上长期用药持续降低门静脉压力，可降低门静脉高压相关并发症的发生率，但目前仍无理想的预防与治疗方法。 食管胃静脉曲张可见于约50％的肝硬化患者，与肝病严重程度密切相关，Child-PughA级患者发生率约40％，而Child-Pugh C级患者发生率升至85％。原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者可在病程早期即发生静脉曲张及出血，甚至在没有明显肝硬化形成前即可发生。 静脉曲张出血的年发生率为5%~15％，较为重要的预测因子为曲张静脉的直径，肝功能Child-Pugh分级和红色征。 单次出血发作6周内的病死率可达20％~40%左右。若出血24 h内HVPG＞20 mmHg，入院1周内早期再出血的高风险率或止血失败率为83％，1年病死率为64％。压力低于此数值者，相应事件的发生率仅为29％和20％。未治疗的患者后期再出血率约为60％，大部分发生在首次出血后的1~2年内。

在中国肝硬化是常见病，食管胃底静脉曲张破裂出血是失代偿期肝硬化患者的严重并发症，死亡率在40%-70%［1］。近年来随着内镜技术的普及，更多的消化科医师可以较熟练采用内镜下套扎和硬化剂注射技术治疗和预

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 患者女，49岁，于1990年输血在2010年查出患丙肝肝硬化，食道胃底静脉曲张，脾亢，于当年4月在新疆医科大学第一附属医院就诊。1、做了脾脏切除术和静脉曲张断流术，2、转入感染科做了保肝疗养出院，3、9月在新疆昌吉州人民医院感染科做了抗病毒治疗，国产干扰素，4、2011年3月底拉黑便，呕血，失血性休克，到州医院抢救打了止血针，5、7月25号又出血，轻微的。已出院。医生建议做胃底静脉曲张套扎或硬化剂注射6、9月25号黑便住进医院，打止血针出院7、11月7号之前感冒几天又拉黑便，住院打消炎针止血针，精神状况不好，疲劳，胃发胀，已出院8、2012年1月18日早晨拉黑便住进医院打止血针，凌晨19日浑身乏力头晕，血少了好多，肠子在蠕动，医生又输血浆，又打止血针，半夜呕血大概300ml，又拉黑便（糊状）大概有400ml，19日白天输血打止血针 我认为没效果 怎样才能止血，脱离危险？现在有几种办法可以让我选择？如果去您们医院，具体我们需要做哪些工作？食管静脉曲张硬化止血治疗可以吗？陕西省中医院消化科李学武：你好：肝硬化所致的上消化道出血是由于食道-胃底静脉曲张破裂出血导致的。属于急危症，要抓紧治疗。治疗的措施有：1：血管加压索药物的使用 垂体后叶素、2：生长抑索 生长抑素14肽（施他宁）、噢曲肽3：三腔二囊管压迫止血4：手术治疗特色治疗有：1：内镜治疗 胃镜下食道胃底静脉曲张结扎术（EVL）. 食道静脉曲张硬化剂治疗（WES）2:介入治疗 颈静脉肝内门静脉支架分流术（ TIPS）病情较重，要就近治疗为好，长途转运怕中途病情发作，请你们考虑。我院可进行一般的内科治疗和特色治疗。

这份指南已经被美国肝病学会和美国胃食管医师协会所认可，体现了两个协会对胃食管静脉曲张与曲张破裂出血的治疗和预防的观点。前言： 本指南的建议提供了对静脉曲张与曲张破裂出血患者治疗的数据支持方法，建立依据如下：（1）正式回顾和分析近期发表的关于该主题的研究文献（Medline搜索）；（2）领域专家们的某些会议意见（3）美国医师协会使用的健康行为评估及预实践指导手册1；（4）某些政策方针，包括美国肝病研究协会关于发展使用实践指南的政策声明和美国胃肠病学协会关于医疗实践指南的政策声明2；（5）笔者多年来治疗肝硬化和静脉曲张患者的经验。 本指南的建议为医护人员提供了在诊断、治疗和预防方面的首选方法。相对于其它的实践指南，本指南没有去取代临床判断，而是提供了适用于大部分患者的综合指南。对于我们遵循的不变治疗标准，这些建议是相对灵活的。而特定的某些建议会以相关的发表文献为依据。为了更充分说明所列证据支持建议的重要性，AASLD的实践指南委员会要求对每一个建议的设计和报道依据进行分类（反应获益与风险）和分级（评估力度和信度）。（表1，来源于美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南3、4）。表1.推荐建议的分级系统分类 描述类别Ⅰ 特定诊断评价，手术和治疗是有益，有用和有效的证据和/或一致同意的看法类别Ⅱ 诊断评价，手术或者治疗的有效性/功效存在分歧和/或存在冲突依据的类别Ⅱa 看法/依据的重要性支持有效性/功效类别Ⅱb 看法/依据不能支持有效性/功效类别Ⅲ 诊断评价/手术/治疗的证据和/或一致同意的看法是无效的/没有作用的，甚至在某些试验是有害的。依据的分级 描述级别A 数据来源于多重随机临床试验或meta分析级别B 数据来源于单一随机试验，或这非随机试验级别C 仅仅为专家、病例研究，或标准治疗的一致意见 当没有适当设计的预期试验数据时，强调了来自知名专家的的大型研究和报告的结果。这需要更多的对照临床试验来阐明这些综述的各方面内容，而当新的数据出现后，就必须作出修改。这些建议完全被美国肝病学会和美国胃肠病协会所认可的。绪论： 门脉高压是进展性的肝硬化并发症。因此，肝硬化及门脉高压胃肠出血患者的治疗取决于门脉高压患者所处的分期，从无伴静脉曲张的的肝硬化和门脉高压患者到急性静脉曲张破裂出血患者为了能控制活动性出血和预防再出血。 在1997年发表的实践指南对胃食管静脉曲张破裂出血的诊断和治疗都是被美国肝病学会、美国胃肠病协会、美国消化医学会和美国消化内镜学会所认可的。7自从那之后，许多的随机对照试验改进了我们治疗静脉曲张破裂出血的方法。在所举行的三个国际共识会议中（2000年巴维诺第三次、2005年巴维诺第五次和2007年AASLD单峰会议），此领域的专家对我们所理解的胃食管静脉破裂出血的病理生理和治疗上的改变进行了评估6、7。在这份最新的实践指南中，我们回顾了近10年发表的随机对照试验和meta分析，并把多数人的意见集中成建议。肝硬化的门脉高压的病理生理 肝硬化，任何慢性肝病的终末期，都能导致门脉高压。主要由于肝小叶结构扭曲，纤维组织和再生结节导致的门脉血流阻抗持续增加，最终结果是导致了门静脉压力增加。除了血流的结构性阻抗外，并且还有因活性肝内血管收缩导致的20％-30％肝内血流阻抗增加8，而这主要是内皮源性一氧化氮的减少导致的9、10。门脉高压导致了门脉高压系统旁路的形成。然而，不管这些旁路如何进展，门脉高压将持续，主要是2个原因：（1）伴随旁路形成的内脏小动脉舒张导致了门静脉血流的增加11；和（2）通过这些旁路不充分的门脉减压比正常肝脏的门脉减压有着更高的血流阻抗12。因此，持续增加的门脉压力梯度是由于门脉血流阻抗的增加（肝内和旁路）与门脉血流的增加二者共同导致的。门脉高压的评估 虽然是间接的方法，但是首选的评估门脉压力方法就是楔入肝静脉测量压力（WHPV），就是置放一根导管至肝静脉并楔入一根小分支，更好为静止，通过膨胀球囊阻塞一根肝静脉的大分支所获得的压力。WHPV和酒精性和非酒精性肝硬化的门脉压力关联非常紧密。13WHPV总是减去自由肝静脉压力（FHVP）或者是腹腔内下腔静脉压，一般国内为0，这样所得到的是校正了增加的腹腔内压力因素（例如，腹水）的WHPV。合成后的压力就是肝静脉压力梯度（HVPG），是由使用球囊导管完成的，通常读数3次，如果测量技巧得当，是非常可信并是可重复测量的。14既然HVPG是正弦压力的测量，那么对于门脉高压的肝内因素，例如肝硬化会提高HVPG的数值，但是对于门脉高压的肝前性因素，例如门脉栓子，HVPG数值则是标准的。正常的HVPG是3-5mmHg。HVPG数值和HVPG改变值随着时间变化，对食管胃底静脉曲张的进展15，16，静脉曲张破裂出血的风险，17-19门脉高压非静脉曲张并发症的进展，17，20，21和死亡有着预测价值。19，21-23单次测量对于代偿和失代偿的肝硬化的预后估计都是有益的，然而重复测量对监测药物治疗的反应和肝病进展是有益的。HVPG测量广泛应用受限是由于缺乏局部技术和不能坚持能够保证可信性和可重复性测量的指南，14还有其侵入性检查的本质。静脉曲张的自然史 胃底食管静脉曲张是最有意义的门脉系统旁路，因为其破裂导致曲张静脉出血，这是肝硬化最常见的知致命并发症。静脉曲张和静脉曲张破裂出血是肝硬化导致门脉高压最直接的并发症。肝硬化合并胃食管静脉曲张的患者的HVPG至少为10-12mmHg。15，24 大约50％的肝硬化患者会出现胃底食管静脉曲张，这和肝病的严重性相关（表2）；然而只有40％Child A的患者出现静脉曲张，但85％的Child C患者会出现静脉曲张。25即使没有肝硬化，原发性胆汁性肝硬化患者可能会在疾病进程早期发生静脉曲张和破裂出血。2616％丙型肝炎和桥接纤维化的患者出现食管静脉曲张.27表2.肝硬化严重度的Child-Pugh分级 分数 1 2 3肝性脑病 无 1-2级（或急性发作的） 3-4级（慢性的）腹水 无 轻/中度（可控制的） 重度（顽固性）胆红素（mg/dL） ＜2 2-3 ＞3白蛋白（g/dL） ＞3.5 2.3-3.5 ＜2.8PT（延长）或者INR＜4 4-6 ＞6＜1.7 1.7-2.3 ＞2.3*5-6分：Child A；7-9分：Child B；10-15分：Child C。 无伴静脉曲张的患者每年进展为静脉曲张的比率为8％，16，28无伴静脉曲张的肝硬化患者进展为静脉曲张的最显著预测因素是首次内镜筛查HVPG＞10mmHg。16每年有8％的患者由小的静脉曲进展为大的静脉曲张。失代偿性肝硬化（Child B/C），酒精性肝硬化，和标准内镜检查时出现的红色征（定义为纵行增粗的，类似红色鞭痕曲张表面的小静脉）是和静脉曲张由小变大进展密切相关的主要因素。28静脉曲张破裂出血每年的发生率为5％-15%，出血最重要的预测因素是曲张静脉的大小，伴随大的静脉曲张患者的首次破裂出血风险也是最高的（15％每年）。29其他的预测出血因素是失代偿性肝硬化（Child B/C）和内镜出现红色征。虽然食管静脉曲张破裂出血有达40％的患者可以自发止血，而且尽管近十年治疗方法有了改进，但是仍然有至少20％的6周内死亡率。30-32对比于更低的压力，HVPG＞20mmHg（静脉曲张破裂出血24小时呢内测量）的患者被认为有着更高的早期再出血（控制出血后一周内再出血）或者无法控制出血（83％vs.29％）的风险和更高的1年内死亡率（64％vs.20％）。33，34有大约60％的未治疗患者发生迟发再出血，大部分发生在出血的1-2年内。35，36 曲张静脉血管壁紧张度可能是决定曲张静脉破裂的主要因素。血管管径是血管紧张度的决定因素之一。在相同压力下，管径大的血管有可能破裂而管径小血管有可能不破裂。37除了血管管径，另一个决定血管管壁紧张度的因素是和HVPG相关的曲张静脉内压力。因此，HVPG的减少将导致血管管壁紧张度的下降，从而减少了破裂的风险。实际上，当HVPG减少至＜12mmHg时，静脉曲张破裂出血就不会发生。17，20当HVPG较基线下降大于20％，那么再出血的风险就会显著地下降。18HVPG降低至＜12mmHg以下或者低于基线至少20％的患者不仅仅有着更低的概率发生静脉曲张再出血，而且有着更低的风险发生腹水，自发性腹膜炎和死亡。21胃静脉曲张 胃静脉曲张不如食管静脉曲张常见，目前据报道，门脉高压患者中有5％-33％的2年出血的发生率大约是25％，而胃底静脉曲张的出血发生率更高。胃静脉曲张出血的危险因素包括胃底曲张静脉的大小（重度＞中度＞轻度，各自定义为＞10mm，5-10mm，和＜5mm），Child分级（C＞B＞A），和内镜下红色征出现（定义为曲张静脉粘膜表面的局限性的红色粘膜区或斑点）。39胃静脉曲张一般是根据与食管曲张静脉之间的关系以及所处的胃内位置来分类的。38胃食管静脉曲张（GOV）是食管静脉曲张的扩展，可以分为两种类型。最常见的是1型静脉曲张（GOV1），沿着胃小弯延伸。它们被认为是食管静脉曲张的的延伸，治疗方法也应当和食管静脉曲张相似。2型（GOV2）胃静脉曲张沿着胃底延伸，更加迂曲和婉长。孤立性胃静脉曲张（IGV）发生在没有食管静脉曲张的情况下，也可以分为两种类型。1型（IGV1）位于胃底，往往是迂曲复杂的，而2型（IGV）位于胃体，胃窦或者是幽门周围。IGV1胃底静脉曲张的发生需要排除脾静脉血栓形成。静脉曲张及破裂出血的诊断 静脉曲张诊断的金标准是食管胃十二指肠内镜（EGD）。在一次共识会议上，量径分级认为是尽可能简单，例如，分为两级（重度和轻度），40要么是半定量的形态评估，要么是以管径5mm大小为界限定量评估，大于5mm为重度的静脉曲张。当静脉曲张分为3个大小级别——轻，中，重——就和大部分医院使用半定量形态评估一样时（轻度静脉曲张一般定义为静脉最低限度高于食管粘膜表面，中度静脉曲张定义为迂曲静脉占据少于三分之一的食管内腔，重度静脉曲张定义为迂曲静脉占据大于三分之一的食管内腔），中度静脉曲张的建议和重度静脉曲张的建议是一致的，29因为这就是在预防性试验中中度和重度如何被分组的了。 如下所示，在过半的中度和重度静脉曲张患者中，非选择性β－受体阻滞剂可以预防出血。因此，在诊断静脉曲张时，肝硬化的患者应该建议行内镜筛查。41，42既然中/重度静脉曲张的流行率是接近15％-25％，25大部分进行EGD筛查的患者不论有无静脉曲张，都不需要预防性治疗。因此，在进展期患者中使用非内镜方法预测高风险静脉曲张的发生是相当有价值的。几个研究对肝硬化患者食管静脉曲张的非侵入性标记物进行了评价，例如血小板计数，纤维，脾大小，门静脉直径，瞬时弹性成像。43，44然而，这些非侵入性标记物的预测准确度仍然是不能令人满意的，除非有大型的非侵入性标记物的前瞻性试验完成，内镜筛查仍然是评估食管静脉曲张发生的主要方法。43 使用Markov模型得出的性价比分析认为，不管是所有肝硬化患者行经验性β受体阻滞剂疗法或是代偿性肝硬化患者的内镜筛查，还有未行EGD筛查的使用非特异性β受体阻滞剂疗法都可用于失代偿性肝硬化患者。46最近的某个试验认为这些策略中，β受体阻滞剂既不能预防静脉曲张的进展，并和某些重要的副作用相关，而且内镜下套扎术也不能作为可替代的预防治疗方法。除非得到前瞻性研究确证这些方法，筛查EGD仍然是推荐的方法。 无或轻度静脉曲张患者的内镜监测的频率取决于他们的自然史。一旦肝硬化的诊断成立，EGD就应该实行。内镜筛查无静脉曲张的代偿性肝硬化患者中，EGD需要2-3年复查一次。6在轻度静脉曲张的患者中，EGD需要1-2年复查一次。6出现了失代偿性肝硬化，EGD应该每年间隔一段时间就复查。 EGD检查比较昂贵并且经常需要镇静。因为某些原因（例如，动脉高血压）已经服用非特异性β受体阻滞剂的肝硬化患者可以免除EGD检查。因为某些原因服用特异性β受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔）的患者转成服用非特异性β受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔）是很有必要的。一种可以代替EGD的操作就是食管胶囊内镜。两个最近的初步研究认为胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一种安全和耐受良好方法，47，48虽然其敏感度仍需要确认。所以，如果另外的大型研究支持其应用，胶囊内镜可能在未来筛查食管静脉曲张方面发挥作用。 EGD仍然是诊断静脉曲张破裂出血的主要方法。7，41当诊断内镜检查发现以下其中之一，静脉曲张破裂出血的诊断就可以成立：曲张静脉的活动性出血，覆在曲张静脉上的“白色乳头”征，血凝块覆在曲张静脉表面，没有其它潜在出血来源的曲张静脉。40建议： 1.当肝硬化的诊断成立时，为诊断食管和胃静脉曲张的筛查性食管胃十二指肠内镜（EGD）是被推荐的（类别Ⅱa，级别C）。 2.EGD检查中，食管静脉曲张可以分为轻度和重度（＞5mm）,当分为3级（轻度，中度，重度）时，后者也包含了中度静脉曲张。在曲张静脉上的红色征（红色条痕或红色斑）出现与否应当值得注意（类别Ⅱa，级别C）。治疗建议治疗静脉曲张的基本原理 表3.静脉曲张/破裂出血不同治疗对门静脉血流，阻力和压力的影响治疗 门脉血流 门脉阻力 门脉压力血管收缩药 ↓↓ ↑ ↓静脉舒张药 ↓ ↓* ↓内镜治疗 － － －TIPS/分流治疗 ↑ ↓↓↓ ↓↓↓*虽然理论上硝酸盐类可以减低门脉阻力来起效，实际上是通过降低平均动脉压来减少门脉血流起效。 目前治疗静脉曲张/破裂出血的方法和对于门静脉血流，门静脉阻力，门静脉压力的影响都在表三中总结了。药物治疗包括了内脏血管收缩药（后叶加压素与生长激素抑素及其类似物，非特异性β受体阻滞剂）和静脉舒张药（硝酸盐类）。血管收缩药物通过产生内脏血管收缩和减少门静脉血流起作用。静脉舒张药物理论上是通过减少肝内和/或门脉侧支阻力起作用。然而，所有可用的静脉舒张药物（例如，单硝酸异山梨醇）有着系统性高血压效应，并且门脉压力的下降比起减低门脉阻力，似乎和血压下降（例如，血流减少）更为相关。49血管收缩药和静脉舒张药的联合使用对门脉压力下降有着协同作用。50，51内镜治疗，例如硬化治疗或者内镜下血管套扎（EVL），是局部的治疗，对门脉血流和阻力都没有作用。，分流术通过增加门脉血流的回流旁路，不管是介入（经颈静脉肝内门脉分流术）或是外科都通过其显著地减少了门脉压力。A．无伴静脉曲张的肝硬化患者 一个大型的多中心安慰剂对照双盲实验得出结论，非选择性β受体阻滞剂（噻吗洛尔）对于预防达到门脉高压底线（HVPG>5mmHg）但又没有进展性静脉曲张的肝硬化患者的静脉曲张是没有获益的。16然而，这个试验也认为，服药治疗1年后即使只有轻微降低HVPG的患者也可以出现显著地减缓静脉曲张的进展，而且服用噻吗洛尔组的大部分患者对比于安慰剂组能表现出HVPG的降低。对比于安慰剂组（32%），噻吗洛尔组（48%）观察到了更多的中至重度的不良事件。严重不良事件在噻吗洛尔组发生了20例（18%），在安慰剂组6例（6%）。这些结果不支持在肝硬化患者中普遍使用β受体阻滞剂。45通过静脉曲张的自然史，专家小组决定在这些患者中随访性内镜检查应该2～3年做一次，在肝硬化失代偿患者中每年一次。建议： 3、在无伴静脉曲张的肝硬化患者中，不推荐使用非特异性β受体阻滞剂预防静脉曲张的进展。（类别Ⅲ，级别B） 4、在首次EGD检查无静脉曲张的代偿性肝硬化患者应3年复查一次（类别Ⅰ，级别C）。如果有肝功能不全的证据，应该即时行EGD检查并且每年复查。（类别Ⅰ，级别C）。B.轻度静脉曲张的未出血肝硬化患者 一个评价非特异性β受体阻滞剂（例如普萘洛尔，纳多洛尔）预防首次静脉曲张破裂出血试验的meta分析分析了轻度静脉曲张患者入组的3个试验的结果。35在这个meta分析中，首次静脉曲张破裂出血的发生率相当低（2年为7%），虽然发生率在服用β受体阻滞剂后降低了（2年为2%），但是降低量却没有统计学差异。 两个研究非特异性β受体阻滞剂在预防轻度静脉曲张进展功效的研究得出了矛盾的结果。在第一个研究，52重度静脉曲张患者的2年比例在普萘洛尔组出人意料地高于安慰剂组（31%VS14%）。然而，这个研究入组的是无或轻度静脉曲张的患者，并且超过三分之一的患者失访。另一个大型的多中心安慰剂对照单盲试验认为比起随机分配服用安慰剂的患者（3年为11%），使用纳多洛尔的轻度静脉曲张患者可以显著地延缓进展为重度（3年为37%），而生存率却没有差异。53在轻度静脉曲张时开始使用β受体阻滞剂患者的静脉曲张出血风险（5年为12%）低于在重度静脉曲张时才开始使用β受体阻滞剂患者的风险（5年为22%）。然而，这种受益和患者更长时间处于低风险（例如，轻度）静脉曲张相关，一旦进展为重度静脉曲张，所有使用β受体阻滞剂患者的出血风险是相似的。和其他研究类似，比起安慰剂组（1%），更多的使用β受体阻滞剂患者由于不良事件（11%）而退组。预防性使用β受体阻滞剂应该应用在伴随高出血风险的轻度静脉曲张患者，也就是那些进展性肝病和曲张静脉出现红色征的患者。7伴随轻度静脉曲张的患者可以接受β受体阻滞剂预防静脉曲张进展，即使这样的长期受益没有确定。对不使用β受体阻滞剂的患者，专家组认为内镜随访应当2年一次，在肝硬化失代偿期的患者为1年一次。建议： 5.在伴随轻度静脉曲张的肝硬化患者，符合可能进展出血风险的（Child B/C或者曲张静脉上红色征出现），非特异性β受体阻滞剂应该用于预防首次静脉曲张破裂出血（类别Ⅱa，级别C）。 6．伴随轻度静脉曲张的肝硬化患者，没有出血也不符合可能进展出血风险的，β受体阻滞剂可以，即使他们的长期受益还没有确定（类别Ⅲ，级别B）。 7.对于没有使用β受体阻滞剂并且无出血的轻度静脉曲张的患者，EGD应当2年复查一次（类别Ⅰ，级别C）。如果有肝功能不全的证据，EGD应当即时进行并且每年复查（类别Ⅰ，级别C）。对于使用β受体阻滞剂的轻度静脉曲张患者，持续的EGD是不必要的。C. 中重度静脉曲张的未出血肝硬化患者 包含了11个试验，共1189例患者的评价非特异性β受体阻滞剂（例如普萘洛尔，纳多洛尔）相比对症治疗或安慰剂在预防首次静脉曲张破裂出血的一个meta分析认为，中重度静脉曲张患者首次破裂出血的风险在β受体阻滞剂组是明显减少（对照组为30%VSβ受体阻滞剂组为14%），35并且指出每10例使用β受体阻滞剂的患者有1例避免出血发生。β受体阻滞剂组的死亡率是低于对照组的，这个差异在目前还是有统计学差异的。54另外，一个对非特异性β受体阻滞剂，硬化疗法，外科分流进行效价对比的研究认为，β受体阻滞剂是仅有的常规预防疗法。55 非特异性β受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔）通过减少心输出量（β－1效应），更重要的是通过产生内脏收缩（β－2效应）降低门脉压力，从而减低门脉血流。特异性β受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔）是无效的，对首选预防静脉曲张出血是不理想的。HVPG降低至12mmHg以下根本上可以消除出血的风险并可以改善生存率，17当从基线减少>20%甚至是10%时57可以显著地减少首次静脉曲张破裂出血的风险。 在大多发表的研究中，β受体阻滞剂的剂量是设定为能把心率减少25%基线。但是，因为HVPG测量不能广泛应用并且心率的减少和HVPG的降低无相关58，所以非特异性β受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔）的剂量是根据最大耐受剂量调整。普萘洛尔的常规起始剂量是每次20毫克（mg），每天两次（BID）。纳多洛尔的常规起始剂量是每次40mg，每天一次（QD）。因为某个随机试验认为当使用β受体阻滞剂治疗时出血可以停止59，所以预防治疗就不一定要继续了。 大约15%的患者有着使用β受体阻滞剂的相对禁忌症，例如哮喘，胰岛素依赖型糖尿病（可有低血糖发作），和外周血管疾病。60在肝硬化患者中与β受体阻滞剂相关的最普遍副作用是眩晕，疲乏和气促。虽然这些副作用可以随着时间或者减量消失，但还是有15%的患者退出治疗。使用纳多洛尔的试验副作用的发生率（≈10%）低于普萘洛尔试验的副作用发生率（17%）60，然而，却没有进行过直接的比较。 内镜下曲张静脉套扎术（EVL）和β受体阻滞剂在几个随机试验中已经比较了对高风险静脉曲张（有无红色征的重度静脉曲张）的作用。这些试验中的两个最新的meta分析已经证实：第一个包括了8个试验，共596例受试者（285例行EVL，311例行β受体阻滞剂治疗）；第二个包括了12个研究，，共839例受试者，（410例行EVL，429例行β受体阻滞剂治疗）。这两个试验都表明EVL虽然作用较小，但是和有效降低首次食管静脉曲张出血的发生率相关，对死亡率却无差异。当分析全文出版的试验或者高质量试验时，结果也是一致的。虽然EVL组可以显著减少不良事件发生率（4%VS13%），EVL并发症却更加严重，包括10例套扎导致的食管溃疡出血（2例最终死亡），1例外套管导致的食管穿孔。食管穿孔的并发症在使用多段套扎装置后减少了外套管的套圈放置，较少发生了。在β受体阻滞剂组，虽然10例在停服β受体阻滞剂后出现出血（2例最终死亡），严重不良事件（高血压、疲乏、气短）却在停药后缓解。包含这些meta分析的最新研究中的一个不得不在达到计划的入组例数前停止，其平均仅仅随访了18个月，因为中期的分析显示出了在普萘洛尔组对比于EVL组（6VS.0）存在更多的治疗“失败”（出血或严重副反应）。63最近的社论对这个试验遗憾的停止进行了讨论，认为组间的出血率无显著差异，EVL组的唯一“失败”就是使得差异无显著性。与此对比，不包括以上所引用的meta分析的2个最大的随机试验66，67和一些最新的试验表明，在预防首次静脉曲张出血方面，EVL和纳多洛尔66或者普萘洛67，68是等效的。在对现有数据仔细回顾之后，一个最近的专家座谈会认定，非特异性β受体阻滞剂和EVL预防首次静脉曲张出血都是有效的，所以应该由患者个体特征和喜爱，当地资源和经验来决定方法。首次预防不推荐的方法 联合使用非特异性β受体阻滞剂和单硝酸异山梨醇（ISMN）有着协同降低门脉压的效果，理论上比单独使用β受体阻滞剂更有效预防首次静脉曲张出血。51实际上，一个单盲试验对比了纳多洛尔单药和纳多洛尔加ISMN联合，证明联合治疗组有着明显更低的首次出血率。69这些结果在持续55个月的随访后，得出生存率没有区别。70然而，2个最近的更大型双盲安慰剂对照试验却不能证实这些有利的结论，71，72而且联合治疗组的许多副作用却令人关注。71所以，β受体阻滞剂和ISMN联合使用在目前不被推荐作为首次预防，直到更多的证据支持其效果。 非特异性β受体阻滞剂和螺内酯（通过减少血容量和内脏血流降低门脉压）已经在一个初步的双盲安慰剂对照试验中进行观察了。73结果认为加用螺内酯不能增加纳多洛尔在预防首次静脉曲张出血的功效。 非特异性β受体阻滞剂与EVL联合预防有或无高风险静脉曲张肝硬化患者首次静脉曲张出血的作用最近在一个随机非安慰剂对照试验中得到了评价。74组间的死亡率或者出血发生率没有区别，即使EVL组的静脉曲张复发更频繁，但是EVL+普萘洛尔组的副反应更加普遍。由于初步结果没有区别，目前仍不推荐联合治疗。 某个研究显示ISMN单药预防首次静脉曲张出血是和普萘洛尔一样有效。75然而，长期对这个试验的入组病例进行随访发现，大于50岁患者有着更高的死亡率。76ISMN，强效的静脉扩张药，延长了肝硬化患者的血管扩张期导致了更高的死亡率，这在使用其他血管扩张药例如氯沙坦78和依贝沙坦79的短期血液动力学试验中也得到证明。事实上，在最近的一个多中心试验中，133例对β受体阻滞剂禁忌或者不能耐受的静脉曲张患者被随机分为ISMN组（n＝67）或安慰剂组（n＝66）.80令人吃惊的是，ISMN组（p＝0.056）的首次静脉曲张第1年、第2年的出血概率是更高的，而生存率却没有差别。副反应在接受ISMN的患者中更常见。这些结论进一步支持了另一个对伴随腹水肝硬化患者的随机试验结果。81所以，硝酸盐类单药是不推荐在肝硬化患者中应用的。 外科分流的试验最终认为，虽然预防首次静脉曲张出血很有效，但是来自肝脏的分流血流却伴随着更频繁的肝性脑病和更高的死亡率。82这些结论可以推断至经颈静脉门体静脉分流术（TIPS），因为其生理变化是和外科分流一样（来自肝脏的分流血流）。83所以分流术（外科或TIPS）不应在预防首次静脉曲张出血中应用。 内镜下硬化治疗试验得到了有争议的结论。虽然早期的试验得到比较肯定的结论，近期的试验却认为没有获益。82，84某个比较预防性硬化治疗和模拟治疗的合作的前瞻性随机试验不得不在开始22.5个月后终止，因为硬化治疗组的死亡率显著高于模拟治疗组。所以硬化疗法不能作为预防静脉曲张出血的主要方法。建议： 8.对于有着高度出血风险但未出血的中重度静脉曲张（Child B/C或者内镜下见曲张静脉红色征）患者，推荐非特异性β受体阻滞剂（普萘洛尔或者纳多洛尔）或者EVL预防首次静脉曲张破裂出血（类别Ⅰ，级别A）。 9. 对于无高度出血风险也未出血的中重度静脉曲张（Child A或者无红色征）患者，非特异性β受体阻滞剂（普萘洛尔，纳多洛尔）是首选，而EVL可以考虑在对β受体阻滞剂禁忌或者不耐受、不能依从的患者中应用（类别Ⅰ，级别A）。 10.如果患者服用非特异性β受体阻滞剂，应该调整到最大的耐受剂量，随访监测的EGD则是不必要的。如果患者接受EVL治疗，每1－2周就复查直到静脉闭塞后首次随访EGD施行1－3月。在静脉闭塞后每6－12悦就应检查静脉曲张有无复发（类别Ⅰ，级别C）。 11.硝酸盐类（不论是单药或者联合β受体阻滞剂），分流术或者是硬化疗法都不应作为预防静脉曲张出血的首选方法（类别Ⅲ，级别A）。D．肝硬化患者的静脉曲张破裂出血的发作 对于急性静脉曲张破裂出血，有依据表明目前的治疗策略，包括普通和特别方法无论是在美国86还是其他地区31，32，都可以获得有所改善的生存率。D．1．普通方法 怀疑是急性曲张静脉破裂出血的患者应住入为复苏和治疗设置的重症监护病房。最初的基本复苏措施包括评估患者气道通畅和开通外周静脉通道。 血容量的恢复应当快速但需谨慎，其目的是维持血流动力学的稳定和血红蛋白维持在大约8g/dL。7这个建议是基于经验性的研究，研究表明恢复所有失血可以导致高于基准水平的门脉高压，87导致更高的再出血风险和死亡率。88相似地，一般应当避免过多地使用盐水复苏，因为增加了急性冲击静脉曲张破裂出血再发生的可能，导致腹水的沉淀或者血管外组织液的积聚加重。因为可能会误吸血液，内镜治疗前要求选择性或者是紧急的气管插管保护气道，特别是那些肝性脑病的患者。 对严重的凝血障碍或/和血小板减少症患者，可以考虑输新鲜冰冻血浆和血小板。一个关于重组因子VIIa (rFVIIa)多中心安慰剂对照试验认为，rFVIIa超定量疗法对消化道出血的肝硬化患者证明没有获益。89虽然此后对Child-Pugh B and C级的肝硬化病人亚组分析认为，rFVIIa的应用可以显著减少不可控制静脉曲张出血的患者比例，但是在这种昂贵的疗法被推荐用于凝血障碍和静脉曲张出血患者前，需要更多的试验确证。 上消化道出血的肝硬化患者有着高度的严重细菌感染风险（自发性细菌性腹膜炎或其他感染），这和高度的死亡率和早期静脉曲张再次出血是相关的。90，91虽然非严重肝病（例如Child A）患者有着细菌感染加重的风险，但是严重肝病（例如Child B and C）患者的这种风险是最高的。92，93伴或不伴腹水的上消化道出血肝硬化患者短期预防性使用抗生素不仅可以降低细菌感染率，还可以提高生存率。94，95改善的生存率可能和静脉曲张患者接受了预防性抗生素，减少了早期再次出血的发生率相关。96所以，短期预防性使用抗生素应当在所有急性静脉曲张破裂出血的肝硬化患者规范性应用。97推荐的抗生素常规是诺氟沙星以400mg每天两次口服，连用7天。97口服诺氟沙星的原理是这种奎诺酮类的肠道吸收较差，可以选择性地清除（或者至少减少）细菌的来源――内脏内的格兰阴性细菌。当然，和喹诺酮类有相似抗菌谱的药物，例如环丙沙星也值得推荐。当不能口服时，奎诺酮也可以静脉注射。最近一个关于晚期肝硬化（Child B/C）和上消化道出血患者的研究认为，静脉注射头孢曲松比口服诺氟沙星在预防细菌感染上更有效，98这和格兰阴性菌机体本身相关。研究中心奎诺酮抵抗细菌的流行没有具体罗列，这对结果有很重要的影响。D.2.控制急性出血和预防早期复发的特别方法 药物治疗有着可以普遍应用的优点，能够在怀疑静脉曲张出血诊断时就开始应用，甚至可以在诊断性EGD前就开始应用。最近的一个包含15个试验的meta分析对比了急诊硬化疗法和药物治疗（抗利尿激素±硝酸甘油，特利加压素，生长激素抑素，奥曲肽），显示具有相似的效果，而且药物治疗出现更少副作用，所以建议药物治疗应作为治疗静脉曲张出血的一线治疗。99β受体阻滞剂不应用于急性发作因为其降低了血压，会减弱因出血导致反射性增加的心率。 抗利尿激素是最有效的内脏血管收缩剂。它可以减少所有内脏器官的血流，导致门脉血流的减少从而降低门脉压力。抗利尿激素的临床应用因其多种副作用而受到限制，这和其强效的血管收缩特性有关，包括心脏和外周缺血，心律不齐，高血压和肠缺血。60虽然可以通过加用硝酸盐类显著改善其有效性和安全性，联合疗法的副作用仍然高于那些和特利加压素、生长激素抑素或生长激素抑素类似物联用的疗法，所以最好以最高的有效剂量最多持续使用24小时来减少副作用的发生。抗利尿激素的使用可持续以0.2－0.4单位/分增至最大剂量0.8单位/分持续静脉输入。一般可伴随硝酸甘油以40微克/分起始剂量静脉输入，最大可增至400微克/分，根据维持收缩压>90mmHg来调整。 特利加压素是一种合成的抗利尿激素类似物，具有更长效的生物活性并显著减少副作用，可以有效控制急性静脉曲张出血，和降低死亡率相关，35但是其在美国却未得到应用。特利加压素可以起始剂量2毫克静注，4小时一次，一旦控制出血，可以减量到1毫克静注，每4小时一次。99 生长激素抑素及其类似物，如奥曲肽和伐普肽在药用剂量内可以引起内脏血管收缩。虽然被认为这种作用是由于抑制了血管舒张多肽（主要为胰高血糖素）的释放，但是最近的研究表明奥曲肽有着局部收缩血管的效果。生长激素抑素及其类似物，如奥曲肽和伐普肽的优点是它们是安全的并可持续使用5天甚至更久。在这些药物中，在美国只有奥曲肽是得到应用的，最常以起始50微克剂量团注，然后以50微克/小时维持。生长激素抑素的使用应为250微克团注后以250微克/小时维持。伐普肽是以50微克团注后以50微克每小时持续。然而，关于奥曲肽试验的meta分析结果却是有争议的35，100，一个更新的生长激素抑素类似物试验的meta分析显示了几乎没有获益的效果。101奥曲肽单药无效是因为和特利加压素相比，其使用是和快速抗药反应与更多的瞬时现象相关。103然而，如下所示，奥曲肽作为内镜的辅助治疗时是有效的。 即使药物疗法，尤其是可靠的药物疗法一旦怀疑静脉曲张出血诊断时就开始应用，但是EGD应该在确认出血（比如12小时内）之后尽早施行，如果疑似的静脉曲张出血点确定后，内镜治疗也应施行。7关于最佳的内镜疗法，一个包含404例患者共10个随机对照实验的meta分析显示，对比于硬化疗法，EVL在首选控制出血上是显著获益的（合并相对风险为0.53，置信区间为0.28－1.01）。62此外，包含以上meta分析的众多研究中某个研究认为虽然在EVL和硬化疗法后HVPG都能立即显著降低，但是此研究在硬化治疗组保持升高的持续时间（5天）而HVPG在EVL后48小时就可以降低到基线。104所以，一致认为，EVL是急性静脉曲张出血的内镜治疗首选形式，而硬化疗法对于不可行EVL的患者是仍被推荐的。 药物和内镜联合治疗是治疗急性静脉曲张出血最合理的方法。几乎没有副作用的药物使用可以使治疗延长至5天，而这期间是再出血风险最高的时期。对8个试验进行的mata分析显示，对比于单用内镜疗法（硬化疗法或EVL），内镜联合药物（奥曲肽，生长激素抑素，伐普肽）疗法改善了出血的起始控制和5天内止血率，对死亡率或严重不良事件则无区别。105急救方法 尽管有急诊内镜和/或药物治疗，仍有10%－20%的患者静脉曲张破裂出血不能控制或早期复发。HVPG升高>20mmHg（症状出现24小时内测量）可以认为是治疗失败的预兆。33分流治疗，不管是外科分流（Child A 的患者）还是TIPS，都证明是内镜或药物治疗失败后的有临床效果的急救方法。106，107一个外科研究组报道随意的超过30年肝硬化病史的患者一旦出血，8小时内的门腔分流术普遍可以控制出血，并有着较低的死亡率。108这种方法并没有被其他的研究组确认，也没有广泛实施。最近，一个小型研究表明早期TIPS实施（出血24小时内）和高危患者（定义为HVPG>20mmHg） 急性静脉曲张破裂出血的生存率显著改善相关的。34在早期的TIPS被推荐之前，这些结果需要更多的患者进行长期随访来确认。外科和TIPS分流的实施都是依靠局限性的经验指导的。 气囊压迫对超过80%患者的出血临时性止血是非常有效的。109然而，它的应用和致命性的并发症是相关的，死亡率可以达到20%，例如误吸，移位，食管坏死/穿孔等。因此，对于不可控制的出血患者如要在24小时内行最终治疗的（例如TIPS），应该严格限制气囊压迫应用。当气囊压迫使用时，非常强烈地建议气道保护。建议： 12．肝硬化患者急性胃十二指肠出血是一个紧急事件，要求快速的扩充血容量和输血，小心维持血红蛋白在8g/dL（类别Ⅰ，级别B）。 13.任何肝硬化并胃十二指肠出血患者都应该短期（最多7天）预防性使用抗生素（类别Ⅰ，级别A）。口服诺氟沙星（400毫克每天两次）或者静脉使用环丙沙星（对不能口服的患者）是推荐的抗生素（类别Ⅰ，级别A）。对于晚期肝硬化的患者首选静脉使用头孢曲松（1克/天），特别是在那些奎诺酮抵抗菌高度流行的医院（类别Ⅰ，级别B）。 14.药物疗法（生长激素抑素或其类似物奥曲肽，伐普肽，特利加压素）应该在怀疑静脉曲张破裂出血时就开始应用，在确诊后再继续使用3－5天（类别Ⅰ，级别A）。 15.EDG不管是EVL还是硬化治疗，都应在12小时内施行，其可以起诊断和治疗静脉曲张出血的作用。（类别Ⅰ，级别A）。 16.TIPS适用于不可控制的食管静脉曲张出血和经内镜与药物治疗后再出血的患者（类别Ⅰ，级别C）。 17.气囊压迫对于即将要做最终治疗的不可控制的出血患者，应作为一种临时方法（最多24小时）使用（类别Ⅰ，级别B）。胃部静脉曲张 关于胃部静脉曲张破裂出血的文献几乎是没有食管静脉曲张破裂出血那么充分的。因为几乎没有对照临床试验，所以对胃部静脉曲张的指南就基本没有把握了。1型胃部静脉曲张（GOV1）是指沿着胃小弯延伸的食管静脉曲张。所以，治疗这类疾病的方法就是和食管静脉曲张一样的（见上）。另一方面，除了当IGV1是继发于需要脾切除术的孤立性脾静脉栓塞外，关于胃底静脉曲张出血的治疗数据相当有限。 对比于内镜硬化治疗或者EVL，使用N -丁基-氰基丙烯酸酯，2-氰基丙烯酸异丁酯或者凝血酶行内镜下曲张静脉闭塞术对急性胃底静脉曲张破裂出血更加有效，再出血率更低。110，111一个相关的前瞻性随机对照试验比较了急性胃部静脉曲张破裂出血患者使用N -丁基-氰基丙烯酸酯行胃部静脉曲张闭塞术（GVO）和EVL，证明两组控制出血的效果相似，但是在1.6－1.8年的随访期中，GVO组的再出血频率是明显更低的（23%VS47%），平均为1.5年（全距为1－3）。112在一个非对照的初步研究，在美国作为皮肤粘合剂使用的2-氰基丙烯酸异丁酯被认为用作首次止血和预防胃底静脉曲张出血都是有效的。113因此，这些药物是内镜治疗胃底静脉曲张首选使用的。然而，如果没有这类药物或者术者不熟悉这类治疗方法，TIPS应该考虑作为一线治疗。某些研究显示TIPS对于不可控制的胃部静脉曲张出血的控制率超过90%。虽然认为TIPS控制胃部静脉曲张出血比食管静脉曲张更加困难，一个前瞻性研究对比了不可控制的胃底静脉出血（n＝28）和不可控制的食管静脉曲张出血（n＝84）的急诊TIPS，显示了每一组都是除了一例外，全部都可以达到一样的止血效果。114 胃部静脉曲张破裂出血一开始就施行TIPS比食管静脉曲张破裂出血更少，所以当内镜治疗不可行或者尝试内镜治疗失败一次后，TIPS是值得推荐的。建议： 18.对胃底静脉曲张破裂出血的患者，只要适用，使用组织粘合剂例如氰基丙烯酸盐粘合剂的内镜下曲张静脉闭塞术是首选的。否则，EVL就是首选（类别Ⅰ，级别B）。 19.尽管联合药物治疗和内镜治疗后的不可控制的出血或者再出血，胃底静脉曲张出血患者都应考虑行TIPS（类别Ⅰ，级别B）。E．急性静脉曲张破裂出血恢复的肝硬化患者 急性静脉曲张破裂出血发作而能存活的患者有着非常高的再出血和死亡风险。未行治疗的个体1－2年内出血指数的中位再出血率是60%。35，36所以对于急性静脉曲张破裂出血恢复后并且至少24小时没有出血证据的患者，在出院之前开始预防再出血治疗是非常有必要的了。接受了外科分流/TIPS来控制急性出血的患者则没有必要接受进一步的预防措施。如果所有这些患者是移植候选人（例如，Child-Pugh评分≥7分或者MELD评分≥15）的话，就应该推荐至移植中心了。 虽然接受硬化治疗的患者有着更高的副作用发生率，但是非特异性β受体阻滞剂或者硬化疗法降低静脉曲张再出血的发生率至42－43%左右。35，36，82，115然而，还有着更好的药物和内镜治疗的选择。关于药物治疗，非特异性β受体阻滞剂和ISMN联合有着协同降低门脉压力的效应，理论上比β受体阻滞剂单药更加有效。只有一个试验直接对普萘洛尔联合ISMN和普萘洛尔单药在发生静脉曲张出血前的患者的使用进行了对比。116这个研究认为联合治疗是获益的（33%VS41%再出血率），但是差别没有统计学意义。不同随机临床试验得到的数据认为，药物联合治疗的患者的再出血率中位数是33%－35%，35，36低于β受体阻滞剂单药的再出血率。所以，预防静脉曲张再出血的药物选择可能就是非特异性β受体阻滞剂和硝酸盐类的联合。然而，对比于β受体阻滞剂单药，联合治疗有着更加显著的副作用，临床实践中不易耐受以致大部分患者最终都是仅仅服用β受体阻滞剂。 关于内镜治疗，既然EVL显示出比硬化治疗更加优越，那么其就是预防静脉曲张再出血的内镜选择的方法。115，117不同随机临床试验得到的数据认为EVL治疗的患者的再出血率的中位数是32%左右。36EVL治疗需要间隔7到14天重复直到曲张静脉消失，一般需要2到4个疗程。118一旦根除静脉曲张，EGD常常需要3到6个月重复来评估静脉曲张复发和是否需要再做EVL。EVL的并发症大约有14%的病例发生但都比较轻微。最常见的并发症就是短暂性吞咽苦难和胸部不适。表浅性溃疡位于结扎的部位是常见的，有出血的可能。在一个关于泮托拉唑（EVL后40mg静注，之后以40mg每天口服，共9天）的小型（n=43）随机安慰剂对照试验中，两个组的EVL术后10天的新发溃疡数量是一样的；然而，泮托拉唑组的溃疡更明显地比较小，而且虽然没有统计学差异，但是所有的3例EVL术后出血都发生在安慰剂组。119这些结果将会支持质子泵抑制剂在EVL治疗患者中的使用。 最佳的药物治疗（β受体阻滞剂加硝酸盐类）和最佳的内镜治疗（EVL）应经在3个随机试验中得出了不同的结果。一个研究认为药物联合治疗可以获益，23另一个研究认为EVL可以获益，第三个认为两种治疗之间没有差别，尽管有着清晰的支持药物治疗的倾向。121这些差别可能会影响药物的使用剂量，患者数量和医院的技术。122这两种治疗方法看来在预防静脉曲张的再出血率上都是基本相当的，都在32%－35%。 内镜和药物的联合治疗是最合理的方法，因为非特异性β受体阻滞剂理论上可以在曲张静脉消除前预防再出血，并可预防静脉曲张复发。两个随机试验证明了联合疗法对比单用EVL的优势。123，124这两个试验的再出血率分别是23%和14%，对于EVL加上纳多洛尔对比单用EVL，分别是47%对38%。这些结果支持联合治疗预防再出血，即使最近的一个共识会议推荐EVL疗法或者β受体阻滞剂+硝酸盐类作为初次治疗患者的一线治疗。7对于单用EVL或者β受体阻滞剂时期出现静脉曲张破裂出血（首次或再发）的患者，EVL和非特异性β受体阻滞剂联合治疗是很明显值得推荐的。 最低的静脉曲张再出血率（≈10%）是在那些HVPG可以降低的患者中获得的，就是说，使用药物治疗（不管是单用β受体阻滞剂或β受体阻滞剂+硝酸盐类）的患者可达到HVPG降低至<12mmHg或者较基线降低>20%。19，36HVPG可以降低的的患者，使用内镜治疗则是不合理的。就如最近的研究显示，最合理的预防静脉曲张再出血的治疗应该是根据HVPG可达到的效果来调整使用不同的治疗方法125，126；然而，这要求HVPG的测量技术标准化，包括最佳的重复HVPG测量时间间隔。已有的研究证明在第一次测量后，第二次HVPG的测量时间的中位数是90天（范围是19－159天），有证据表明HVPG改变值的预测价值是随着两次测量时间延长而下降的。19 外科分流对预防再出血是非常有效的。然而，它可以明显增加了肝性脑病的风险，对生存率没有影响。82，127，128意料之中的，最近的对比了TIPS和内镜治疗作为一线治疗的11个试验的meta分析都得出了相似的结果。129，130就是说，即使TIPS的再出血是显著减少，但是TIPS术后的肝性脑病发生却显著增多了，所以组间的死亡率没有差别。此外，最近的一个试验表明，对于预防再出血，即使药物（普萘洛尔加硝酸盐类）疗法没有TIPS有效，但是其比TIPS比较起来，有着更少的肝性脑病，相同的生存率，更多的Child-Pugh分级改善和更低的代价。131所以TIPS不应该作为一线治疗，但是可以作为药物联合内镜治疗失败后患者的急救方法。83 一个对比了TIPS和远端脾肾分流（DSRS）的大型多中心试验显示了对于药物/内镜治疗失败后的肝硬化Child A或B的患者，两组有着相似的再出血率，肝性脑病和死亡率，而TIPS组有着更高的分流功能障碍发生率。132因为两种操作有着相同的结局，选择就是依靠可行的技术和能力来监测分流，必要时则可再次干预。 特别地，以上提及的试验都是使用裸的TIPS支架施行。覆膜支架的出现显示出更低的闭塞和肝性脑病的发生率，极大地增加了行TIPS的热情。然而，根据以往外科分流的结果，TIPS仍然是在内镜/药物治疗后的二线治疗方法。未被推荐作为次级预防的治疗方法 硬化治疗不再作为预防静脉曲张破裂出血的次级预防方法。一个包含了13个试验共1091例患者的meta分析对比了EVL和硬化治疗对预防静脉曲张再出血的作用，认为通过EVL静脉曲张再出血的风险是显著下降的（合并的比值比0.46，95%置信区间0.35－0.60）。此外，两者的死亡率是没有差别的，EVL的并发症是明显较少发生并比较轻的，而且达到完全消除静脉曲张所需行的内镜次数是显著少于硬化治疗的。115 很多研究认为比起硬化治疗，EVL后有着更高的静脉曲张复发率。即使以上提及的META分析没有发现两组之间静脉曲张复发存在差别，115EVL加硬化治疗联合与单用EVL在减少静脉曲张复发方面比较，其效果已经在探索中了。有两个meta分析，一个包含7个试验，另一个更新的包含8个试验，135认为组间的再出血，死亡或根治静脉曲张所需的疗程次数没有差别，而在联合治疗组有着更高的食管狭窄发生率。所以，EVL不应和硬化治疗联合使用。建议： 20.活动性静脉曲张破裂出血发作后存活的肝硬化患者应该接受预防静脉曲张破裂出血再发（次级预防）的治疗（类别Ⅰ，级别A）。 21. 非特异性β受体阻滞剂加EVL联合治疗是对静脉曲张破裂出血的最佳次级预防（类别Ⅰ，级别A）。 22. 非特异性β受体阻滞剂应该根据最大耐受剂量调整用量。EVL应该每1－2周重复一次直根治静脉曲张，而根治后的首次随访性EGD应施行1－3个月，然后每6－12个月检查是否有静脉曲张复发（类别Ⅰ，级别C）。 23.对于已行药物联合内镜治疗仍有静脉曲张破裂出血复发的Child A 或B患者，应该考虑行TIPS。在技术可行的医院，对于Child A的患者应考虑外科分流（类别Ⅰ，级别A）。 24.患者如果是肝移植候选人，其应该被推荐至移植中心进行评估（类别Ⅰ，级别C）。对未来研究的建议： 以下是对诊断和治疗静脉曲张和静脉曲张破裂出血非常重要的研究领域，仍有许多研究/数据需要研究： 1、预测高风险静脉曲张发生的非侵入性标记物 2、胶囊内镜在诊断静脉曲张和静脉曲张破裂出血中的作用 3、HVPG在直接治疗方法中的作用 4、可替代性的HVPG测量方法 5、对HVPG有更好效果的新的药物治疗 6、对胃底静脉曲张及胃底静脉曲张破裂出血的最佳治疗方法结论： 自从首次实践指南出版后的十年间，很大的进步已经促使了静脉曲张破裂出血的治疗的改变。HVPG的测量已经被确定作为一个临床上重要的诊断和预后工具。非特异性β受体阻滞剂在预防食管静脉曲张的进展中没有起作用，但却是中/重度静脉曲张患者预防首次静脉曲张破裂出血的金标准。内镜下曲张静脉套扎术已经确定可替代非特异性β受体阻滞剂预防首次静脉曲张破裂出血。血管收缩药物和曲张静脉套扎治疗联合是治疗急性静脉曲张破裂出血的首选方法。预防性抗生素治疗可考虑作为急性出血发作辅助治疗的标准疗法。药物联合治疗和EVL加药物联合治疗二者都证明是对预防静脉曲张破裂出血复发是有效的。对于药物治疗失败的，TIPS或外科的分流术都是极好的急救操作。在未来的十年，静脉曲张患者的治疗将随着新药物的应用，特别是肝内血流循环靶向药物，及内镜技术的改良，更有效的TIPS覆膜支架，更成功的肝移植技术而继续发展。参考文献1.Eddy DM.A Manual for Assessing Heath Practices and Designing Practice Guid elines: The Explicit Approach .Philadelphia, PA; American College of Physicians, 1996.2.American Gastroenterological Association policy statement on the use of medical practice guidelines by managed care organizations and insurance carriers. Gastroenterology 1995;108: 925-926.3.Methodology Manual for ACC/AHA Guideline Writing Committees (April 2006), accessed July 2007 at http://www.heart.org/presenter. jhtml?identifier_3039683.4.Shiffman RN, Shekelle P, Overhage JM, Slutsky J, Grimshaw J, Deshpande AM. Standardized reporting of clinical practice guidelines: a proposal from the Conference on Guideline Standardization. Ann Intern Med 2003;139:493-498.5.Grace ND. Diagnosis and treatment of gastrointestinal bleeding secondary to portal hypertension. Am J Gastroenterol 1997;92:1081-1091. 6.de Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: Report of the Baveno III consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol 2000;33:846-852.7.de Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005;43:167-176.8.Bhathal PS, Grossman HJ. Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated perfused cirrhotic rat liver by vasodilators. J Hepatol 1985;1:325-337.9.Gupta TK, Chung MK, Toruner M, Groszmann RJ. Endothelial dysfunction in the intrahepatic microcirculation of the cirrhotic rat. HEPATOLOGY 1998;28:926-931.10.Wiest R, Groszmann RJ. Nitric oxide and portal hypertension: its role in the regulation of intrahepatic and splanchnic vascular resistance. Semin Liver Dis 2000;19:411-426.11.Sikuler E, Kravetz D, Groszmann RJ. Evolution of portal hypertension and mechanisms involved in its maintenance in a rat model. Am J Physiol 1985;248(6 Pt 1):G618-G625.12.Sikuler E, Groszmann RJ. Interaction of flow and resistance in maintenance of portal hypertension in a rat model. Am J Physiol 1986;250(2 Pt 1):G205-G212.13.Perello A, Escorsell A, Bru C, Gilabert R, Moitinho E, Garcia-Pagan J C, et al. Wedged hepatic venous pressure adequately reflects portal pressure in hepatitis C virus-related cirrhosis. HEPATOLOGY 1999;30:1393-1397.14.Groszmann RJ, Wongcharatrawee S. The hepatic venous pressure gradient: Anything worth doing should be done right. HEPATOLOGY 2004;39: 280-283.15.Garcia-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher RL, Conn HO, Atterbury CE, Glickman M. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. HEPATOLOGY 1985;5:419-424.16.Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Planas R, et al. for the Portal Hypertension Collaborative Group. Betablockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2005;353:2254-2261.17.Groszmann RJ, Bosch J, Grace N, Conn HO, Garcia-Tsao G, Navasa M, et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol vs placebo in the prevention of the first variceal hemorrhage. Gastroenterology 1990;99:1401-1407.18.Feu F, Garcia-Pagan JC, Bosch J, Luca A, Teres J, Escorsell A, et al. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1995; 346:1056-1059.19.D’Amico G, Garcia-Pagan JC, Luca A, Bosch J. HVPG reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis. A systematic review. Gastroenterology 2006;131:1624.20.Casado M, Bosch J, Garcia-Pagan JC, Bru C, Banares R, Bandi JC, et al. Clinical events after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: correlation with hemodynamic findings. Gastroenterology 1998;114:1296-1303.21.Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis.HEPATOLOGY 2003;37:902-908.22.D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis. A systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006;44:217-231.23.Villanueva C, Minana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001;345:647-655.24.Lebrec D, De Fleury P, Rueff B, Nahum H, Benhamou JP. Portal hypertension, size of esophageal varices, and risk of gastrointestinal bleeding in alcoholic cirrhosis. Gastroenterology 1980;79:1139-1144.25.Pagliaro L, D’Amico G, Pasta L, Politi F, Vizzini G, Traina M, et al. Portal hypertension in cirrhosis: Natural history. In: Bosch J, Groszmann RJ. Portal Hypertension. Pathophysiology and Treatment. Oxford, UK: Blackwell Scientific, 1994: 72-92.26.Navasa M, Pares A, Bruguera M, Caballeria J, Bosch J, Rodes J. Portal hypertension in primary biliary cirrhosis. Relationship with histological features. J Hepatol 1987;5:292-298.27.Sanyal AJ, Fontana RJ, DiBisceglie AM, Everhart JE, Doherty MC, Everson GT, et al. and the HALT-C trial group. The prevalence and risk factors associated with esophageal varices in subjects with hepatitis C and advanced fibrosis. Gastrointest Endosc 2006;64:855-864.28.Merli M, Nicolini G, Angeloni S, Rinaldi V, De Santis A, Merkel C, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003;38:266-272.29.The North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study. N Engl J Med 1988;319:983-989.30.El-Serag HB, Everhart JE. Improved survival after variceal hemorrhage over an 11-year period in the Department of Veterans Affairs. Am J Gastroenterol 2000;95:3566-3573.31.D’Amico G, de Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Posttherapeutic outcome and prognostic indicators. HEPATOLOGY 2003;38: 599-612.32.Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, Fourdan O, Levy VG, Poupon R. Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. HEPATOLOGY 2004;40:652-659.33.Moitinho E, Escorsell A, Bandi JC, Salmeron JM, Garcia-Pagan JC, Rodes J, et al. Prognostic value of early measurements of portal pressure in acute variceal bleeding. Gastroenterology 1999;117:626-631.34.Monescillo A, Martinez-Lagares F, Ruiz del Arbol L, Sierra A, Guevara C, Jimenez E, et al. Influence of portal hypertension and its early decompression by TIPS placement on the outcome of variceal bleeding. HEPATOLOGY 2004;40:793-801.35.D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis 1999;19: 475-505.36.Bosch J, Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding. Lancet 2003;361:952-954.37.Polio J, Groszmann RJ, Reuben A, Sterzel B, Better OS. Portal hypertension ameliorates arterial hypertension in spontaneously hypertensive rats. J Hepatol 1989;8:294-301.38.Sarin SK, Lahoti D, Saxena SP, Murthy NS, Makwana UK. Prevalence, classification and natural history of gastric varices: a long-term follow-up study in 568 portal hypertension patients. HEPATOLOGY 1992;16:1343-1349.39.Kim T, Shijo H, Kokawa H, Tokumitsu H, Kubara K, Ota K, et al. Risk factors for hemorrhage from gastric fundal varices. HEPATOLOGY 1997; 25:307-312.40.de Franchis R, Pascal JP, Burroughs AK, Henderson JM, Fleig W, Groszmann RJ, et al. Definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A consensus development workshop. J Hepatol 1992;15:256-261.41. Grace ND, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Burroughs AK, Pagliaro L, Makuch RW, et al. Portal hypertension and variceal bleeding: an AASLD single topic symposium. HEPATOLOGY 1998;28:868-880.42. D’Amico G, Garcia-Tsao G, Cales P, Escorsell A, Nevens F, Cestari R, et al. Diagnosis of portal hypertension: how and when. In: de Franchis R. Portal Hypertension III. Proceedings of the Third Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Oxford, UK: Blackwell Science, 2001: 36-64.43. D’Amico G, Morabito A. Noninvasive markers of esophageal varices: another round, not the last. HEPATOLOGY 2004;39:30-34.44. Garcia-Tsao G, D’Amico G, Abraldes JG, Schepis F, Merli M, Kim WR, et al. Predictive models in portal hypertension. In: de Franchis R. Portal Hypertension IV. Proceedings of the Fourth Baveno International Consensus Workshop on Methodology of Diagnosis and Treatment. Oxford, UK: Blackwell, 2006:47-100.45. Spiegel BM, Targownik L, Dulai GS, Karsan HA, Gralnek IM. Endoscopic screening for esophageal varices in cirrhosis: Is it ever cost effective? HEPATOLOGY 2003;37:366-377.46. Arguedas MR, Heudebert GR, Eloubeidi MA, Abrams GA, Fallon MB. Cost-effectiveness of screening, surveillance, and primary prophylaxis strategies for esophageal varices. Am J Gastroenterol 2002;97:2441-2452.47. Eisen GM, Eliakim R, Zaman A, Schwartz J, Faigel D, Rondonotti E, et al. The accuracy of PillCam ESO capsule endoscopy versus conventional upper endoscopy for the diagnosis of esophageal varices: a prospective three-center pilot study. Endoscopy 2006;38:31-35.48. Lapalus MG, Dumortier J, Fumex F, Roman S, Lot M, Prost B, et al. Esophageal capsule endoscopy versus esophagogastroduodenoscopy for evaluating portal hypertension: a prospective comparative study of performance and tolerance. Endoscopy 2006;38:36-41.49. Blei AT, Garcia-Tsao G, Groszmann RJ, Kahrilas P, Ganger D, Fung HL. Hemodynamic evaluation of isosorbide dinitrate in alcoholic cirrhosis: Pharmacokinetic-hemodynamic interactions. Gastroenterology 1987;93:576-583. HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 3, 2007 GARCIA-TSAO ET AL. 93550. 50. Groszmann RJ, Kravetz D, Bosch J, Glickman M, Bruix J, Bredfeldt J E, et al. Nitroglycerin improves the hemodynamic response to vasopressin in portal hypertension. HEPATOLOGY 1982;2:757-762.51. Garcia-Pagan JC, Feu F, Bosch J, Rodes J. Propranolol compared with propranolol plus isosorbide-5-mononitrate for portal hypertension in cirrhosis. A randomized controlled study. Ann Intern Med 1991;114:869-873.52. Cales P, Oberti F, Payen JL, Naveau S, Guyader D, Blanc P, et al. Lack of effect of propranolol in the prevention of large oesophageal varices in patients with cirrhosis: a randomized trial. French-Speaking Club for the Study of Portal Hypertension. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:741-745.53. Merkel C, Marin R, Angeli P, Zanella P, Felder M, Bernardinello E, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis. Gastroenterology 2004;127:476-484.54. Chen W, Nikolova D, Frederiksen SL, Gluud C. Beta-blockers reduce mortality in cirrhotic patients with oesophageal varices who have never bled (Cochrane review). J Hepatol 2004;40(Suppl 1):67 (abstract). 55. Teran JC, Imperiale TF, Mullen KD, Tavill AS, McCullough AJ. Primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis: a cost-effectiveness analysis. Gastroenterology 1997;112:473-482.56. Turnes J, Garcia-Pagan JC, Abraldes JG, Hernandez-Guerra M, Dell’era A, Bosch J. Pharmacological reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis.AmJ Gastroenterol 2006;101:506-512.57. Aracil C, Lopez-Balaguer JM, Monfort D, Piqueras M, Gonzalez B, Minana J, et al. Hemodynamic response to beta-blockers and prediction of clinical efficacy in the primary prophylaxis of variceal bleeding in patients with cirrhosis. [abstract] HEPATOLOGY 2003;38:296A.58. Garcia-Tsao G, Grace N, Groszmann RJ, Conn HO, Bermann MM, Patrick MJ, et al. Short term effects of propranolol on portal venous pressure. HEPATOLOGY 1986;6:101-106.59. Abraczinkas DR, Ookubo R, Grace ND, Groszmann RJ, Bosch J, Garcia-Tsao G, et al. Propranolol for the prevention of first variceal hemorrhage: A lifetime commitment? HEPATOLOGY 2001;34:1096-1102.60. Bolognesi M, Balducci G, Garcia-Tsao G, Gatta A, Gines P, Merli M, et al. Complications in the medical treatment of portal hypertension. Portal Hypertension III. Proceedings of the Third Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Oxford, UK: Blackwell Science, 2001: 180-203.61. Khuroo MS, Khuroo NS, Farahat KL, Khuroo YS, Sofi AA, Dahab ST. Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:347-361.62. Garcia-Pagan JC, Bosch J. Endoscopic band ligation in the treatment of portal hypertension. Nat.Clin Pract.Gastroenterol Hepatol 2005;2:526-535.63. Jutabha R, Jensen DM, Martin P, Savides T, Han SH, Gornbein J. Randomized study comparing banding and propranolol to prevent initial variceal hemorrhage in cirrhotics with high-risk esophageal varices. Gastroenterology 2005;128:870-881.64. Boyer TD. Primary prophylaxis for variceal bleeding: are we there yet? Gastroenterology 2005;128:1120-1122.65. de Franchis R. Endoscopy critics vs. Endoscopy enthusiasts for primary prophylaxis of variceal bleeding. HEPATOLOGY 2006;43:24-26.66. Lo GH, Chen WC, Chen MH, Lin CP, Lo CC, Hsu PI, et al. Endoscopic ligation vs. nadolol in the prevention of first variceal bleeding in patients with cirrhosis. Gastrointest Endosc 2004;59:333-338.67. Schepke M, Kleber G, Nurnberg D, Willert J, Koch L, Veltzke-Schlieker W, et al. Ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. HEPATOLOGY 2004;40:65-72.68. Lay CS, Tsai YT, Lee FY, Lai YL, Yu CJ, Chen CB, et al. Endoscopic variceal ligation versus propranolol in prophylaxis of first variceal bleeding in patients with cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:413-419.69. Merkel C, Marin R, Enzo E, Donada C, Cavallarin G, Torboli P, et al. and Gruppo Triveneto per L’Ipertensione Portale: Randomised trial of nadolol alone or with isosorbide mononitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Lancet 1996;348:1677-1681.70. Merkel C, Marin R, Sacerdoti D, Donada C, Cavallarin G, Torboli P, et al. Long-term results of a clinical trial of nadolol with or without isosorbide mononitrate for primary pro