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傅传刚主任医师 上海市东方医院 肛肠外科 应该保留的是功能上的肛门,而不仅仅是形态上的肛门,毕竟要先活着,才有肛门的需求。要尊重患者强烈的保肛意愿,但不能让其左右临床决策。“我的肛门还保得住吗?”这是大多数低位直肠癌患者见到傅传刚教授时的第一句话。实际上,这也是决定他们未来生活质量的一个关键问题。低位直肠癌外科手术的难度大,局部复发率高,疗效不尽如人意,患者一旦无法保住肛门,就需要在腹壁上做永久性造口,使大便从腹壁造口处排出,这可能会导致患者生活不便、心理负担重,以及出现造口引起的并发症等问题,“病耻感”强烈。傅传刚是同济大学附属上海东方医院大外科主任、胃肠肛肠外科主任、教授,他理解这部分患者的焦虑。在他看来,直肠癌手术保肛与否,是一个医学上的专业问题,同时,这个复杂的决定,也需要患者、家属和医生共同协商做出。最理想的选择是,治疗和保肛同步进行。但考虑到肿瘤大小、恶性程度、病理分期等多种因素,一旦治疗和保肛无法兼顾,保命,成为医生临床决策的第一要义,但这也往往意味着保不住肛门了。傅传刚教授告诉“医学界”,目前肛肠外科领域对直肠癌的治疗相对还比较规范,保肛与否有着清晰的临床指征,然而,也有医生在临床上受各种因素影响,出现“该保肛的不保”“不该保肛的硬保”等情况。其背后,与医生的专业水平和患者强烈的保肛意愿相关。傅传刚团队在为患者做手术。(图片由受访者提供)患者意愿能左右治疗方案吗?12到15厘米,这是大多数成人的直肠长度,在这段上连结肠、下接肛门的楔形空间里,有着消化道最常见的恶性肿瘤之一——直肠癌。数据显示,我国结直肠癌的新发病例已从2015年的38.8万例增加到了2020年的55.5万例,以每年7.4%的速度快速攀升。到2022年,中国结直肠癌发病数和死亡数已占全球的28.73%和30.59%。以肿瘤距离齿状线(直肠粘膜与肛管皮肤之间的交界线)的距离为标准,直肠癌分为中高位直肠癌(距齿状线5-15cm)和低位直肠癌(距齿状线4cm以内)。傅传刚介绍,手术仍然是治疗直肠癌的主要手段,但又由于其与肛门相连,是否保留肛门就成为患者十分关注的问题,尤其是占比较高的中低位直肠癌。一旦无法保肛,直肠癌患者在做完手术后,造口需要长时间放置在腹壁,若存在护理不当或长时间未更换造瘘袋等,可能会引起造口出血、回缩、坏死,造口狭窄,周围皮肤感染,造口旁疝等情况。除了生理上的困扰外,患者要在腹部挂上“粪袋”,从此,大便从肚子上挖好的孔里排泄出去,心理上的痛苦可想而知。术后他们往往会产生焦虑情绪,白天不愿外出、晚上不敢翻身,夏天还要担心异味等问题,他们还有一个形象的称呼——“造口人”。调查显示,90%的“造口人”存在不同程度的心理障碍,不少人过着近乎隐居的生活,逐渐脱离社会。目前,中国有超过150万人因为直肠癌而成为永久“造口人”,且以每年逾10万人的数量递增。由此,在直肠癌患者群体中,“人在肛门在”是一句流传甚广的说法,很多人宁愿不做手术、放弃治疗也不愿失去肛门,而这又难免会影响医生的临床决策,出现“不该保肛硬保”的情况。傅传刚教授平均每年都能遇到几十例这样的患者。他们多在当地医院做了保肛手术,却在术后出现肿瘤残留或肛门功能缺失等更棘手的问题。在他看来,无论是从肿瘤学还是功能学角度,勉强保肛都会极大增加日后肿瘤转移或复发的风险,重则死亡,轻则出现排便、泌尿和性功能障碍等问题。一般情况下,为了将肿瘤切除彻底,要将肿瘤远侧1~2cm左右的正常组织一起切除,如果肿瘤位置过低或已经靠近肛门内口,保肛难度极大。他曾接诊过一位术后三个月肿瘤局部复发的患者,检查后发现,患者的临床指征并不符合保肛标准,属于“不该保硬保”,且医生术中并未把肿瘤切干净,为二次治疗增加了风险。“如果是女性患者,可能面临切除阴道和子宫的风险,男性则可能连膀胱、前列腺一起切掉。”此外,这部分难以切除的肿瘤持续生长会引起出血、胀痛以及压迫神经、尿道引起癌性疼痛和排尿困难等。即便没有复发,由于直肠因手术而容量变小,会出现粪便储存能力减少、无法控制大便、大便次数增多等肛门功能减弱的症状。实际上,低位直肠癌保肛手术操作难度大,而这也是傅传刚教授不主张强行保肛的深层次原因。盆腔狭小的空间里各种结构复杂,有大量的神经、血管、肌肉和筋膜结构,在低位直肠癌根治手术中,医生需要在保证肿瘤干净切除的基础上,最大限度保护患者的自主神经及肛门括约肌功能,因为这些神经关系到患者术后的排便、排尿及性功能。“应该保留的是功能上的肛门,而不仅仅是形态上的肛门,毕竟要先活着才有肛门的需求。”傅传刚教授表示,要尊重患者强烈的保肛意愿,但不能让其左右临床决策,“医生必须要用科学、专业的医学知识去告诉患者及其家属,不能违背治疗原则。”低位直肠癌如何保肛?对于低位直肠癌,由于涉及周边多个功能器官和肛管功能,医疗界也一直面临保肛与否的风险和利益博弈的艰难选择。一方面,为了达到肿瘤根治效果需要切除更多的肠管,另一方面,保留肛门又要求尽可能多的保留肠管,如何在两者之间找到平衡点成为保肛手术的关键。傅传刚教授回忆,在2000年至2010年期间,业内围绕局部切除还是根治性切除、保肛还是不保肛、是否只能腹部造口等相关争议不断。其中,争议焦点主要集中在保肛手术是否影响直肠癌根治性切除上,突出表现在两个方面:保肛手术癌远端肠段切除的长度多少合理,以及保肛手术是否增加局部复发率和影响5年生存率。也是在这段时间,出现了大量“该保肛却没保”的情况,“不该保的保了会要命,该保的没保则会致残。”傅传刚教授认为,这与当时的医疗理念和外科技术发展水平密切相关。比如,在缺乏微创技术、3D腹腔镜等设备和吻合技术、吻合器械、吻合材料的年代,外科医生对直肠癌的探索边界十分局限,部分医生认为,肿瘤下缘与肛门口的距离小于6~7厘米的直肠癌都不能行保肛手术,造成众多患者以如今的标准看,符合保肛条件却在当年的手术中被切掉了肛门。傅传刚教授称,如今,这部分患者群体的人数已经很少了,但每年还是会碰见几例,他猜测可能与医生的专业化程度和经验有关,“对部分基层医院来讲,这是一个经验问题,一个医生一年做100例保肛手术与一年做10例是完全不一样的,用到的专科器械、刀具等也有区别。”即使在技术上可行,直肠癌最终是否保肛,关键还要看肿瘤学上该不该保。以往,国际上将肿瘤距离肛门的高度来作为能否保肛的依据,标准也从之前的7厘米降到了5厘米,但实际上,随着外科设备和技术的进步,高度已不再是绝对标准。傅传刚教授告诉“医学界”,直肠癌能否行保肛手术是个复杂的临床决策过程,要依据病变的部位、大小、大体类型、组织学分型、侵犯肠壁的深度、是否有淋巴结转移和远处转移、是否侵犯临近的器官,结合患者的性别、年龄、全身情况、肥胖程度乃至骨盆解剖来综合分析决定。其次,患者需求也是制定手术方案的重要因素,比如手术者的技能和临床经验,甚至是医疗设备和患者的经济条件等,同时兼顾手术安全性、彻底性等方面,“还有些局部中晚期的直肠癌患者经过术前放化疗后,从不能保肛变成可以保肛。”近年来,随着直肠癌相关临床研究的不断深入、吻合器技术的应用和手术技术的不断改进,越来越多的低位直肠癌可以行保肛手术,许多肿瘤下缘距肛门口2-3厘米的患者也能保留肛门。对此,傅传刚说,在强调保留肛门的排便功能的同时,最重要的还是要达到手术切除的彻底性。这些直肠癌,绝对不应保肛在同济大学附属上海东方医院胃肠肛肠外科,聚焦“低位保肛”是傅传刚一开始就为科室定下的发展方向,如今,大多数跨省就医的肠癌患者找到他,也都是为了能“保肛”。傅传刚每年亲自主刀的结直肠癌手术量就超过了500例,已经累计做了近两万例手术。他发现,有很多患者为了不做手术,采用吃偏方等保守治疗方式,不仅没有缓解症状,反而延误病情。“早三个月发现,可以多活30年,其实很多早期的直肠癌患者是可以既保肛又保功能的,但往往等到肿瘤侵犯到其他的组织器官时,才去医院求助。”在他看来,治疗时机对直肠癌患者至关重要。国家卫健委最新发布的《中国结直肠癌诊疗规范(2023版)》提到,结直肠癌筛查可使结直肠癌的发病率和死亡率下降。目前,我国在天津、上海、浙江和广州等地由政府组织的全人群结直肠癌筛查结果也证明了结直肠癌筛查的效益。傅传刚表示,有几种情况的患者绝不应该保肛。一种是肿瘤就长在肛管上面,已经侵犯了括约肌,勉强去做保肛手术,肿瘤就很难切除干净,容易复发,而要把肿瘤切干净,势必要切除部分肛门括约肌,患者又会产生大便失禁,生活质量比不保肛还要差。另一种不应保肛的情况是肿瘤局部晚期,这部分患者在外科治疗时通常要先做放化疗,缩小肿瘤,然后再手术切除,“对比较晚期的肿瘤,哪怕做了放化疗,还是会有部分患者无法完全切干净,将来复发的几率很高,如果保肛,一旦复发,还要再做手术,而且再做放疗和后续加强治疗时,新建的直肠损伤会很厉害。”事实上,随着造口护理专业化水平提高和造口用品的改进,无法行保肛手术的患者,其生活质量也能得到很好保障。傅传刚教授多次强调,“保肛与否是医学上的专业问题,绝对不能一刀切。”转载来源:医学界2023年06月21日 357 0 0
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2023年06月15日 235 0 0
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徐运清主治医师 武汉市黄陂区人民医院 肿瘤科 丁培荣.微卫星高度不稳定结直肠癌的免疫治疗[J].中华胃肠外科杂志,2022,25(3):199⁃204.DOI:10.3760/cma.j.cn441530⁃20220118⁃00025.摘要 微卫星高度不稳定(MSI⁃H)结直肠癌约占所有结直肠癌患者的10%~15%,而晚期患者中MSI⁃H人群仅占5%。既往研究显示,早中期MSI⁃H结直肠癌预后佳,但晚期患者预后差,对化疗不敏感。程序性死亡蛋白⁃1(PD⁃1)抗体的出现显著改变了该人群的预后和治疗格局,不仅在后线治疗获得良好疗效,而且在一线治疗中疗效也显著优于传统的化疗联合靶向。如何克服原发和继发性耐药是提高MSI⁃H转移性结直肠癌疗效的关键问题,常用的方法包括更换化疗方案、联合其他免疫疗法、联合抗血管生成、以及局部治疗(手术、放疗、介入)等。值得注意的是,免疫治疗存在一定的终身毒性甚至致死性毒性反应,须严格把握新辅助免疫治疗的适应证。MSI⁃H优势人群接受新辅助免疫治疗后,可获得较高的病理完全缓解率和临床完全缓解(cCR)率。因此,对有强烈保肛意愿,新辅助免疫治疗后严格评价为cCR的MSI⁃H患者,等待观察策略为一部分中低位直肠癌提供了一个保全括约肌功能及改善长期生存质量的机会。结直肠癌领域辅助免疫治疗的研究也正在如火如荼地开展,其结果值得期待。 自2014年以程序性死亡蛋白⁃1(programmed death⁃1,PD⁃1)单抗为代表的免疫治疗被批准上市以来,这种新的治疗手段一路攻城夺寨,显著地改变了多数恶性肿瘤的治疗格局。2015年,美国学者Le等[1]首次报道了免疫检查点抑制剂治疗转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)的突破性进展,从此开启了结直肠癌免疫治疗的新征程。但遗憾的是,在结直肠癌患者中,能够从免疫治疗获益的人群仍非常有限。尽管有为数不多的小样本研究提示,联合治疗策略有望突破目前的瓶颈,但是这些数据仍然是非常初步的,亟需要更多的研究来证实。本文将就微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability⁃high,MSI⁃H)结直肠癌免疫治疗的相关问题进行讨论。一、免疫治疗效果预测标志物1.错配修复蛋白(mismatchrepair,MMR)或微卫星不稳定(MSI)状态:与多数实体肿瘤不同的是,程序性死亡蛋白配体⁃1(programmeddeathligand⁃1,PD⁃L1)表达水平并不能有效筛选结直肠癌免疫治疗获益人群。迄今为止,MMR或MSI状态仍然是预测结直肠癌免疫治疗疗效的最重要的分子标志物。KEYNOTE⁃028研究探索了PD⁃L1表达水平在接受PD⁃1单抗治疗mCRC患者中的疗效预测价值,研究入组了23例经标准治疗失败的mCRC患者,最后仅有1例患者获得肿瘤应答,进一步的分子特征分析确认该患者分子分型为MSI⁃H[2]。在KEYNOTE⁃016研究中,经标准治疗失败mCRC中的错配修复缺陷(mismatchrepairdeficient,dMMR)或MSI⁃H患者使用PD⁃1(帕博利珠单抗)后,客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)高达40%,而错配修复正常(mismatchrepairproficient,pMMR)患者中无一例有效[1,3]。随后的CheckMate⁃142研究同样也证实了dMMR或MSI⁃H人群是PD⁃1单抗免疫治疗获益的优势人群[4]。由此可见,只有MSI⁃H或dMMR患者才可能从PD⁃1单抗治疗中获益。遗憾的是,结直肠癌中MSI⁃H人群仅占10%~15%,而晚期患者中MSI⁃H人群仅占5%。因此,大多数mCRC患者并不能从PD⁃1单抗治疗中获益。 尽管dMMR或MSI⁃H结直肠癌患者是PD⁃1单抗治疗的优势人群,但是多数研究显示,PD⁃1抗体单药治疗的有效率为30%~40%[3⁃5]。研究显示,部分dMMR患者PD⁃1单抗治疗疗效欠佳可能与MMR状态的误判有关[6⁃7]。另一方面,MSI和MMR状态的一致性也与疗效密切相关,当MSI与MMR状态不一致时,ORR显著降低。 2.肿瘤突变负荷(tumormutationalburden,TMB):这是一个与肿瘤免疫治疗疗效密切相关的分子标志物。在27种不同肿瘤类型中,抗PD⁃1或PD⁃L1治疗的ORR与TMB高度相关[8]。虽然TMB与MSI⁃H具有高度的一致性,但是仍有一部分患者表现为微卫星稳定(microsatellitestability,MSS)但高TMB(TMB⁃high,TMB⁃H)。POLE基因编码的DNA聚合酶ε可参与DNA复制和修复,POLE突变会导致DNA复制和修复功能障碍,从而产生大量的突变。已有研究报道,POLE突变的MSS患者能够从PD⁃1单抗治疗中获益,但是该类型的突变只占结直肠癌患者的1%[9]。值得注意的是,并非所有POLE突变都会导致TMB⁃H,POLE突变不伴有TMB⁃H的患者很可能不能从免疫治疗中获益。还有一部分TMB⁃H的MSS患者并非POLE突变所致,这类患者能否从PD⁃1单抗治疗中获益仍需进一步研究。 值得注意的是,TMB亦可作为接受PD⁃1抗体治疗的MSI⁃H结直肠癌患者的疗效预测标志物。在一项纳入22例(其中19例为帕博利珠单抗)接受PD⁃1或PD⁃L1治疗的mCRC患者研究中,13例TMB⁃H患者全部获得客观缓解,而9例低TMB患者中6例治疗出现肿瘤进展;中位随访时间超过18个月,高TMB患者中位疾病无进展生存(progressionfreesurvival,PFS)仍未达到,而低TMB患者中位PFS为2个月[10]。研究者在18140例mCRC分子分型数据库中分析认为,区分MSI⁃HmCRC的TMB理想界点是35分位数(37.4个突变/Mb)。这项研究的意义在于,使用TMB标志物可以进一步筛选出能够从PD⁃1抗体治疗中获益的MSI⁃H患者。对于MSI⁃H但是低TMB者,需要考虑联合治疗或者其他治疗策略。 二、MSI⁃H结直肠癌免疫治疗布局1.后线治疗:免疫治疗的疗效与患者自身的免疫状态密切相关。在经过多线治疗后,患者体能状态和免疫状态均受到不同程度的破坏,因此理论上更早使用免疫治疗可能获得更好的疗效。经标准治疗失败的mCRC患者,接受PD⁃1单抗治疗的ORR为30%~40%[3⁃5]。而在CheckMate⁃142研究中,PD⁃1抗体联合CTLA⁃4单抗用于标准治疗失败的mCRC的ORR为55%[3]。PD⁃1抗体联合小剂量CTLA⁃4单抗用于一线治疗的ORR达到69%[3]。值得关注的是,NICHE研究发现,早中期的MSI⁃H患者使用PD⁃1单抗联合小剂量CTLA⁃4单抗新辅助治疗6周后,所有dMMR患者都得到显著的肿瘤退缩,其中60%为病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)[11]。这些小样本的研究都提示,免疫治疗早期介入疗效更佳。 2.一线治疗:KEYNOTE⁃177研究在2020年6月的ASCO年会上首次以重磅研究摘要的形式惊鸿亮相[5]。该研究显示,一线帕博利珠单抗相较于标准化疗显著延长MSI⁃H或dMMR的mCRC患者的PFS[12]。KEYNOTE⁃177研究给晚期结直肠癌一线治疗的格局带来革命性的改变,首次中期分析结果公布后即火速获FDA批准。 KEYNOTE⁃177研究是一项多中心、随机对照、开放性三期临床研究,评估了帕博利珠单抗单药对比标准疗法一线治疗分子分型为MSI⁃H或dMMR的mCRC的疗效和安全性。该研究入组307例≥18岁、美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)评分为0或1的MSI⁃H或dMMR的mCRC患者。按1∶1的比例将患者随机分配至帕博利珠单抗组和标准治疗组[包括mFOLFOX6方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂)、mFOLFOX6联合贝伐珠单抗或联合西妥昔单抗;FOLFIRI方案(伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶)、FOLFIRI联合贝伐珠单抗或联合西妥昔单抗]。持续治疗直至疾病进展,或者出现不可耐受的毒性,或由患者或研究者决定退出治疗或完成35个周期(仅帕博利珠单抗组)的治疗;但一线接受化疗的患者在确认疾病进展后,可交叉至帕博利珠单抗组。主要研究终点是OS和PFS(RECIST1.1,中心评估),研究结果显示,经过中位时间为32.4(24.0~48.3)个月的随访后,帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月(95%CI:5.4~32.4),化疗组为8.2个月(95%CI:6.1~10.2),研究组较化疗组延长1倍(HR:0.60;95%CI:0.45~0.80;P=0.0002)。帕博利珠单抗组12个月和24个月的PFS率分别为55.3%和48.3%,化疗组则分别为37.3%和18.6%。帕博利珠单抗组患者的总缓解率为45.1%,化疗组为33.1%。值得注意的是,帕博利珠单抗组2年持续缓解率高达83%,而化疗组仅为35%。在安全性方面,帕博利珠单抗组治疗相关的不良事件发生率(79.7%比98.6%)、≥3级的治疗相关不良事件发生率(21.6%比66.4%)均明显低于化疗组。 帕博利珠单抗单药治疗与化疗组的OS差异未达到统计学意义(HR:0.74,P=0.0359)。即使如此,这一结果仍具有非常重要的临床意义。这是因为接近60%的化疗组交叉接受了PD⁃1或PD⁃L1免疫治疗,这势必会影响到最终的OS。在这样的情况下,P值与预设的单侧α值小于0.0246非常接近,帕博利珠单抗治疗仍显示出降低死亡风险的趋势,这说明MSI⁃H的患者在后线仍然对PD⁃1单抗治疗有效;同时,这也提示,对于MSI⁃H或dMMR结直肠癌患者,PD⁃1抑制剂或许应该更早应用。此外,本研究中,随访近4年的时间,研究组的中位OS仍未达到,这些患者有一部分可能是被完全治愈的;整体的缓解持续时间也还未达到。因此,KEYNOTE⁃177研究进一步确认了PD⁃1抑制剂在MSI⁃H结直肠癌中的一线治疗地位。KEYNOTE⁃177研究结果和既往MSI⁃H结直肠癌免疫治疗的结果提示,免疫治疗不仅能够显著改善患者的预后,而且能够治愈部分患者[5,12]。尽早使用PD⁃1单抗的重要性不仅在于可能提高治愈的人群比例,而且在于能够使部分患者避免接受化疗。无化疗生存不仅显著降低治疗毒性、改善生活质量,而且显著降低医疗资源的耗费。因此,对于免疫治疗的优势人群,我们应该追求治愈和无化疗生存。 三、MSI⁃H结直肠癌原发性耐药及对策1.原发性耐药:原发性耐药是MSI⁃HmCRC免疫治疗疗效主要的影响因素。KEYNOTE⁃177研究显示,29%的MSI⁃HmCRC患者接受帕博利珠单抗后出现原发性耐药。因此,准确识别原发性耐药人群是提高疗效的关键。既往研究显示,分子检测的准确性以及MSI和MMR状态的一致性对疗程产生显著的影响。KEYNOTE⁃177研究仅要求患者满足MSI⁃H或dMMR,入组患者的MMR免疫组织化学也无中心评估的要求,因此可能纳入部分MSI和MMR状态不一致的患者,导致疗效不佳,表现为原发性耐药。同时该研究的治疗评价采用传统的RECIST标准。众所周知,假性进展是免疫治疗中一个相对常见的现象,RECIST标准可能会将部分假性进展判断为进展,从而导致误判为原发性耐药。其他潜在的影响因素还包括肿瘤的负荷,免疫治疗总体起效时间总体较晚,当肿瘤负荷极大时,免疫治疗可能未来得及发挥作用即出现肿瘤进展。 2.对策:针对上述影响因素,治疗前准确的分子分型对最大程度地提高治疗反应具有重要的意义。治疗前充分评估MSI及MMR状态能够提高获益的可能。对两者检测不一致的患者,特别是dMMR但MSS的患者,建议请病理科复核MMR免疫组织化学的结果。总之,对两者检测不一致的患者,需要谨慎使用PD⁃1单抗单药治疗。 目前对于如何克服原发性耐药并无研究数据。临床上有多种尝试,例如双免疫治疗、免疫治疗联合常规化疗或者免疫治疗联合抗血管生成治疗等。CheckMate⁃142研究显示,PD⁃1抗体联合CTLA⁃4抗体后线治疗ORR显著高于PD⁃1单抗单药治疗(51%比31%);而一线治疗双免疫治疗ORR高达69%,完全缓解率达13%,显著高于其他PD⁃1抗体单药治疗的研究[12]。因此,推测双免疫治疗可能对部分原发性耐药的患者可能有效。 化疗联合免疫治疗是另一个临床常见的尝试,对部分肿瘤负荷非常大的患者,免疫治疗单药起效之前存在肿瘤进展的风险。因此,联合化疗有可能帮助或者降低早期肿瘤进展的风险,为免疫治疗起效争取宝贵的时间。值得注意的是,目前并没有一项临床研究证实,化疗联合PD⁃1抗体较单药免疫治疗能显著提高疗效。因此,联合治疗不应该广泛应用于所有的MSI⁃H患者。 如何克服继发性耐药是提高MSI⁃HmCRC疗效的另一个关键问题。常用的克服继发耐药的方法包括更换化疗方案、联合其他免疫疗法、联合抗血管生成以及局部治疗(手术、放疗、介入)等。其中,局部治疗的及时应用有可能有效消除局灶性耐药病灶,为患者获得无瘤状态提供机会。因此,进行免疫治疗时,应该密切监测疗效,当病灶未能继续缩小时、或者出现局限性的进展时,应该评估是否有局部治疗的可能。及早的局部治疗能有效地消除继发耐药病灶。 四、早中期MSI⁃H结直肠癌免疫治疗进展免疫治疗的疗效与患者自身的免疫状态密切相关。理论上,更早使用免疫治疗可能获得更好的疗效。NICHE研究发现,20例早中期dMMR患者使用PD⁃1抗体联合小剂量CTLA⁃4单抗新辅助治疗6周后,所有的患者都取得肿瘤部分缓解,95%的患者取得重大病理缓解(残余肿瘤≤10%),60%的患者取得pCR,疗效显著优于晚期一、二线治疗[11]。本团队一项小样本的研究也显示,8例局部晚期或转移性结直肠癌,PD⁃1抗体新辅助治疗后所有患者都取得部分缓解,7例接受手术,5例获得pCR,1例取得临床完全缓解(clinicalcompleteresponse,cCR)接受等待观察[13]。2022年,国内邓艳红团队的PICC研究发现,34例dMMR或MSI⁃H的局部进展期结直肠癌患者,特瑞普利单抗联合塞来昔布组患者的pCR率高达88%,特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率为65%[14]。这些研究虽然样本量不大,但是总体结果非常一致,均显示了新辅助免疫治疗在MSI⁃H人群的惊人效果。 尽管新辅助免疫治疗疗效惊人,但值得注意的是,这类患者本身手术即可取得非常好的疗效,免疫治疗存在一定的终身毒性甚至致死性毒性,因此,应该严格把握新辅助免疫治疗的适应证。新辅助免疫治疗对肿瘤巨大、手术难度高、预计难以达到满意切缘、需要联合脏器切除或者需要牺牲重要脏器(例如肛门)的患者,具有显著意义。对普通T3、T4a期结直肠癌患者,中等难度手术、预计能获得满意手术切缘者,进行新辅助免疫治疗应该仔细权衡利弊。 五、MSI⁃H结直肠癌免疫治疗应用场景的拓展1.器官保留:新辅助免疫治疗在MSI⁃H结直肠癌中的显著疗效,为其进一步应用拓展提供了坚实的基础。传统的等待观察策略是指局部进展期直肠癌新辅助放化疗后获得cCR的患者不接受传统的根治性手术,而接受密切的观察随访,当肿瘤出现再生长时再行补救性手术。经过十多年的发展,直肠癌放化疗后cCR患者接受等待观察的疗法,已经被广泛接受。尽管目前新辅助免疫治疗后cCR接受等待观察非手术疗法仅有少数的报道,但从新辅助免疫治疗获得的极高pCR率以及免疫治疗一旦有效,获益持久的特点看,新辅助免疫治疗后获得cCR的患者是理想的等待观察人群。 2.功能保留:值得关注的是,新辅助免疫治疗对患者括约肌功能、生育、性功能及膀胱功能等方面的影响显著低于传统放化疗。因此,对于优势人群,新辅助免疫治疗是非常值得期待的策略。因此,在临床实践中,应该将免疫治疗后等待观察疗法作为重要的治疗选择。特别是对以下几种情况的患者,经免疫治疗后获得cCR可以考虑选择等待观察疗法:(1)对于手术可能产生明显的功能影响,如中低位直肠癌;(2)创伤大、并发症发生率高的手术,例如T4b期患者需要联合脏器切除(胰十二指肠切除等);(3)高龄或伴有基础疾病难以耐受手术的患者。 另一方面,多数研究显示,MSI⁃H患者不仅对氟尿嘧啶不敏感,而且对结直肠癌最经典的辅助和新辅助方案奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的有效率也较低。FOxTROT研究结果也证实,MSI⁃H患者对奥沙利铂和氟尿嘧啶方案的新辅助化疗方案反应不良,MSI⁃H患者肿瘤无退缩比例高达73.6%,而MSS患者只有26.6%[15]。因此,对于MSI⁃H患者,应该避免用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物进行新辅助化疗。由此可见,在治疗前明确患者的MSI状态非常重要。但问题的关键是,直肠癌患者MSI⁃H仅占所有MSI⁃H患者的20%左右,即占总体结直肠癌人群的1%~3%[16⁃18]。因此,对所有患者进行检测不符合成本效益原则。在临床中,我们有一些线索可以初步筛选MSI⁃H可能性高的患者进行检测,例如有典型的结直肠癌或子宫内膜癌家族史、年轻患者(<40岁)、肿瘤巨大等特点提示MSI⁃H可能性高。 综上所述,新辅助免疫治疗对MSI⁃H优势人群显示出非常出色的效果,可获得较高的pCR和cCR率。对有强烈保肛意愿的MSI⁃H患者,新辅助免疫治疗后严格评价为cCR者,等待观察策略为部分中低位直肠癌提供了保全括约肌功能及改善长期生存质量的机会。 六、值得期待的临床研究结直肠癌领域辅助免疫治疗的研究也正在如火如荼地开展,POLEM研究旨在研究术后标准化疗对比术后标准化疗联合PD⁃1抗体在Ⅲ期dMMR或MSI⁃H结肠癌患者、或POLE突变的患者中的疗效,目前还在招募中[19]。ATOMIC研究同样是比较FOLFOX方案±阿替利珠单抗在Ⅲ期dMMR或MSI⁃H结肠癌辅助治疗中的作用[20]。这两项研究设计的不足之处在于:(1)研究设计时间较早,研究者不知道PD⁃1抗体单药的疗效能否完胜传统的化疗联合靶向;(2)两个研究的试验组均采用了化疗联合靶向的方案,但是化疗联合靶向在MSI⁃H结直肠癌中并无确切的疗效证据。本团队牵头的一项研究针对上述两项研究的不足,结合KEYNOTE⁃177研究最新的研究成果,正在开展一项PD⁃1抗体单药对比传统化疗治疗Ⅲ期dMMR或MSI⁃H结肠癌的研究。这些研究结果都非常值得期待。[1]LeDT,UramJN,WangH,etal.PD⁃1blockadeintumorswithmismatch⁃repairdeficiency[J].NEnglJMed,2015,372(26):2509⁃2520.DOI:10.1056/NEJMoa1500596.[2]O'NeilBH,WallmarkJM,LorenteD,etal.Safetyandantitumoractivityoftheanti ⁃ PD ⁃ 1antibodypembrolizumabinpatientswithadvancedcolorectalcarcinoma[J].PLoSOne,2017,12(12):e0189848.DOI:10.1371/journal.pone.0189848.[3]LeDT,UramJN,WangH,etal.Programmeddeath⁃1blockadeinmismatchrepairdeficientcolorectalcancer[J].JClinOncol,2016,34(Suppl15):abstr103.DOI:10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.103.[4]OvermanMJ,LonardiS,WongK,etal.DurableclinicalbenefitwithNivolumabplusIpilimumabinDNAmismatchrepair ⁃ deficient/microsatelliteinstability ⁃ highmetastaticcolorectalcancer[J].JClinOncol,2018,36(8):773⁃779.DOI:10.1200/JCO.2017.76.9901.[5]AndréT,ShiuKK,KimTW,etal.Pembrolizumabinmicrosatellite ⁃instability ⁃ highadvancedcolorectalcancer[J].NEnglJMed,2020,383(23):2207⁃2218.DOI:10.1056/NEJMoa2017699.[6]CohenR,HainE,BuhardO,etal.Associationofprimaryresistancetoimmunecheckpointinhibitorsinmetastaticcolorectalcancerwithmisdiagnosisofmicrosatelliteinstabilityormismatchrepairdeficiencystatus[J].JAMAOncol,2019,5(4):551⁃555.DOI:10.1001/jamaoncol.2018.4942.[7]OvermanMJ,McDermottR,LeachJL,etal.NivolumabinpatientswithmetastaticDNAmismatchrepair ⁃ deficientormicrosatelliteinstability ⁃ highcolorectalcancer(CheckMate142):anopen ⁃ label,multicentre,phase2study[J].LancetOncol,2017,18(9):1182⁃1191.DOI:10.1016/S1470⁃2045(17)30422⁃9.[8]YarchoanM,HopkinsA,JaffeeEM.TumormutationalburdenandresponseratetoPD ⁃1inhibition[J].NEnglJMed,2017,377(25):2500⁃2501.DOI:10.1056/NEJMc1713444.[9]DomingoE,Freeman ⁃MillsL,RaynerE,etal.SomaticPOLEproofreadingdomainmutation,immuneresponse,andprognosisincolorectalcancer:aretrospective,pooledbiomarkerstudy[J].LancetGastroenterolHepatol,2016,1(3):207⁃216.DOI:10.1016/S2468⁃1253(16)30014⁃0.[10]SchrockAB,OuyangC,SandhuJ,etal.TumormutationalburdenispredictiveofresponsetoimmunecheckpointinhibitorsinMSI ⁃highmetastaticcolorectalcancer[J].AnnOncol,2019,30(7):1096⁃1103.DOI:10.1093/annonc/mdz134.[11]ChalabiM,FanchiLF,DijkstraKK,etal.NeoadjuvantimmunotherapyleadstopathologicalresponsesinMMR ⁃ proficientandMMR ⁃deficientearly ⁃stagecoloncancers[J].NatMed,2020,26(4):566⁃576.DOI:10.1038/s41591⁃020⁃0805⁃8.[12]LenzHJ,LonardiS,ZagonelVetal.Nivolumab(NIVO)+low⁃ doseipilimumab(IPI)asfirst⁃line(1L)therapyinmicrosatelliteinstability ⁃ high/mismatchrepairdeficient(MSI ⁃ H/dMMR)metastaticcolorectalcancer(mCRC):two ⁃ yearclinicalupdate[J].JClinOncol,2020,38(Suppl4):S11.DOI:10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.11.[13]LiuDX,LiDD,HeW,etal.PD ⁃ 1blockadeinneoadjuvantsettingofDNAmismatchrepair ⁃ deficient/microsatelliteinstability ⁃ highcolorectalcancer[J].Oncoimmunology,2020,9(1):1711650.DOI:10.1080/2162402X.2020.1711650.[14]HuH,KangL,ZhangJ,etal.NeoadjuvantPD⁃1blockadewithtoripalimab,withorwithoutcelecoxib,inmismatchrepair ⁃deficientormicrosatelliteinstability ⁃ high,locallyadvanced,colorectalcancer(PICC):asingle⁃centre,parallel⁃group,non⁃ comparative,randomised,phase2trial[J].LancetGastroenterolHepatol,2022,7(1):38 ⁃ 48.DOI:10.1016/S2468 ⁃ 1253(21)00348⁃4.[15]SeligmannJF.FOxTROT:NeoadjuvantFOLFOXchemotherapywithorwithoutpanitumumab(Pan)forpatients(pts)withlocallyadvancedcoloncancer(CC)[J].JClinOncol,2020,38(Suppl15):abstr4013.DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4013.[16]HutchinsG,SouthwardK,HandleyK,etal.Valueofmismatchrepair,KRAS,andBRAFmutationsinpredictingrecurrenceandbenefitsfromchemotherapyincolorectalcancer[J].JClinOncol,2011,29(10):1261⁃1270.DOI:10.1200/JCO.2010.30.1366.[17]SamowitzWS,CurtinK,WolffRK,etal.Microsatelliteinstabilityandsurvivalinrectalcancer[J].CancerCausesControl,2009,20(9):1763⁃1768.DOI:10.1007/s10552⁃009⁃9410⁃3.[18]IshikuboT,NishimuraY,YamaguchiK,etal.Theclinicalfeaturesofrectalcancerswithhigh ⁃ frequencymicrosatelliteinstability(MSI ⁃ H)inJapanesemales[J].CancerLett,2004,216(1):55⁃62.DOI:10.1016/j.canlet.2004.07.017.[19]LauD,KalaitzakiE,ChurchDN,etal.RationaleanddesignofthePOLEMtrial:avelumabplusfluoropyrimidine ⁃ basedchemotherapyasadjuvanttreatmentforstageIIImismatchrepairdeficientorPOLEexonucleasedomainmutantcoloncancer:aphaseIIIrandomisedstudy[J].ESMOOpen,2020,5(1):e000638.DOI:10.1136/esmoopen⁃2019⁃000638.[20]SinicropeFA,OuFS,ZemlaT,etal.RandomizedtrialofstandardchemotherapyaloneorcombinedwithatezolizumabasadjuvanttherapyforpatientswithstageIIIcoloncanceranddeficientmismatchrepair(ATOMIC,AllianceA021502)[J].JClinOncol,2019,37(Suppl15):abstre15169.DOI:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e15169.2023年05月27日 132 0 0
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2023年05月12日 193 0 1
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邱文龙主治医师 医科院肿瘤医院 结直肠外科 结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤,可以发生在结肠或直肠的任何部位,以直肠、乙状结肠最为多见,其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。发病相关的因素主要包括:饮食因素、疾病因素、家族遗传因素及年龄等。随着分子生物学的快速发展以及大数据的不断积累、挖掘,基因检测在结直肠癌患者预测预后、指导个体化治疗、遗传风险评估等方面发挥着重要的作用。预测预后结直肠癌预后主要和分期相关,一般Ⅰ期的结直肠癌五年生存率是90%左右,Ⅱ期的结直肠癌五年生存率在80-90%左右,Ⅲ期的五年生存率一般在75-85%%,Ⅳ期的五年生存率一般在40-50%左右。随着液体活检在肿瘤中的研究快速发展,基于ctDNA的MRD检测在肿瘤围手术期的预测预后中的应用价值也得到越来越多的佐证。2021v3版结直肠癌NCCN指南,在“可切除结肠癌辅助化疗”的讨论部分新增了“ctDNA”,指出:一些ctDNA的检测方法已被开发出来,希望能够提供预后和预测信息,以帮助决定II期和III期结肠癌患者的辅助治疗。MRD在结直肠癌围手术期的应用价值主要体现在两方面:其一,预测结肠癌患者术后复发风险。在一项Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者多中心前瞻性临床研究中,显示手术后检测MRD阳性的患者在36个月的随访中复发率高达70%,而MRD阴性患者复发率为12%。MRD可以作为Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌独立的复发风险预测指标,可比常规影像学平均提前8.7个月预知复发。其二,实时跟踪ctDNA状态在预测辅助化疗有效性方面有潜在效用。在一项II期结直肠癌患者的研究中,患者按照医生建议接受术后辅助化疗或未接受术后辅助治疗,研究结果显示,在接受辅助化疗的患者中,5例化疗期间ctDNA由阳性转为阴性,其中2例在化疗结束后为转阳性的患者,均发生了复发,而3例化疗结束后继续ctDNA阴性的患者随访期间未发生复发。在未接受辅助化疗的患者中,14例在术后检测到ctDNA阳性,其中11例(78.6%)发生了复发,而在164例术后ctDNA阴性患者中,只有16例(9.8%)发生了复发。术后实时跟踪ctDNA状态显著增加了根据临床病理因素分类为低风险或高风险患者的预后价值。指导个体化治疗目前,肿瘤治疗已进入分子靶点的个体化医疗时代,已逐渐从以病理为主转变为病理与驱动基因共同决定选择的时代。肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在治疗药物前,进行基因检测,对于治疗的用药指导非常重要。而在结直肠癌用药指导中,基因检测的应用价值主要体现在靶向治疗、免疫治疗、化疗等方面。指导靶向治疗目前用于治疗结直肠癌的靶向治疗重要靶点包括:KRAS、NRAS、BRAF、HER2、NTRK等。多项研究均已证实西妥昔单抗可以有效的一线治疗RAS野生型的转移性结直肠癌。PARADIGM研究已经证实,帕尼单抗对比贝伐珠单抗联合标准一线化疗对RAS野生型转移性结直肠癌和左侧原发结直肠癌患者具有显著优势。因此,在结直肠癌CSCO指南中,推荐使用两药或三药化疗(5FU/奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康)±西妥昔单抗/帕尼单抗(左半结肠癌)作为RAS野生型转移性结直肠癌患者的一线治疗方案。BEACONCRC研究是一项随机对照、开放标签,多队列III期临床试验,实验结果显示,BRAF抑制剂恩可非尼(encorafenib)与西妥昔单抗双联方案优于FOLFIRI/IRI与西妥昔单抗联合治疗方案(mOS:9.3个月vs5.9个月),是既往接受过治疗的BRAFV600E突变mCRC患者的新治疗标准,该方案于2020年04月08日获得FDA批准。2023年1月19日,美国FDA已加速批准图卡替尼(Tukysa,tucatinib)联合曲妥珠单抗用于治疗RAS野生型、HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌患者的二线治疗。该项获批是基于MOUNTAINEER2期临床试验结果,在接受联合靶向治疗的84名患者中,总体缓解率(ORR)为38%,3.6%的患者获得完全缓解,35%的患者获得部分缓解,中位反应持续时间(DOR)为12.4个月。指导免疫治疗免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。错配修复基因缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。2015年ASCO年会上报告的KEYNOTE-016研究结果显示,dMMR转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)可以从帕博利珠单抗(Pembrolizumab,PD-1抑制剂)单药中获益,该研究打开了结直肠癌免疫治疗之门,开启了结直肠癌的免疫治疗时代。2020年公布的KEYNOTE-177试验,是目前一线治疗中最重要的临床试验,证实了帕博利珠单抗治疗可以作为dMMR和MSI-H结直肠癌的一线标准治疗。KEYNOTE-177试验成功地改写了NCCN结直肠癌诊疗指南,同时在国内也获得了2021年CSCO结直肠癌诊疗指南的一级专家推荐。随着免疫治疗在mCRC的成功应用,其也在非mCRC的新辅助治疗中进行了深入的探索,尤其是在临床应用的安全性方面,为新辅助免疫治疗的开展奠定了扎实的基础,并且取得了令人鼓舞的成果。2020年,针对结肠癌的NICHE研究表明,100%早期dMMR直肠癌患者可以从新辅助免疫治疗中获益,27%的pMMR患者获益。这提示对MSI-H患者可以尝试新辅助免疫治疗。由中山大学附属第六医院邓艳红教授牵头的PICC研究结果证实,特瑞普利单抗单药在dMMR/MSI-H局部进展期CRC患者新辅助治疗中达到65%的pCR和100%的MCR,2021年,欧洲肿瘤学会(ESMO)也发布关于帕博利珠单抗的类似研究,获得了69%pCR、25%cCR的喜人成果。基于以上内容,2022年NCCN指南修订中添加了“MSI-H/dMMR的cT4b局部晚期CRC患者,新辅助治疗应使用PD-1抑制剂免疫治疗”的内容。指导化疗用药伊立替康和氟尿嘧啶是结直肠癌常用的化疗药物,现有研究结果表明UGT1A128等位基因的存在可导致伊立替康活性代谢产物SN-38的显著增加,从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加,因此建议该基因纯合型患者每3周最大输注剂量降低至400mg。接受氟尿嘧啶类药物治疗的患者,需要考虑DPYD的基因状态,并根据突变状态给予合适的药物剂量。遗传风险评估结直肠癌是一种有明显遗传倾向的恶性肿瘤,5%-6%的患者为遗传性结直肠癌。遗传性结直肠癌主要分为两类,一类是以息肉病为特征的家族性腺瘤性息肉病(FAP)、黑斑息肉综合征(P-J综合征)、MUTYH相关性息肉等;另一类是非息肉病结直肠癌,如最常见的遗传性结直肠癌——林奇(Lynch)综合征。林奇综合征约占所有结直肠癌患者的2%~4%,是最常见的遗传性结直肠癌综合征。目前已证实的相关致病基因为错配修复基因(mismatchrepair,MMR)家族中的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因。当结直肠癌患者的个人史或家族史提示遗传性结直肠癌时,均需接受遗传咨询师或专科医师评估是否需行相应的基因检测。基因检测对于患者及家族成员都非常有益,可以明确其家人和后代是否存在癌症高风险的可能,以便必要时对其家族成员进行基因检测,确定高风险的突变基因,并建议其采取合适的监测和防御措施。2023年05月06日 866 2 8
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钟芸诗主任医师 上海中山医院 内镜中心 令王先生没有想到的是,两年前的噩梦又会再次袭来。王先生2年前因直肠癌进行了外科手术,术后2年复查发现直肠癌复发。王先生回想过去两年的经历,肿瘤切除后,造口还纳又要再次手术,又要再次经历这些,内心十分痛苦。更令王先生绝望的是,如果这一次再进行手术治疗,将会保不住肛门,以后会随身携带一个“粪袋子”生活。王先生保肛意愿强烈,经过亲戚朋友多方打听,了解到复旦大学附属中山医院钟芸诗教授曾帮助多位超低位直肠癌的病友通过内镜微创治疗的方式保住了肛门,这给王先生带来了一丝希望,便来到了钟教授门诊就诊。钟教授详细了解王先生的病情,也明白王先生已经对外科治疗方案较为熟悉,此次就诊的目的是希望保命的同时,能够保住肛门,有尊严的生活。经过一系列的检查和综合分析,钟教授耐心的与王先生沟通治疗方案:“从检查结果来看,您术后复发的肿瘤较大,直接进行内镜切除较为困难,有术后残留的风险,建议外科手术”。王先生就把自己想法再次与钟教授沟通,“钟教授,您能不能救救我,能不能保住性命的同时,也帮我把肛门保住,我的直肠已经开过1次手术了,这次再开,肛门肯定没办法保住了……”钟教授继续和王先生沟通“如果您不想再次外科开刀,想保命、保肛门,目前有一种新的治疗理念——“转化治疗”。转化治疗就是术前通过放化疗等方式,先“转化”肿瘤,把大肿瘤转成小肿瘤,将不能微创治疗的肿瘤,转化为可以微创治疗的肿瘤,以达到手术切除甚至根治的结果。您目前保肛意愿强烈,但复发的肿瘤较大,可以通过放化疗的方式,先将复发肿瘤缩小,再行内镜治疗。根据内镜下切除肿瘤的病理结果,再制定进一步的治疗方案。当然有可能做完放化疗和免疫治疗后,治疗效果欠佳,您可能还是得做手术。”听到这个方案,王先生急切地说:“感谢钟教授,我非常愿意接受这个治疗方案,一定积极配合治疗。”随后,钟教授联系MDT团队,结合王先生的病情,为王先生制定了个体化的综合治疗方案。数月后,王先生结束了MDT团队制定的放化疗等综合治疗方案,经综合复查评估后,发现肿瘤较前明显缩小,经钟教授MDT团队再次综合分析、评估判断,考虑可以内镜下手术切除。和王先生及家属沟通后,钟教授为王先生及时安排了内镜手术。在中山医院的内镜中心手术室,钟教授娴熟地为王先生进行内镜下直肠吻合口复发病灶全层切除手术。标记病灶边缘,黏膜下注射溶液抬举黏膜,电刀切开病灶边缘,牙线牵引病灶组织,逐步全层、完整地剥离病灶。在周围观摩医生的掌声中,钟教授快速精准地切除了原本肿瘤所在的部位……内镜治疗较外科手术创伤小,时间短,患者恢复快,短短几天,王先生便可以正常排便,肛门的功能并未受损。在出院后门诊复诊时,钟教授告诉了王先生更令他高兴的消息,术后放化疗后行内镜治疗的病灶,术后病理提示病灶里已经没有存活的肿瘤细胞,这意味着王先生终于摆脱了直肠癌,无需进一步追加手术,肛门成功保住了。但需要定期来钟教授处复诊,MDT团队继续为他保驾护航。听到这些,王先生全家脸上都洋溢着笑容,连声感谢钟教授。肿瘤原部位复发的理想疗法是手术或放疗,这意味着医生可以直接移除或利用放射线来处理或消灭肿瘤。对于特殊部位,如超低位直肠的肿瘤,手术治疗涉及到患者能否保肛,这对患者今后的生活质量影响巨大。钟芸诗教授的结直肠肿瘤MDT团队提出的“转化治疗”,近年来为局部进展期直肠癌患者的治疗带来的巨大希望。研究者们逐渐发现,大约60%的患者在接受新辅助放化疗后肿瘤明显缩小,更有20%左右的患者肿瘤完全消失,即使不做手术也达到治愈,只密切随访复查,但在这些密切随访复查的患者中,有25%会在2年内出现直肠肠壁内的肿瘤复发。因此,钟芸诗教授的结直肠肿瘤MDT团队提出,如果在新辅助放化疗后就对原先肿瘤生长的部位进行内镜下切除,那么“观察-等待”过程中的肿瘤复发率可能会降低,患者的长期生存率将进一步提高,从而达到“肿瘤治愈”与“保留肛门”的两全其美。“转化治疗”使一些原本无法微创治疗的肿瘤转化为了可微创治疗,无论是原发肿瘤还是复发肿瘤,通过综合评估,放化疗等综合治疗后再通过内镜切除,既为患者解除了疾病困扰,又保留了肛门的功能,不仅给患者带来生的希望,更让患者更有尊严的活。 对于复发的超低位直肠肿瘤,也可以通过新辅助放化疗后联合内镜下切除,治疗过程微创、安全,不切肛门、基本不影响直肠的结构和功能,治疗后恢复快、生活质量高、长期生存佳。 复旦大学附属中山医院内镜中心钟芸诗教授团队,对于复发的超低位直肠肿瘤,新辅助放化疗联合内镜下切除术,已经积累了丰富的临床经验。既免除了患者的手术之苦(不开刀),又保留了直肠和肛门的完整性及正常生理功能,更重要的是患者的长期生存情况不受影响,生活质量十分满意。让病人保肛、保功能成为现实。专家介绍 钟芸诗教授,复旦大学附属中山医院内镜中心副主任,主任医师,博导。中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会TEM学组副主任委员,中国抗癌协会大肠癌专业委员会TEM学组副主任委员,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会经肛门微创手术专业学组、早诊早治学组副主任委员,中国人体健康科技促进会肠息肉防治专业委员会副主任委员,世界内镜医师协会消化内镜微创联盟理事长,上海市抗癌协会消化内镜专业委员会秘书长,上海市消化内镜学会大肠镜学组副组长。 主要从事消化道肿瘤的内镜治疗和基础研究。在国际上较早开展并熟练掌握包括ESD、EFTR、EUS、ERCP等各种内镜诊疗操作。专家门诊时间:周一下午,周四上午。2023年05月02日 516 0 1
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胡晟云主治医师 郑大一附院 结直肠肛门外科 近两周我们团队为多位低位直肠癌患者进行超低位保肛手术,目前均在康复中,有的已经达到出院标准,患者实现了肿瘤的根治的同时也实现了保肛的目的,可谓是皆大欢喜。那么低位直肠癌如何实现保肛呢,本篇从两方面谈一谈低位直肠癌保肛问题。第一方面是技术保障,低位保肛手术需要主刀医师充分游离直肠系膜部分甚至游离至括约肌间隙,本周五两例手术患者即是如此,这两例均是男性困难骨盆患者,最终成功保肛。这需要高清的腹腔镜系统以及多年配合成熟的外科团队来实现。第二方面是术前新辅助治疗,很多患者一开始其实并不符合保肛要求,强行保肛手术会为病人带来高复发风险,患者并不能从手术中获益,比如上周我们完成的一例患者,患者初始诊断局部晚期,肿瘤直接侵犯右后方肛提肌,初始保肛几无希望,我们为患者指定了术前的新辅助放化疗方案,患者接受治疗后肿瘤明显退缩,最终实现了肿瘤根治➕保肛双重目的,术后恢复很顺利。下图是治疗前mri和手术标本,肿瘤接近消失。所以对于术前局部分期较晚或者位置过低的直肠癌患者,术前新辅助治疗是必须也是必要的。但是低位直肠癌保肛往往也会给患者带来一些问题:比如吻合口位置过低,吻合口瘘的风险较高,另外肛门功能差等等,所以低位直肠癌也不能盲目选择保肛还是要在专科医师指导下进行治疗。2023年04月23日 230 0 5
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何义富主任医师 安徽省立医院 肿瘤科 肠癌和KRAS基因的G12C位点2022年全球有近120万新确诊的结直肠癌患者,其中45%的患者携带RAS基因突变。对这部分患者的标准治疗方案是化疗联合贝伐单抗,目前还没有小分子靶向药获批用于RAS基因突变肠癌的治疗。据统计,大概2.5%到3.5%的肠癌患者携带KRAS基因的G12C突变,全球每年大概有5万人因这个突变而发生肠癌,并且这部分患者预后非常差。他山之石,肺癌的靶向药用到肠癌KRAS基因G12C突变也经常在肺癌里发生。对于有这个基因突变的肺癌,先后批准了Sotorasib(AMG510)和阿达格拉西布(Adagrasib,MRTX849)靶向药用于治疗。大概40%的患者使用药物有效果,对治疗的持续应答时间中位数达到了9个月。这些靶向药能否用于KRAS基因G12C突变的肠癌患者呢?效果怎样呢?接下来的研究回答了这一问题。一共有43名化疗治疗无效的患者参与了这个研究。阿达格拉西布(Adagrasib)单药治疗的应答率为19%,中位应答的持续时间是4.3个月。将阿达格拉西布(Adagrasib)与针对肠癌的EGFR靶向药西妥昔单抗联合使用,28名可评估疗效的患者中,有13名肿瘤病灶显著缩小,治疗的应答率达到了46%,中位缓解持续时间为7.6个月。其余15名患者病情稳定,疾病控制率达到了100%。另外,其他的研究也显示,将Sotorasib(AMG510)与EGFR靶向药帕尼单抗联合,治疗的应答率为30%,疾病控制率为93%。以上研究包括的都是对化疗耐药的晚期肠癌患者,属于无治疗方案的情况,这种治疗效果是非常难得的。安全性怎么样?任何治疗都存在一定的不良反应,单独使用靶向药阿达格拉西布(Adagrasib)的患者中,有34%有三级以上不良事件,与肺癌中观察到的数据相似。增加EGFR靶向药西妥昔单抗后提高了治疗效果,不良反应和单药治疗相比类似,只有轻微增加。双靶向药联合的不良反应,总体是可控的。如何更上一层楼?尽管两种靶向药组合可以达到100%的疾病控制率,但是靶向药还是存在耐药的问题。阿达格拉西布(Adagrasib)联合西妥昔单抗的中位无进展生存期是6.9个月,Sotorasib联合帕尼单抗的中位无进展生存期是5.7个月,远没有达到临床治愈。上述组合治疗正在开展相应的临床试验,如果肿瘤里有KRAS基因G12C位点突变,肠癌病友们可以联系我们科室咨询如何加入临床试验。此外,有研究发现KRAS基因G12C突变的靶向药能激发免疫原性细胞死亡,这样就能诱导免疫介导的抗肿瘤反应。如果在双靶向治疗的基础上再加上PD-1抑制剂,效果会不会更好?以后将会为大家及时报道相关的进展。FedericaDiNicolantonioetal,PrecisiononcologyforKRASG12C-mutantcolorectalcancer,naturereviewsclinicaloncology.2023Allele-specificinhibitorsofKRASG12Careapprovedinnon-small-celllungcancer.Herein,wediscussrecentresultsfromthephaseI/IIKRYSTAL-1trialofadagrasibaloneandincombinationwithcetuximabinpatientswithKRASG12C-mutantmetastaticcolorectalcancer.Thecombinationhadpromisingefficacyand,ifconfirmedinlater-phasetrials,concomitantinhibitionofEGFRandKRASG12Cwillpresentanewparadigminprecisiononcology.ReferstoYaeger,R.etal.AdagrasibwithorwithoutcetuximabincolorectalcancerwithmutatedKRASG12C.N.Engl.J.Med.388,44–54(2022).2023年03月26日 137 0 3
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2023年03月22日 197 0 0
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梁逸超副主任医师 盛京医院 结直肠肿瘤外科 T30EM m VI阳性,居肛2.3厘米,先化疗数个疗程,能痊愈吗?想保肛? 这个2.3厘米,呃,其实。 其实一直想给大家做一个这种宝钢的这个科普啊。 呃,我们宝钢第一个就是这个距离,关心的距离。 尤其这个距肛门的距离,或者距肛圆的距离,但这个距离吧。 其实你做肠镜和做指检,还有做磁共振,结果都不一样。 肠镜是最不准的。 你像我前两天有个病人就报个什么1.5到这个。 下边1.5,但是我摸才有三厘米,但是我们也遇到过,就是长径豹有十公分,但是摸就在肛门口。 这个其实有很多误差。 最准的是直检加磁共振,所以这个距离得得得这个确定啊,我们一般是直检是看它跟这个肛门直肠环有没有。 还有没有距离啊? 嗯,其实从理论上讲。 所有患者都有保肛的可能。 但是有很多是肿瘤学不允许。 就是从技术上达到啊。 假如说你跟肛门这个都非常近了,这种情况下就是。 呃。 第一个我们得保证肿瘤切除干净啊。 然后第二个你切除干净,你你得保证它的功能,像我们做那种SR,就是括一间切除的话,有完全括约肌,还有那个部分括约肌切除,我们不主张进入完全括a2023年03月15日 28 0 0
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