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黄智龙主任医师 山东省立医院 泌尿外科 我国男性不育患者众多,活性氧(ROS)过高是导致精子结构与功能异常的重要因素,抗氧化药物的应用在男性不育治疗中日益受到重视。维生素E又称生育酚,是最主要的抗氧化剂之一。 1 维生素E的简介 维生素E作为体内重要的脂溶性抗氧化剂,它分为生育酚和生育三烯酚两类,每类又分α、β、γ、δ四种。自然界以α-生育酚的分布最广。 维生素E通过口服进入体内后,约20%~40%的α生育酚可被小肠吸收,过量的α-生育酚被转化为2,5,7,8-四甲基-2-羧基-6-羟基苯并氢化吡喃(α-CEHC)并通过尿液分泌排泄,其他生育酚如γ和8-生育酚则几乎全部降解,并以相应的CEHC分泌到尿液中排出[2].天然维生素E含α-、β-、γ-、8-生育酚和生育三烯酚,均为RRR-型(D-型),即天然维生素E包括RRR-α-、-β-、-γ-、-S-生育酚和生育三烯酚。合成VE存在8种旋光异构体,由RRR-、RRS-、RSS-、RSR-、SRR-、SSR-、SRS-和SSS-α-生育酚组成,且每种异构体占12.5%,因此合成维生素E为消旋体,即DL-型。由于肝脏中的维生素E受体--α-生育酚转移蛋白,对RRR-α-生育酚转移蛋白鉴别出来并存于血浆中,因此,天然维生素E的生物活性高于合成微生物E。 2 维生素E在男性生殖中的作用 生物体内产生的少量ROS在细胞生长调节、信号传递以及抗微生物御和免疫监视方面具有重要作用。在正常人体细胞和组织中,ROS的产生与灭活相对平衡,而ROS产生过多会对机体多种细胞与组织产生毒害作用。睾丸和附睾旺盛的生理代谢会产生大量的ROS,不成熟的精子及精液中白细胞会加剧ROS的产生。 生殖细胞及精子膜上含有丰富的多聚不饱和脂肪酸,对氧化应激敏感,抗氧化能力低。过多的ROS可以直接氧化损伤生殖细胞及精子,引起精子结构与功能改变,影响精液质量。研究还发现ROS破坏精子DNA的完整性,干扰精卵融合,造成男性不育。 维生素E作为脂溶性抗氧化剂和自由基清除剂,主要对抗生物膜上脂质过氧化所产生的自由基,保护生物膜的结构和功能。维生素E生理作用包括抗炎、维持正常免疫功能和抑制细胞增殖等作用,并可通过其他抗氧化剂如维生素C、谷胱甘肽及微量元素硒(Se)的协同作用,增强其清除和防御ROS的过氧化损伤作用。现已证实维生素E是生育过程中一个必需营养成分,也是生殖系统最基本的抗氧化物质。维生素E通过终止生物膜和膜蛋白的脂质过氧化反应链发挥作用,体外实验证明维生素E可有效地清除自由基(O-2和OH-),被认为是针对ROS和脂质过氧化的一种主要的膜保护物质。 补充维生素E可以提高雄性动物的精液质量,在冷冻保护剂中添加维生素E对冻融后绵羊及牛精子结构和运动特性具有保护作用,可以显著改善精子质量,尤其是在精子活力、数量和形态方面。 研究认为,维生素E对氯化镉所致河蟹精子DNA损伤有保护作用。 3 维生素E在男性不育中的临床应用 男性不育症是指由于精子的产生、成熟、运输或射精能力缺陷等所引起不能生育的总称。对男性生育有影响的因素包括基因的异常,化学物质或重金属的接触史,嗜烟酒或吸毒,精索静脉曲张,生殖激素水平紊乱,感染,生殖道发育异常,癌症,长期服用影响精子质量和数量的药物,以及肥胖、甲状腺疾病、肝病和糖尿病等全身情况都会对男性的生育功能造成影响。男性不育症本身并非一种独立的疾病,而是可由几种因素引起的一种结果,其中精子功能异常相关的少弱畸精子症约占60%。 许多研究发现,补充维生素E可以提高男性精子的浓度、活力及形态正常精子百分率,从而提高自然怀孕率。在精液冷冻保护液中添加一定浓度的维生素E可以减少精子冻融过程中产生的过量ROS,减轻ROS对精子质膜的氧化应激性损伤,从而提高冻融后的精子活力;摄入较多的维生素E可以明显减少精子DNA损伤,尤其老年男性摄入足够的抗氧化剂及微量元素可以保护因年龄因素导致的精子细胞DNA损伤。ROS对于精子的损伤造成男性不育早已有许多研究报道。 3.1少弱精子症 少弱精子症是男性不育治疗中一个相对棘手的难题。在自然条件下,精子所具有的良好运动能力是其完成与卵子结合的首要条件。各种导致精子活力低下的因素均可能导致不育。临床上多项研究发现在联合使用维生素E时能够提高精子活动力,增加精子浓度,并且增加女方受孕的概率。 3.2畸形精子症 过氧化物或ROS常常是导致精子畸形的直接损伤因子,因此大多是畸形精子症患者可使用维生素E行抗氧化治疗。动物试验表明,无论是年轻或年老的小鼠,服用维生素E都能显著减少畸形精子的比率;有研究发现硒与维生素E联合使用时可以减少患者畸形精子的比率;同时也有研究发现,畸形精子比率高的患者维生素E摄入量显著低于畸形精子比率低的患者。 3.3 精子DNA损伤 精子DNA完整性是准确传递遗传信息的基础,精子染色质或DNA的任何损伤都可以导致男性不育,特别是当精子DNA损伤大于30%时,生育能力将明显降低。有研究表明精子DNA受损在不明原因不育患者中的比率较高。研究表明,精子DNA完整性是优于常规精液分析的独立参数,与辅助生殖技术结局有很高的相关性。精子DNA碎片的产生可能与精子的自然代谢和凋亡过程有关,或环境应激、基因突变、染色体畸变有关,也可能与外界环境污染加重、接触放射线或高温等有关,其中大部分的作用机制是ROS对精子的损害。有研究表明,与安慰剂比较,口服维生素E和维生素C能够显著减少男性不育患者精子DNA的损伤。有些研究表明,各种抗氧化剂的使用能够减少精子DNA的损伤。同时也有研究发现,精子DNA损伤严重的患者使用抗氧化剂后ICSI的成功率要显著高于安慰组。 3.4精索静脉曲张造成的不育 精索静脉曲张可导致男性不育,多见于青年男性。精索静脉曲张病例伴发精液质量改变者高达54.8%,主要表现为精子数量减少、活力下降和畸形精子的增多。近年来研究发现,不管是瓣膜功能不全造成精索静脉迂曲扩张、局部淤血、肿胀、缺氧,还是肾及肾上腺代谢产物的反流,以及阴囊内温度的变化,都会造成生精环境中氧化与抗氧化失衡,是精索静脉曲张引起男性不育主要的病理生理改变。研究证实,维生素E对精索静脉曲张造成ROS增加导致的危害有确切的保护作用。 4 维生素E在男性不育中的使用方法 维生素E包括天然维生素E和合成维生素E两种。天然维生素E是天然植物提取精制而成,而合成维生素E是以三甲基氢醌等化学原料制成。天然维生素E的生物活性是合成维生素E的3~8倍,其抗氧化性能数十倍于合成维生素E。 在治疗男性不育时,推荐使用药品级(含量大于90%)天然维生素E,建议使用剂量为每次100mg,每天2~3次,连续使用3~6个月左右,可根据患者的症状和精液质量调整剂量和疗程,临床上多采用联合用药。目前市场上常用的天然维生素E有来益天然维生素E软胶囊等。 5维生素E临床应用的安全性 目前临床上使用的维生素E剂量符合SFDA批准的每日摄入剂量,也远低于中国营养学会以及欧盟食品安全局规定的安全剂量上限(600~800mg/d).长期过量服用维生素E可出现恶心、呕吐、眩晕、头痛、视力模糊、皮肤皲裂、唇炎、口角炎、腹泻、乳房肿大、乏力等症状。慎用于过敏体质、缺铁性贫血及维生素K缺乏所致低凝血酶原血症等患者。 总之:ROS产生过多可导致精子结构与功能异常,是造成男性不育的重要因素。维生素E在体内可通过对抗ROS所导致的膜脂质过氧化损伤,保护精子的结构与功能。维生素E治疗男性不育安全有效,值得推广使用。2021年11月27日 455 0 0
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黄智龙主任医师 山东省立医院 泌尿外科 左卡尼汀(左旋肉毒碱)是哺乳动物能量代谢中必须的一种天热存在的物质,临床适应证为防治左卡尼汀缺乏,随着左卡尼汀临床应用及研究的不断深入,其在提高精子活力、改善附睾功能、治疗男性不育方面的疗效和安全性得到了广大临床医生的认可,已经成为目前男性不育治疗领域的常用药物。但目前仍存在适应症不明确,使用疗程不当,用药方法不规范等问题。期盼此文能规范其在男性不育治疗领域中的应用,并使更多的男性不育患者从治疗中受益。 1 左卡尼汀在男性生殖系统中的分布 附睾组织、精浆和精子中含有体内最高浓度的游离左卡尼汀,其中附睾是精浆中游离左卡尼汀的主要来源。附睾是精子完全成熟与贮存的场所,附睾中左卡尼汀的浓度直接影响着精子的成熟和代谢过程,与精子运动及受精能力直接相关。从血液中摄取的左卡尼汀由附睾上皮通过一个主动转运机制分泌到管腔中,使人体附睾中含有高浓度的左卡尼汀。附睾中左卡尼汀浓度约是血浆中的2000倍(血浆中约为40~50μmol/L)。 2 左卡尼汀在男性生殖中的作用 2.1在精子发生、成熟中的作用 精子最终在附睾中获得成熟。当精子从附睾头至附睾尾移行过程中,精子开始具有运动能力,精子鞭毛运动的开始时间与附睾液中蓄积高浓度的游离左卡尼汀时间是平行的。在附睾管腔中,左卡尼汀以主动转运方式通过精子质膜进入精子中,作为精子的能量贮备。精子从附睾头部至尾部运行过程中,在左卡尼汀的参与下,精子膜上脂类总含量逐渐减少,胆固醇、磷脂比率、饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸比率明显升高,通过膜成分和结构的改变,使精子膜保持适当的流动性,这对精子功能尤其是对精卵结合十分重要。精子在附睾运行过程中,其形态结构亦进一步变化,精子的脂质小滴逐渐向末端移动,直到最后完全脱落,此过程主要是通过脂酰卡尼汀转移酶协助完成。 2.2 调节支持细胞功能 在哺乳动物中,共有五种转运载体参与体内左卡尼汀的转运,包括OCTN1、OCTN2、OCTN3、CT2和ATB。在支持细胞基底外侧膜进行的左卡尼汀摄取是通过OCTN2介导的,为左卡尼汀从全身循环通过血-睾屏障进入睾丸的第一步。左卡尼汀可调节支持细胞脂肪、糖及蛋白质的代谢。体外研究证实,左卡尼汀可刺激支持细胞摄取、利用葡萄糖,明显增加乳酸脱氢酶活性和已糖运输,显著提高生殖细胞成熟所需要的重要能量底物-丙酮酸盐和乳酸盐的分泌,直接影响睾丸精子的成熟。同时,左卡尼汀还可影响支持细胞蛋白质的合成,以及葡萄糖转运蛋白1(GLUT-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白4(IGFBP-4)等特殊蛋白的表达。 2.3维护精子正常生理功能 精液中过多的活性氧(ROS)与精子活力降低、精子DNA损伤、精卵融合和受精能力下降等有关。精液ROS与精子功能缺陷呈正相关性,而自然妊娠率与ROS呈负相关性。左卡尼汀作为一种有效的抗氧化物质,可阻止ROS产生及清除ROS,保护精子免遭氧化损伤。左卡尼汀还可通过调节乙酰CoA/CoA比值发挥线粒体保护剂作用,同时通过去除酰基CoA减少细胞凋亡,调节膜通透性,减少线粒体呼吸链氧化代谢过程中产生过多的ROS,进一步避免ROS介导的细胞凋亡。 3 左卡尼汀的药代动力学 有专家发现我国成年男性血浆总左卡尼汀、游离左卡尼汀和乙酰左卡尼汀浓度分别为(53.1±8.5)、(41.2±6.1)和(6.2±0.6)μmol/L左卡尼汀口服溶液每日2g分两次服用,连续服用4d,最大血药浓度(Cmax)约为80μmol/L,达峰时间(Tmax)是3.3h。 左卡尼汀以主动和被动转运形式从肠道吸收,临床治疗剂量2g单次口服,绝对生物利用度为14%~16%,而6g单次口服,生物利用度反而降低至5%。左卡尼汀半衰期个体差异较大,为2~15h不等,平均为6h。由于其在某些个体中半衰期较短,少量多次给药较一次给药更有效。 4 左卡尼汀在男性不育中的临床应用 据WHO调查,15%的育龄夫妇存在着不育的问题,而发展中国家的某些地区可高达30%,男女双方原因各占50%。我国男性的精液质量正以每年1%的速度下降,精子数量降幅达40%以上;同时在30%~40%的特发性男性不育患者中存在与精子功能异常相关的少弱畸形精子症。 4.1少弱精子症 少弱精子症是男性不育治疗中一个相对棘手的问题。各种导致精子活力低下的因素均可能导致不育。当排除了明显的细胞外因素(如感染、精索静脉曲张)后,代谢能量缺乏可能是引起弱精子症的最合理的重要因素。左卡尼汀能够为精子提供可利用的能量,在精子能量代谢中起着关键性作用,精浆中游离左卡尼汀水平与精子浓度、活动率、活力呈正相关。左卡尼汀治疗3~6个月后,可显著提高临床妊娠率;易湛苗等发现左卡尼汀可提高精子活动率及前向运动精子百分率,左卡尼汀还可明显增加精子浓度。 4.2畸形精子症 过多ROS常常是导致精子畸形的直接因素,而左卡尼汀作为一种有效的抗氧化物质,在畸形精子症治疗中具有一定疗效。左卡尼汀能有效提高精子活动率、a级精子及正常形态精子百分率,尤其在非吸烟患者中,正常形态精子百分率的改变更为明显。和甾体类消炎药联用能够降低非整倍体精子比例,改善精子形态和卵细胞胞质内单精子注射(ICSI)的结局(包括生化妊娠、临床妊娠和活产率)。目前关于左卡尼汀对精子形态学的研究报道有限,其对精子形态的具体作用机制仍有待进一步研究。 4.3精子DNA结构与功能异常所致不育 人类精子对氧化应激特别敏感与男性不育相关,精子暴露于过量的ROS环境中可造成其细胞质膜中多聚不饱和脂肪酸的过氧化,从而引起多聚不饱和脂肪酸中双键的破坏。 精子线粒体结构改变、精子线粒体DNA的突变均可影响精子受精过程中的能量供给,可导致男性不育。左卡尼汀能显著改善精子DNA完整性,联合维生素C/E等抗氧化剂治疗后不仅能提高精子活力和正常形态精子比例,改善基础的DNA损伤,而且有助于维持DNA的完整性。男性不育患者的精子细胞质内存在高发的线粒体DNA碎片化,其发生机制尚不完全清楚。但目前研究表明主要与精子发生过程中遭受有害刺激因素后而引发的氧化应激有关,另外还与精子发生过程中染色体的异常组装、精子的异常凋亡有关。左卡尼汀作为一种有效的抗氧化物质,可保护精子细胞免遭氧化损伤,加强DNA的修复,增加对精子的保护作用,其对DNA损伤的具体修复作用机制仍待进一步研究。 4.4 精索静脉曲张所致不育 多见于青年男性。在男性不育患者中,因精索静脉曲张引起不育者占21%~42%。精索静脉曲张伴发精液质量改变者高达54.8%,主要表现为精子数量减少、活力下降和畸形精子的增多。目前研究表明,不管是瓣膜功能不全造成精索静脉迂曲扩张、局部淤血、肿胀、缺氧,还是肾及肾上腺代谢产物的反流,以及阴囊内温度的变化,都与男性生精环境中氧化与抗氧化失衡有关,出现的氧化应激状态是精索静脉曲张引起男性不育最重要的病理生理改变。左卡尼汀可通过对三羧酸循环的作用,恢复ROS的生理性浓度,清除过多的ROS,并拮抗ROS对各级生殖细胞的损害,减少生精细胞凋亡,提高生殖细胞对缺氧的耐受,并增加前列腺素E2浓度,提高精子数量。左卡尼汀同时能够增加精子的能量供应,提高精子的活力,以改善精子的营养状况。 4.5生殖道炎症所致不育 前列腺-精囊-附睾炎患者常导致精子功能障碍及ROS产生过多。肿瘤坏死因子α(TNF-α)作为一种重要的炎性细胞因子,左卡尼汀能降低TNF-α水平,减少其对细胞和组织的损伤。同时左卡尼汀能够改善附睾微环境,使附睾中氧化抗氧化状态再次达到平衡,避免了附睾和射出精液中精子的过氧化损伤,并降低ROS水平,减少其对细胞和组织的损伤。 4.6辅助生殖技术(ART)中的应用 早期使用抗氧化剂治疗能够提高最终ART的结局。对于严重少弱精子症患者,拟行ICSI技术治疗前,短期应用左卡尼汀治疗,可有效提高患者的精子质量。在ICSI操作中,通过附睾或睾丸获取的精子通常未完全成熟,左卡尼汀能提高附睾内精子活动力和质量,为经皮附睾精子抽吸术(PESA)-ICSI提供更多可供使用的优质精子而获得优质胚胎数及优质胚胎率,提高有效胚胎数,为最终获得良好的妊娠结局奠定基础。在体外受精(IVF)操作过程中,精子体外处理去除精浆时,精浆中所含的许多重要抗氧化物质也随之去除,而且离心过程中产生的过多ROS也使精子受到氧化应激的影响,体外加入左卡尼汀可增强精子活力,明显减少精子离心过程中所受的氧化应激损伤,保护精子功能,提高人工授精的成功率。 5 左卡尼汀在男性不育中的临床使用方法 左卡尼汀口服溶液:每次10ml(含左卡尼汀1g),一日2~3次,3个月为1个疗程,建议使用3~6个月; 左卡尼汀片:每次3片(330mg/片),一日2~3次,3个月为1个疗程,建议使用3~6个月。 6 左卡尼汀临床安全性 人体对左卡尼汀具有较好的耐受性,口服左卡尼汀的主要不良反应为轻微胃肠反应,包括短暂的恶心、呕吐、口干和腹泻。 左卡尼汀在精子的发生、成熟及受精方面起着重要的作用,在男性不育等领域发挥着重要治疗作用,其良好的临床疗效与安全性,应当引起临床工作者更多的关注和研究。2021年11月27日 878 0 0
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李铮主任医师 上海市第一人民医院(北部) 男科 上海市第一人民医院李铮教授特需门诊诊室内,一对小夫妻正在讲述他们曲折的就诊经历。 半年前,他们在河南当地医院诊断为(非梗阻性)无精子症,于是遍寻名医、辗转多地求医,半年后精子依然“颗粒无收”。 终于听闻上海有一位最具权威的男科专家李铮教授,于是夫妻两人果断前来上海寻求最后的希望。经我院精液离心检查: ● 未见精子,可见生精细胞 ● 性激素提示:FSH,LH增高 ● 染色体核型正常 ● Y染色体未见缺失 ● 双侧睾丸体检提示: 6ML,质地软 诊断为“NOA 非梗阻性无精子症”,这次李教授建议患者继续服药2月来医院离心精液检查,若未发现精子,预约显微取精手术。 患者一脸茫然,连连发问: “显微取精是什么手术?” “需要切开‘蛋蛋’吗?” “取到精子概率大吗?” “取不到精子怎么办? …… 在此,科普一下: 根据WHO统计不孕不育与肿瘤、心脑血管疾病并列成为影响家庭和谐的前三位因素。而无精子症是男性不育的疑难重症,约占男性总人口的1%,占男性不育人口10%-15%,推算我国无精子症患病人数已达到500万-600万左右。如此人数众多的患者群体,在过去,由于缺乏有效的治疗方法,患者几乎无法生育自己的生物学子代。而如今,可以通过药物新辅助治疗出现精子、或通过显微取精技术取到精子,继而实施辅助生殖技术成功生育子代。 得了无精子症怎么办? 无精子症患者哪种情况下需要选择显微取精? 首先我们需要根据“三分法”诊疗路径进行分诊,明确是OA(梗阻性无精子症)或非梗阻性无精子症(NOA高促性)或非梗阻性无精子症(NOA低促性)。 “三分”诊疗 三分天下 ● 1、OA(梗阻性无精子症) ● 患者通过重建精道手术治疗后获得精子,对于不能实施精道重建的患者,可以通过睾丸穿刺或活检便可获得较多的精子。 ● 2、非梗阻性无精子症 (NOA低促性) ● 非梗阻性无精子症(NOA低促性),通过药物治疗后,多可通过精液检查获得少量精子甚至正常数量的精子,而不需要实施显微取精等手术治疗。 ● 3、非梗阻性无精子症 (NOA高促性) ● 非梗阻性无精子症(NOA高促性),是目前最为棘手的取精难题,近年来,随着显微取精技术的发展和药物新辅助治疗方案的实施,部分无精子症通过新辅助药物治疗精液中自然排出精子,或者通过显微取精技术取到精子。 02“三步取精” 三种抉择 显微取精与睾丸穿刺、活检有何不同? 目前我院采用“三步取精法”:先睾丸穿刺、再微小切口的睾丸活检、最后是显微取精手术,若检出发现精子立即终止后续的取精方法。三步取精法有时也结合患者自身的情况,进行合理的选择。 03 显微取精的三“步”曲 若选择显微取精手术,需要哪些准备呢? 显微取精围手术期分为术前准备、术中配合、术后观察与随访三部分。 ● 第一步:术前准备 ● 充分了解疾病种类、原因、手术方式、保存会阴部的清洁卫生;通过医务人员的讲解了解手术的途径、麻醉方式;特别强调显微取精术是创伤小、恢复快的手术,减轻自身的焦虑情况,保证充足的休息与睡眠。 ● 第二步:术中配合 ● 显微取精是在全麻下术者左手中指与无名指托住一侧睾丸,并将其固定,取阴囊横切长约2 cm,切开各层并严格止血,手术显微镜下在睾丸表面无血管区沿睾丸长轴纵行或横形切开白膜后,轻轻挤出睾丸生精组织。在显微镜下比较生精小管的粗细,选择饱满清亮的生精小管,交由实验室人员进行机械性处理、吹打、培养从而获得精子,显微取精术是一种创伤较小、恢复快的手术方式。手术室医务人员会提早做好药品、物品、显微器械准备,配合摆好手术体位,术中患者肢体的功能位,注意保暖,随时巡视,记录生命体征、意识状态等,以确保手术的安全与顺利进行。 ● 第三步:术后观察与随访 ● 返回病房后,护理人员会及时观察与记录生命体征、意识状态,及时观察伤口渗血渗液、敷料情况,术后4-6小时可下床排便或行走,一旦出现坠胀不适或疼痛,立即通知病房医务人员,及时对症处理。切记避免过分自我保护,不愿或不敢下床活动,将不利于伤口修复与身体健康。出院后2周来院复查伤口愈合情况和获取精子培养、冻存与复苏报告;并根据工作人员的短信提示完成相关的缴费等工作。睾丸显微取精术后伤口分层缝合,使用的都是可吸收缝线,原则上不需要拆线,但是由于阴囊皮肤皱褶较多,可能有线头外露影响吸收予以局部缝线拆除,1周后伤口愈合,洗澡时加强阴囊处皮肤的清洗也有助于缝线脱落。 常见问题: 见证“精”喜时刻:取到精子怎么办? 通过显微取精手术获取精子并成功冻存后,将收到医院的正式通知,建议门诊咨询,可以提早完成ICSI相关的检查。进入试管婴儿周期,即ICSI(单胞浆内精子显微注射技术),该技术是借助显微操作系统将单一精子注入卵子内使其受精,俗称“第二代试管婴儿”目前较为成熟的技术,已经具有非常高的成功率。指导男方继续配合药物治疗,维持生精功能,期待取卵当日手淫取精时可以获取精液中的新鲜精子,从而增加ICSI的成功率。但是说明的是,每个ICSI治疗周期的妊娠率约40%,所以,部分患者可能需要行多次ICSI治疗及时进行心理调试增强患者第二次/多次ICSI的信心,直至成功生育健康子代。 精子最怕的事:未被发现怎么办? 万一显微取精手术失败,请一定不要灰心、失望,夫妻间要互相扶持、疏导,从而减轻双方的心理压力,请一定努力树立新的生育观念,非梗阻性无精子症目前是世界性的难题,仍有待于技术的进步,目前我们应该尽快走出阴影,使用捐献者的精子行人工受精(IVF/AID)或抱养孩子。相信在不远的将来,我们可以借助干细胞技术,应用干细胞定向分化获取精子细胞,如使用睾丸内的精原干细胞、皮肤制造的诱导多能干细胞、胚胎干细胞等技术;以及不断改进的体外培养体系、正在研究的精子细胞注射技术,这些新的研究技术的突破一定可以给大家带来新的生育希望。 几家欢喜几家愁:不同病因下不同的显微取精成功率 非梗阻性无精子症常见原因有隐睾性、YqAZF(c缺失)、克氏综合征、轻度精索静脉曲张、腮腺炎性睾丸炎、化放疗后以及特发性等,以我院就诊的12000例上述情况的NOA患者为例,在药物新辅助治疗基础上,通过规律性精液离心检查出现精子概率为13%,对于这些极度稀少精子,采用了单/稀少精子冻存技术实现了成功冻存。若治疗后精液未出现精子,治疗周期在3-6月,建议患者采取显微取精技术获取精子,并予以冻存行ICSI技术生育自己健康子代。显微取精技术获取精子(目前手术取精总的成功率在33.5%),不同原因下成功率不同,如隐睾性无精子症手术取精成功率在60.5%,克氏综合征患者取精成功率49.6%,NOA患者合并YqAZF(c缺失)取精成功率65.7%、NOA合并精索静脉曲张)取精成功率51.3%、腮腺炎性睾丸炎性无精子症患者取精成功率45%、化放疗后无精子症患者取精成功率90%,特发性无精子症取精成功率34.6%。 ● 精卵相会: ICSI技术下的“包办婚姻” ● 无精子症患者一旦能够实现生育力保存即单精子/稀少精子冻存,后续需要通过ICSI技术生育自己的子代。借助显微操作系统将单一精子注入卵子内使其受精,打破传统的多个精子竞争性受精的过程,可以形象比喻为卵子的“包办婚姻”,就是在这一技术的支持下,我院男科与辅助生殖科联合攻关,已经帮助了3500以上个家庭顺利诞生了健康宝宝。2021年10月27日 1996 0 6
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姚文亮副主任医师 南昌市生殖医院 男科 人类精液具有凝固并在短时间内液化的特点。其中凝固可以发生在射精时或在精液射出尿道之前的很短时间内,液化则可能始于前列腺的分泌液与精囊液相接触时,常在5~20min内完全液化。 按WHO规定:新采集的精液标本在室温60min内发生液化。若超过60min仍未液化,则称为精液液化迟缓。精液凝固及液化是由凝固及液化因子共同作用的结果。凝固因子主要由精囊分泌,可使精液凝固呈黏稠胶胨状,使精液射入阴道后不至于立即流失。液化因子来自前列腺,能使精液由胶胨状迅速演变为半胶胨状,最后呈液化状态。 正常情况下,两种因子协调作用,使精液先后发生凝固与液化两个变化过程。慢性前列腺炎患者的前列腺液分泌的质和量发生变化,从而影响精液pH值、精液化学组分,使凝固与液化这种协调关系打破,发生液化异常。液化异常又使精液黏度增高,降低精子活动力,还影响精子的活动力和穿透宫颈黏液的能力。 当前列腺炎或生殖道感染时,前列腺液中蛋白水解酶的含量下降和酶的活性受到不同程度影响。不能水解精液中纤维蛋白,导致精液不液化,从扫描电镜中可以发现不液化的精浆中可见到细长的纤维蛋白并相互间网织使精子的活动空间减少,精子被牵制,同时还见到粗纤维被许多细纤维连接成网络。 精液液化异常不难诊断,精液排出体外后,将精液放置在37℃水浴箱或温箱内,当超过60min精液仍呈胶胨状或块状,有时可能表现为黏稠度极高,均可以诊断为精液液化异常。 治疗病因治疗精液液化异常者多半伴有生殖道感染,因此要进行抗感染治疗,根据感染的部位和感染微生物的不同选用不同的抗菌药物,伴有慢性前列腺炎的患者注意要选用脂溶性好的抗菌药物,例如美满霉素和喹诺酮类的药物。 药物治疗糜蛋白酶每次5mg,每日1次,深部肌内注射,连续15~20d。透明质酸酶每次1500U,每日1次,肌内注射,连续15~20d。阴道局部用药,将α-淀粉酶5%混悬液作性交前阴道冲洗,或用阴道栓剂,将α-淀粉酶50mg与可可脂制成的阴道栓剂,在性交后立即将1枚药栓塞入阴道,帮助精液液化。维生素C每次0.6~1.0g,每日3次。uPA每次10 000U,生理盐水稀释,静脉注射,每日1次,连续20d为1疗程。 辅助生殖丈夫精液人工授精:将精液在体外先进行预处理,然后行丈夫精液人工授精(AIH)。 中药治疗中医中药对精液液化异常的治疗常常能收到很好的疗效2021年10月18日 674 0 1
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魏鹏医师 济南市中心医院 生殖男科 非梗阻性无精子症的治疗,分为药物治疗和手术治疗。对于某些类型的非梗阻性无精子症,通过药物治疗是必不可少的,比如低促性腺激素性性腺功能低下所致非梗阻性无精子症,药物治疗后精液中可见到精子的比率约75%。对于另外一些非梗阻性无精子症,通过药物治疗可以提高手术取精成功的概率。 关于药物治疗,以后有机会再谈。今天我们看一下非梗阻性无精子症的手术治疗——显微镜下睾丸取精术。在无精子症的专家共识中提到: 睾丸显微取精术是NOA患者手术取精的首选方法,总体精子获得率为43%~63%。理论上,几乎所有的NOA都是睾丸显微取精术的适应证。 睾丸取精的方式有很多,比如睾丸穿刺取精、附睾穿刺取精、睾丸切开取精等等。但是随着显微技术的发展,显微取精术凭借其巨大的优势,已经成为非梗阻性无精子症取精的金标准。 睾丸取精手术方式中睾丸显微取精术的精子获得率较高,且并发症发生率较低。 根据统计,不同类型的非梗阻性无精子症的取精成功概率也有很大的区别。在专家共识中提到这样一组数据,供大家参考。 1、青春期后腮腺炎并发睾丸炎:>90% 5、隐睾术后:62%~75% 3、AZFc区缺失:67%~74% 4、Klinefelter综合征(克氏征):45%~61% 5、特发性:约30% 6、唯支持细胞综合征:5%~24% 7、首次手术失败,二次手术取精:18.4%。 所以一旦得知自己是无精子症的朋友,一定不要放弃希望,通过合理的治疗,有相当大的一部分朋友,可以拥有自己的宝宝!关键是找对医生,并坚持合理的治疗。2021年09月14日 766 0 0
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 大夫,我是男的,怎么给我开了治乳腺癌的药啊?”“大夫,你是不是搞错了,这药是给女的吃的啊?”临床工作中,男科医生经常会听到病人这样的疑问。因为他们给病人开了来曲唑或者阿那曲唑这两种药,而说明书上明确写着这两种药是用来治疗女性乳腺癌的。难道是医生搞错了吗?“女药男吃”没问题,这也许是治疗不育的新方式。男性不育的病因复杂多样,且多被归为特发性因素。许多特发性男性不育症患者均表现为体内睾酮(T)水平下降、雌二醇(E2)水平上升、T/E2失调和生精功能障碍等。经验性使用抗雌激素药物已成为常用的治疗方式之一,如雌激素受体调节剂他莫昔芬和克罗米芬可提高睾丸内的T水平,刺激FSH的分泌,并促进精子发生,但该类药物的疗效存在争议,因其同时也会升高雌激素水平而不利于精子生成。芳香化酶在男性体内雄激素转化为雌激素的过程中发挥关键作用。以来曲唑为代表的芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors,AIs)可有效抑制芳香化酶活性,从而降低E2水平、提升T与促性腺激素水平,提高T/E2,改善生精功能,对提高不育症自然妊娠率与人工辅助生殖的成功率具有重要意义。一.芳香化酶抑制剂额,不是你想的那样,这个芳香化酶抑制剂跟花儿没啥关系芳香化酶属于细胞色素P450酶类,是雌激素合成过程中的关键酶,广泛分布于卵巢、睾丸、脂肪组织、乳腺、肝脏和脑,主要作用为催化组织器官内的T和雄烯二醇分别转化为E2和雌酮。Hammoud等研究表明,编码芳香化酶的基因CYP19A1中多重重复序列TTTAn会增强芳香化酶的活性,可能是导致男性不育的原因之一。目前临床使用的芳香化酶抑制剂主要有睾内酯、阿那曲唑与来曲唑,来曲唑因其明显的疗效与较好的安全性获得广泛关注,研究报道较多。睾内酯是一种内源性甾体芳香化酶抑制剂,通过竞争性不可逆地与芳香化酶结合,能有效抑制雄激素转化为雌激素。阿那曲唑是第三代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂,与睾内酯相比,阿那曲唑对改善精液参数及T/E2的疗效相对较好,推荐剂量为1mg/d。来曲唑是一种非甾体类强效选择性第三代芳香化酶抑制剂,为人工合成的苄三唑类衍生物,在男性不育症治疗中有一些应用研究,推荐剂量为2.5mg/d。二.芳香化酶抑制剂治疗不育症机理正常的精子生成过程需要血循环中和睾丸内维持高浓度的雄激素环境。男性血循环中的雌二醇,生理性地负反馈抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasinghormone,GnRH),进而减少垂体促性腺激素的卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)和黄体生成素(luteinizinghormone,LH)分泌,以此达到维持成年男性体内睾酮的稳定水平。在男性下丘脑-垂体-睾丸轴的调控中,如果血循环中的雌激素水平过高,会反馈性地抑制垂体分泌FSH和LH。FSH减少则不利于支持细胞(Sertoli细胞)产生雄激素结合蛋白,继而影响到曲细精管局部高浓度睾酮微环境的维持,损害生精细胞减数分裂生成精子。LH水平下降则不利于睾丸间质细胞(Leydig细胞)合成睾酮,从而减少睾酮生成,阻碍精子的发生。男性给予AIs后,睾酮向雌二醇的转化受到抑制,循环中雌二醇水平明显降低,对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈抑制得到解除,垂体分泌FSH和LH明显增加。促性腺激素增加,可促进睾丸产生更多的睾酮和精子。睾内酯能够抑制芳香化酶的活性,减少雌激素合成。阿那曲唑和来曲唑则是新一代的可逆性芳香化酶抑制剂,能够抑制脂肪组织中的芳香化酶将雄激素前体转化为雌激素。抑制雌激素生成能够激活促性腺激素(FSH、LH)分泌增加和雄激素水平上升,同时雌激素水平下降,从而激活生精过程。总之;芳香化酶抑制剂减少雄激素向雌激素转化;降低内源性雌激素对下丘脑的负反馈作用;通过FSH和LH脉冲频率和幅度增加促进精子生成。三、芳香化酶抑制剂治疗男性不育的使用方法1.适应证:理论上讲,芳香化酶抑制剂治疗适用于体内芳香化酶活性过高者,但在临床上治疗男性不育选择药物主要依据精液质量分析、内分泌实验诊断和体格检查结果,一般选择的适应证包括:(1)特发性男性不育症和非梗阻性无精子症患者;(2)E2水平增高(>30pg/ml)、T水平低下肥胖且不育男性。芳香化酶主要在脂肪组织中表达,因此肥胖患者体内芳香化酶表达明显过多。它能把睾酮转变成雌二醇,导致底物(睾酮)减少和雌二醇水平增加。过高浓度的雌二醇,负反馈抑制下丘脑GnRH分泌和垂体FSH和LH的分泌,导致睾丸产生的雄激素减少。肥胖患者应用药物后,雌二醇水平降低,雌二醇对下丘脑GnRH分泌的负反馈抑制作用减少,促进垂体分泌更多FSH和LH,进而促进睾丸产生更多的雄激素和精子。Roth曾对一例严重肥胖相关性腺功能减退症、不育症患者(BMI54.5kg/m2,LH的患者无需调整药物剂量。阿那曲唑不良反应低于来曲唑。目前观察到的芳香化酶抑制剂的不良反应发生率较低,且耐受性良好,尚未有严重不良反应的报道,证明芳香化酶抑制剂短期治疗男性不育症是安全可行的。5%患者出现性欲下降,少数出现潮热头痛等女性更年期症状,7.4%的患者出现一过性肝谷草转氨酶与谷丙转氨酶升高,程度均较轻微,均不需要中止治疗。来曲唑常用剂量为2.5mg/d,阿那曲唑常用剂量为1mg/d。在这种长期用药的情况下,医生需要更加密切地关注药物的副作用。综合分析,来曲唑和阿那曲唑临床治疗耐受性好,安全性高,常见副作用有性欲降低(主要为来曲唑)、肝酶轻度升高、少量脱发、消化道症状(主要为阿那曲唑)和情绪变化等。副作用发生率较低,但在临床治疗之前,医生应充分告知患者。五.“女药男吃”的大胆实践虽然目前的药品说明书中还没有明确标注“可以将该药用于治疗男性不育”,但是,几十年的临床研究与应用已经证实其有效性和安全性,取得了很好的疗效。现在,男科医生会用事实和数据为芳香化酶抑制剂正名!日益增多的证据表明,应用芳香化酶抑制剂,可减轻雌二醇对下丘脑的负反馈抑制作用,增加促性腺激素水平,提高精子质量和活力。Gregoriou等研究,纳入29例少精症且睾酮水平偏低(FSH和LH正常的)男性患者,分为两组,分别接受阿那曲唑(n=14,1mgqd)和来曲唑(n=15,2.5mgqd)治疗。半年后,总体上两组患者的睾酮水平明显升高(265±53vs513±65ng/dL,P相关性腺功能减退症、不育症患者(BMI54.5kg/m2,LH2021年08月18日 5751 0 2
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