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2020年10月25日
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 吸入性肺炎，指意外吸入酸性物质，如动物脂肪、食物、胃内容物以及其他刺激性液体和挥发性的碳氢化合物后，引起的化学性肺炎，严重者可发生呼吸衰竭或呼吸窘迫综合征。 病因 临床上最常见是误吸入胃内容物，由于胃酸刺激而引起的肺部感染。煤油、汽油、干洗剂、家具上光剂等有时可误吸，多见于儿童。正常人由于喉保护性反射和吞咽的协同作用，一般食物和异物不易进入下呼吸道，即使误吸少量液体，亦可通过咳嗽排出。全身麻醉、脑血管意外、癫痫发作、酒精中毒、麻醉过量或服镇静剂后的患者，防御功能减弱或消失，异物即可吸入气管；各种原因引起的气管食管瘘，食物也可经食管直接进入气管内；医源性因素如胃管刺激咽部引起呕吐；气管插管或气管切开影响喉功能，抑制正常咽部运动可将呕吐物吸入气道。老年人反应性差也易发生吸入性肺炎。 临床表现 临床表现与诱发因素和机体的状态有关，轻重不一，但如诱发因素不能及时去除，彻底治疗较困难，易反复发作。吸入呕吐物可突发喉反射性痉挛和支气管刺激发生喘鸣剧咳。食管、支气管瘘引起的吸入性肺炎，每天进食后有痉挛性咳嗽伴气急；神志不清者，吸入后常无明显症状，但于1～2小时后可突发呼吸困难，出现发绀，常咳出浆液性泡沫状痰，可带血。体温可出现中高热。两肺可闻及湿啰音和哮鸣音，出现严重低氧血症，可产生急性呼吸窘迫综合征（ARDS），并可伴二氧化碳潴留和代谢性酸中毒。 检查 血常规检查白细胞数可正常或偏高；胸部X线示于吸入后1～2小时即能见到两肺散在不规则片状边缘模糊阴影，肺内病变分布与吸收时体位有关，常见于中下肺叶，右肺为多见。如发生肺水肿，则两肺出现的片状、云絮状阴影融合成大片状，从两肺门向外扩散，以两肺中内带为明显。 诊断 对于有误吸高危因素的人群，突然出现刺激性咳嗽，咳痰，呼吸困难或呼吸衰竭，或反复出现发热，应考虑吸入性肺炎，结合胸部影像学检查，较易作出诊断。 治疗 在紧急情况下，应立即给予高浓度氧吸入，及时拍背，鼓励患者咳嗽；条件允许可应用纤支镜或气管插管将异物吸出，抗生素只用于控制继发性感染，而不主张用于预防细菌性感染，因用药既不能减少继发细菌感染的发生，且容易产生耐药菌株。 下呼吸道机械性阻塞可因吸入中性液体或颗粒性物质引起（如溺水者，严重意识障碍患者可吸入非酸性胃内容物或喂进的食物等）。此类患者需立即行气管插管给予充分吸引。2020年07月25日2429
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黄德波副主任医师 泰安市肿瘤防治院 放疗科 放射回忆性肺炎(RRP)是指有胸部放疗史的病人在应用全身药物治疗后出现局限于照射区域的肺炎。我们知道某些化疗药以及某些生物制品可能会诱发放射回忆性肺炎。近些年随着免疫疗法的发展，并且其有引发免疫相关肺炎的风险，因此探索放射性回忆性肺炎是非常重要的，特别是以前接受过胸部放疗的患者。泰安市肿瘤防治院肿瘤内科黄德波放射回忆效应是不可预测，我们对其了解甚少。应用全身药物治疗后出现局限于先前照射区域的急性炎性反应。文献中报道的大多数放射回忆病例大都是皮肤性的。但今天我们重点讨论放射回忆性肺炎(RRP)，它是一种与放射相关的肺损伤，为局限于照射野内的急性炎症表现，可在放疗结束后数周、数月甚至数年内出现。已有许多药物被报道可诱发RRP，但关于检查点抑制剂诱导RRP的文献很少。RRP的发病机制：RRP的具体机制尚不清晰，可能与以下几方面有关，其中最重要的是辐照组织中的干细胞受到亚致死性损伤，导致功能异常，包括它们的增殖能力。同一照射组织中的后续几代细胞会变得更加敏感，并在全身药物作用下产生炎症反应。放射治疗可能会引起对某些细胞毒性药物的超敏反应。最后，全身药物的药代动力学可能会因辐射而改变，导致这些药物在先前照射部位浓度升高。有趣的是，几乎所有已报道的诱发RRP的全身性药物都被证明会导致肺毒性，表现为间质性肺炎和肺纤维化，而不受辐射的影响。因此，某些特定的全身药物和辐射对II型肺泡细胞的协同损伤可能是导致RRP的最主要原因。与RRP相关的系统性药物：文献曾报道诱发RRP的几种经典化疗药物，如紫杉醇和吉西他滨的联合应用。随着使用生物制剂和免疫疗法的发展，这些疗法本身具有肺部毒性，对RRP重新引起关注。有关于小分子酪氨酸激酶抑制剂(如靶向药物依维莫司和舒尼替尼)治疗引发RRP的报道。最近也有文献报道了由免疫检查点抑制剂治疗引起的RRP的病例。免疫药物相关不良反应与传统的细胞毒性药物有很大不同，前者涉及的范围更广。化疗药物：可引起RRP的化疗药物：紫杉类药物，蒽环类药物及吉西他滨较常见，其他化疗药物包括异环磷酰胺、依托泊苷、培美曲塞和铂类。生物制剂和其他制剂：可引起RRP的药物包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、舒尼替尼和依维莫司等。据报道，有胸部放疗史的患者接受表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗的RRP发生率为4.4%。也有关于内分泌药物如他莫昔芬引起放射回忆反应的报道，但与肺部相比更常见的是皮肤反应。甚至也有报道某些非肿瘤性药物，如抗结核药物、他汀类药物、抗生素和抗真菌药物也会引起RRP。重点讨论以下免疫检查点抑制剂：免疫治疗使多种癌症的治疗发生了革命性的变化，但它们也常引起免疫相关的不良事件。有人认为，肿瘤新抗原和正常组织抗原会发生交叉反应，因此胃肠道的正常组织、肝脏、皮肤和内分泌器官会连同肿瘤细胞一起受损伤。肺毒性或肺炎是免疫检查点抑制剂相关的潜在致命反应之，估计发病率高达10%(任何级别)，其中1-2%为4级或5级事件。与单一疗法相比，联合治疗的发生率更高。最近一项涉及12个II期和III期临床试验(总共6240名患者)的荟萃分析评估了肿瘤患者PD-1抑制剂与肺炎风险和肺炎相关死亡之间的关系，显示与接受化疗的患者相比，接受检查点抑制剂治疗的患者发生肺部并发症的相对风险略有增加(RR2.65；p=0.06)。所有级别(1~4级)肺炎的发生率从1.3%~5.8%，而高风险(3~4级)肺炎的发生率为0~2.6%，肺炎相关死亡的发生率极低(0-0.6%)。在临床实践中，有许多胸部放疗史的患者，正在接受检查点抑制剂治疗。此外，还有许多接受免疫检查点抑制剂治疗的患者正接受姑息性胸部放疗。因此，了解这两种方式在疗效和毒性方面的协同作用是至关重要的。放射本身有免疫调节作用。它可以诱导肿瘤细胞死亡，并导致损伤相关分子标记物的释放，从而使肿瘤抗原更容易被抗原呈递细胞呈递给细胞毒性T细胞。放射可以引起肿瘤细胞和肿瘤环境的改变，增强肿瘤细胞对免疫介导的细胞死亡的敏感性。有趣的是，免疫介导的肿瘤消退不仅是照射后的肿瘤，还有照射野外远处肿瘤的消退(远隔效应)。放疗联合免疫检查点抑制剂治疗的策略正是基于这样的前提，即辐射导致细胞直接死亡，释放肿瘤抗原，并引发免疫反应，免疫检查点抑制剂治疗进一步增强了这种免疫效应。虽然有强有力的理论基础和数据支持联合免疫治疗和放射治疗，但肺部毒性的叠加也引起了关注。Keynote-001试验的一个亚组分析表明，与没有胸部放疗史的患者相比，接受过胸部放疗的局部晚期肺癌患者使用K药的无进展和总生存期更长。与此同时，数据表明与那些没有胸部放疗史的患者相比，有胸部放疗史的患者肺炎的几率更高(6 vs 2.6%)。但值得注意的是，这篇论文的作者没有具体说明肺损伤是局限于照射内还是广泛性的。一般来说，与免疫检查点抑制剂相关的肺炎多具有广泛分布的特点。已有文献报道先前胸部放疗后接受PD-1或CTLA-4免疫治疗的患者出现RRP的现象。这些患者中的大多数都是在很长时间之前接受的放射治疗，有些患者在接受检查点抑制剂治疗之前几年接受了放射治疗。山东省肿瘤医院于金明院士团队曾报道1例2年前接受胸部放疗的患者应用卡瑞利珠单抗后出现RRP。RRP患者症状差异很大，从完全无症状到有严重症状的咳嗽、呼吸困难和发热，但影像学都表现出局限于先前照射野的磨玻璃样、弥漫性模糊影、局部浸润或实变。影像学上的表现与其他药物所引起的RRP相似。这些病变的组织病理学表现为炎性改变，如粘膜充血伴白细胞浸润，渗出性肺泡炎，2型肺泡细胞增生和纤维化。有回顾性分析胸部放疗后出现免疫相关肺炎的患者，没有发现确切相关的放疗参数(如放疗技术、时间间隔，疗程及先前的胸部放疗剂量学参数)。然而，发现接受胸部放射治疗的治疗意图是根治性还是姑息性有差异(89%vs.11%)，接近统计学有意义。他们还发现，出现免疫相关肺炎的患者，磨玻璃影的主要出现在中、低剂量放疗的肺体积内，而不是以纤维化为主的高剂量放疗区域。因此有胸部放疗史的患者在接受各种全身用药时，RRP是一个潜在的风险。免疫检查点抑制剂本身与免疫介导性肺炎相关，这一点尤其值得关注。RRP可能被误诊为肿瘤进展或普通肺炎。虽然对于免疫治疗引起的肺炎有明确的指南，但没有关于RRP的指南。对有胸部放疗史的患者开始免疫治疗时，应考虑RRP的风险，当影像学表现仅局限于以前受过照射的区域时，应考虑活检。如果证实为RRP可给予激素治疗，RRP对激素敏感，及时使用可能症状会完全缓解。检查点抑制剂是相对较新的治疗方法。单纯抗PD-1/PD-L1治疗后免疫相关肺炎的发病率从1%到10%不等。随着数据的收集，还将有与这些药物相关的潜在不良事件的数据记录。早期的数据已经表明在一定程度上增加了RRP风险，重要的是要对这些患者进行更长时间的随访，观察比例是否会增加。准确量化RRP的发生率和死亡率可能会影响患者未来的治疗方式。在未来的临床试验中，应该将RRP作为专门的毒性指标进行评价，并且应该制定专门的相关指南。因此，有胸部放疗史的患者，应用免疫检查点抑制剂有RRP的风险，而之前发生过放射性肺炎的患者应用免疫检查点抑制剂理论上发生RRP的风险更高，因此治疗之前需跟患者充分沟通。如果确实需要应用的话，务必密切观察患者病情变化并及时复查患者胸部影像。一旦出现异常，应考虑到RRP的可能，并及时进行诊治。主要参考文献：1:McGovern Kerri,Ghaly Maged,Esposito Michael et al. Radiation recall pneumonitis in the setting of immunotherapy and radiation: a focused review.[J] .Future Sci OA, 2019, 5: FSO378.2:Khinh Ranh Voonget al.Relationship Between Prior Radiotherapy and Checkpoint-Inhibitor Pneumonitis in Patients With Advanced NoneSmall-Cell Lung Cancer Clinical Lung Cancer, Vol. 20, No. 4, e470-92020年07月08日4215
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王海江副主任医师 深圳市第三人民医院 胸外科 20天前，深圳市民钟先生因为反复咳嗽1月余住进深圳市第三人民医院肺病科，入院前曾反复咳嗽，伴咳黄色恶臭脓痰，曾于龙岗区中心人民医院就诊，查血常规：WBC 16.53*109/L、Ne 79.6%。胸片：左上肺斑片影，伴厚壁空洞形成。深圳市第三人民医院胸外科王海江入院后完善细菌学及真菌学检查均阴性，2020年06月11日胸部CT考虑双肺感染（左肺上叶尖后段病灶为主）伴左上肺小空洞形成及两肺散在肺泡积血，结核待排。住院期间突然发生咯血，每日约20-30ml，给以药物止血效果差，行支气管动脉栓塞，支气管动脉栓塞后3天内未再咯血，但是，第4天开始，又反复咯血，而且病因不明。胸部CT肺窗显示左肺上叶斑片阴影伴空洞胸部CT纵膈窗显示左肺上叶病灶胸外科会诊，王海江医生告知患者及家属，患者反复咯血，左上肺病变伴空洞，，经内科药物治疗及支气管动脉栓塞介入治疗，均无效果，建议手术治疗。手术一方面可以切除病变控制咯血，二是能够明确诊断，进一步对病因治疗。转到胸外科后，家属和患者想尽快手术，但是患者有糖尿病史4年，血糖控制不理想，另外咯血也有好转，2天后就是端午节了，告诉患者节后再手术。但是在端午节前1天，患者再次咯血，而且咯血的量明显增多，约100ml，患者非常焦虑，尽管当天我们科安排了5台手术，还是排除困难，决定在端午节前把手术做了。手术方式胸腔镜下左肺上叶切除，术中见左侧胸腔多发粘连，左肺上叶团块样病灶，大小约5.0cmx5.0cmx4.0cm，与局部胸膜粘连，质地较硬，术后切开病灶见肺空洞及灰褐色曲菌球样病变，伴有恶臭味。真相终于大白于天下，咯血的罪魁祸首就是曲霉菌感染。左上肺空洞伴灰褐色曲菌球样病灶术后肺组织曲霉菌抗原高出正常值的10倍以上，也进一步证实了是曲霉菌感染。患者术后1天，胸腔引流量少，颜色清淡，胸片显示左下肺膨胀好，无明显胸腔积液，未再有咯血。患者可以下床自由活动，另外，我科采用综合的镇疼方案，患者术后无明显疼痛感，有助于术后咳嗽排痰，促进肺康复。患者和我们都可以安心的过端午节啦。术后第1天胸片科普 肺曲菌球肺曲霉菌病（pulmonary aspergillosis)是一种肺部真菌感染。曲霉菌在自然界广泛分布，通常少量曲菌不引起疾病，当人体免疫力下降或大量病原体入侵人体时，可致感染、发病，近年来由于广谱抗生素，细胞毒药物，免疫抑剂及肾上腺皮质激素的广泛应用，器官移植，AIDS增加，以及肺结核病发病率的上升使肺曲霉菌病有逐年增多趋势。目前本病分成三型：变态反应性肺曲菌病、侵入性肺曲菌病和肺曲菌球。肺曲霉菌感染形成肺部孤立或多发的球形病灶，影像学典型表现为球形病灶与腔壁间有新月样透亮区－－－新月征，称之为肺曲菌球，临床上最为多见。肺曲菌球的临床表现多种多样，且常继发于肺基础疾病，缺乏特异性。本例患者，无肺结核等肺部慢性疾病，无免疫抑剂及应用肾上腺皮质激素等易感因素，发生本病的最可能诱因是糖尿病，患者糖尿病史4年，血糖控制不佳，机体的抵抗力免疫力都会降低，导致易感。肺曲菌球的诊断 曲菌球患者一般无明显全身症状，临床最常见的症状是咯血，血液、痰、肺泡灌洗液查曲霉菌抗原、真菌涂片、培养可以阳性。胸部CT可有空腔、空洞表现，空洞内赘生物，赘生物随体位改变而改变位置。系赘生物与空洞(腔)之间残存的含气透亮带，形似新月或环形征象，称之为“新月征”或“气环征”，空洞(腔)周围组织有斑点、片状或条索状卫星病灶，且伴胸膜肥厚、粘连等。肺曲菌球需与肺结核空洞干酪坏死、肺癌空洞、肺包虫囊肿鉴别。肺曲菌球的治疗 抗真菌药物伏立康唑，伊曲康唑对肺曲霉菌治疗有效，但药物很难达到肺空洞内杀灭曲霉菌，且抗真菌药物毒性大，单纯抗真菌治疗效果差，对曲菌球无明显疗效。患者身体状况允许的情况下建议手术治疗。手术适应症有：反复咯血，经保守治疗后无效者；胸片与胸部CT检查显示曲菌球及其基础病变持续存在；曲菌球及空洞或毁损肺等主要病灶局限于一侧肺的肺叶或全肺，同侧余肺或对侧肺部病变轻微者；有足够的心肺功能储备且能耐受手术者。手术方式可以采用开胸手术，也可以胸腔镜手术。肺曲菌球病变一般胸腔黏连重，且因为感染性病变，肺血管纤维化，游离肺血管困难，特别是一些胼胝样粘连时胸膜内分离病肺困难，容易导致病肺破损造成曲霉菌污染胸腔。针对严重粘连可以施行胸膜外分离病肺，可降低胸腔污染风险、减少出血量、手术操作更安全。游离胸顶时，部分肺尖部空洞病灶与锁骨下血管粘连紧密，为避免误伤可以在离锁骨下血管稍远处剪断空洞壁后分离，但在切除病肺后尽量去除胸壁的空洞壁组织，避免术后胸腔感染。肺曲菌球有时不易明确诊断，对于诊断困难，咯血明显者，如果无明显手术禁忌，则应争取尽快安排手术切除病灶，目前肺曲菌球的治疗主要以手术治疗为主。特别是胸腔镜手术，手术创伤小，患者痛苦少，恢复快，早期手术患者可以获益，千万不要等到大咯血难以控制时，急诊手术救命，可能会人财两空。#咯血# #肺曲菌球# #肺部感染# #手术治疗# #微创胸腔镜手术#2020年06月27日2577
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刘继喜主任医师 医生集团-北京 线上诊疗科 喹诺酮类是一类化学合成的抗菌药物，广泛用于临床已经超过35年，具有抗菌作用强、口服有效、不良反应低等特点。第一代为诺氟沙星，主要用于泌尿系感染。第二代代表性的药物有环丙沙星和氧氟沙星。第三代为左氧氟沙星，增强了对革兰阳性菌作用，呼吸道疾病应用多。第四代包括加替沙星、莫西沙星和吉米沙星，增加了抗厌氧菌的作用。喹诺酮类应用广，开发产品多，数次发生药物安全性问题，因此将一些常见的不良反应简介如下，以引起重视。1.消化系统不良反应消化系统不良反应为喹诺酮类抗菌药物最常见的不良反应，表现为恶心（7-8%）、呕吐（1.7-2.2%）、腹泻(4-5.9%)、腹痛(2-2.6%)和消化不良(1.4-2.5%)。2.中枢神经系统毒性表现为头晕(3%)、头痛(2-6.4%)、失眠(<1-4%)等症状，严重者可出现幻觉、抑郁、甚至厌世等神经精神症状。常用的喹诺酮类药物，如环丙沙星、氧氟沙星和莫西沙星容易发生神经系统反应。最严重的为曲伐沙星，该药因导致严重肝功能损害已经退市。3.皮疹及光敏毒性皮肤过敏反应通常表现为皮肤红斑(0.7-3.6%)、瘙痒、风疹及剥脱性皮炎等症状。理论上讲，莫西沙星和加替沙星没有光敏毒性。光毒性反应的概率从大到小依次为：洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星、培氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星。值得注意的是，没有光照时喹诺酮类药物的光毒性很小，因此为避免光毒性，患者至少在接受光照12小时后方可接受治疗，在治疗期间及治疗结束后都应避免强光照射。4.心血管系统毒性喹诺酮类药物可引起患者心电图QT间期延长，偶可引发尖端扭转型室性心动过速和心率失常等。因而使用喹诺酮类药物应避免与能延长QT间期的药物或其他心脏毒性的药物同时使用。有些不良反应无症状，仅表现为临床上无意义的QT间期延长，如左氧氟沙星、环丙沙星。严重的可诱发尖端扭转型室速，例如已撤出市场的格帊沙星和目前限制使用的司帕沙星。5.肝肾功能损害及代谢影响喹诺酮类药物部分经肝代谢，大部分以原药的形式经肾代谢。严重的肝脏毒性并不常见。约1-3%可以出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬酸氨基转氨酶等轻度升高，大部分可逆。曲伐沙星是特例，因严重肝损伤而退市。莫西沙星因为肝脏和皮肤损害曾经受到警告。肾脏毒性很罕见。环丙沙星引起间质性肾炎有个案报道。替马沙星因为溶血性尿毒症上市不久就被撤市。 喹诺酮类容易引起糖代谢紊乱，包括高血糖和低血糖，其中以加替沙星最为明显。6.软骨损伤与跟腱病喹诺酮类药物可引起幼龄动物软骨组织损伤，以氧氟沙星、环丙沙星等所导致的软骨组织损伤最强。其损伤的程度与年龄和药物浓度有关，年龄越小，药物浓度越大，关节软骨损伤越重。因此，喹诺酮类药物应避免用于孕妇、婴幼儿及 18岁以下青少年。2008年，美国FDA要求在产品说明书中加入相关警告，提示人们服用喹诺酮时要注意肌腱炎和肌腱断裂；并提示，年龄>60岁且接受肾、心脏移植的患者，特别当同时服用糖皮质激素时，此风险进一步增加。7.其它喹诺酮类药物致血液毒性主要表现为血小板减少、白细胞减少、溶血性贫血、紫癜等。动物实验表明，喹诺酮可引起白内障。由于喹诺酮可使黑色素凝结，所以眼睛中含有黑色素的结构都会受到喹诺酮毒性的侵害，如视网膜、虹膜、睫状体等。基于以上不良反应，喹诺酮类药物的使用原则要求：严禁无适应证使用，建议饭后或睡前服用。孕妇及16岁以下儿童及哺乳期妇女不宜使用。哺乳期妇女必须使用应暂停哺乳。有癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用。糖尿病患者服用此类药物在治疗期间应密切监测患者的血糖变化。尽量避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，与茶碱类、非甾体抗炎药、红霉素、三环类抗抑郁药合用应谨慎。目前常用的喹诺酮类药物不良反应大多较轻微，且停药后很多可以消失；但当合并其他因素时可能会出现严重的不良反应，因此熟知其不良反应及药物之间的反应，才能更安全有效的发挥它们的抗菌活性。(英文名称:temafloxacin, trovafloxacin, sparfloxacin, lomefloxacin ，grepafloxacin，enoxacin, pefloxacin, gatifloxacin,gemifloxacin)参考文献：1.Safety Considerations of Fluoroquinolones in the Elderly:an Update. Drugs Aging, 2010,27(3):193-209.2.Quinolone antibiotics and suicidal behavior: analysis of the World Health Organization’s adverse drug reactions database and discussion of potential mechanisms. Psychopharmacology.doi:10.1007/s00213-016-4300-3.3.戴丽,邵鸣,李宏璐等.热带病与寄生虫学,2017,15(4):242-243.4.刘倩,张晶,林立敏等.药学实践杂,2015,33(6):505-507.2020年05月20日13936
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