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施建党主任医师 宁夏医科大学总医院 脊柱骨科 2009-01-20转发 被确诊为“骨肿瘤”的患者往往忧心忡忡,甚至灰心丧气,部分患者和家属对治疗也失去了信心,这大多是由于人们对于“骨肿瘤”了解的还不够深入,对这一疾病发展、演变以及预后缺乏足够的认识。 目前,大多数患者能够理解,肿瘤的良、恶性不同,治疗的手段不尽相同,疾病的预后也就各异。骨肿瘤同样是如此。随着对这一类疾病研究的深入,发现有一部分良性骨肿瘤如果未能引起足够的重视,有恶变的可能;而相当一部分恶性骨肿瘤在接受正规的治疗之后,可以获得很好的疗效,患者的肢体功能也可以最大程度的保留。如何正确看待“骨肿瘤”的预后,关系到临床医生正确的制订治疗方案和患者的肢体功能恢复方案,合理的安排长期的治疗过程,同时也关系到患者坚定配合治疗的决心,树立良好的生活态度,为提高生活质量打下良好的基础。 良性骨肿瘤:正规治疗多数预后良好,但也有部分可能复发甚至恶变常见的良性骨肿瘤包括骨瘤、骨样骨瘤、骨软骨瘤、软骨瘤、非骨化性纤维瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、孤立性骨囊肿、动脉瘤性骨囊肿、骨的纤维结构不良、嗜酸性肉芽肿,以及良性的骨母细胞瘤、软骨母细胞、骨巨细胞瘤等。良性骨肿瘤经过彻底切除或刮除植骨等治疗后多数预后较好,复发率较低。切除的肿瘤组织部分经过填充植骨后一般不影响外形及功能,术后经过相应的锻炼患者的肢体功能基本不受影响。然而,无论是临床医生还是患者,都应到注意,不彻底的治疗对于良性骨肿瘤的预后以极为不利,例如骨软骨瘤,如手术切除不彻底,则易复发,多发生在1年或数年后。又如长骨干内生软骨瘤,治疗时必须采用比较彻底的办法,如局部广泛切除术等,因该处软骨瘤有10%-25%的复发和恶变率。孤立性骨囊肿、非骨化性纤维瘤、骨的纤维结构不良等,临床上称之为“瘤样病变”,一般认为并非真正的骨肿瘤。病变组织的生长多有一定的自限性。病损范围小的孤立性骨囊肿多数没有明显症状,也很少发生骨折,有的未经任何治疗也会自发愈合;范围较大的骨囊肿有导致骨折的危险,也有一定的复发率。较小病灶的非骨化性纤维瘤也可不行手术,较大的病灶经过手术很少复发,尚没有恶变的报道。骨的纤维结构不良的病变进展多数在成年后自行静止,此时需要密切注意有无病理性骨折发生的危险,骨的形态已经发生明显改变者,以及青少年患者,为了避免病理性骨折以及病灶恶变(骨纤维异常增殖可以演变为纤维肉瘤或骨肉瘤),应进行彻底的手术治疗。 值得注意的是,良性骨肿瘤一旦复发,对其的治疗将较为复杂,尤其是对于有恶变倾向的良性骨肿瘤,最常见的就是良性骨巨细胞瘤。国外有学者经过研究指出,对于骨巨细胞瘤,采用病灶刮除术治疗者约有30%在2年内复发,50%在5年内复发;经过彻底刮除和植骨,第1年后复发率为29.6%至第5年复发率上升至54.1%,约有10%的骨巨细胞瘤转变为恶性。若希望1次手术获得治愈,必须采取根治性手术,必要时要进行节段切除、关节融合术,半关节移植术或假体成形术。在实际生活当中,经过这样的治疗,患者的肢体功能在一定程度上会受到影响。更为严重的是,如果复发的骨肿瘤演变为恶性,则有可能发生远处转移,轻则使患者失去手术适应证,重则危及患者生命。 恶性骨肿瘤:疾病进展快,死亡率相对较高;彻底切除和假体成形可以提高患者生存质量 临床上比较多见的恶性骨肿瘤包括骨肉瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性骨巨细胞瘤、恶性神经鞘瘤、脊索瘤、纤维肉瘤、恶性骨母细胞瘤、恶性软骨母细胞瘤等。肿瘤细胞分化较差,多呈侵袭性生长,病变发展快。患者起病多数较急,并且在发病的时候就有明显的症状如疼痛等。靠近关节的肿瘤常会影响关节功能。恶性程度高的骨肿瘤常常伴有远处转移。基于这些特点,恶性骨肿瘤的预后通常较差,死亡率也较高。 骨肉瘤是原发性恶性骨肿瘤中最常见的一种,约占21%。病变进展很快,未经治疗的骨肉瘤很快就会发生肺转移,起病后18-24个月就会死亡。局部有症状时通常已经有肺转移,因此预后甚差。随着近年来对骨肿瘤治疗观念的革新以及新辅助化疗方案的应用,临川发现化疗对骨肉瘤有着明显的效果,患者五年存活率可以达到20%-80%,在预防性化疗的配合下,多数患者可以延长生命和推迟肺转移。对于Ewing肉瘤,放疗和化疗结合的方案可以使患者的五年生存率达到10%-30%。而对于软骨肉瘤,放疗和化疗没有明显效果,经过彻底的手术治疗患者的五年生存率可以达到48%-76%。 患恶性骨肿瘤的患者经常要面对的一个严峻的问题就是大段骨切除甚至是截肢。一般对于恶性骨巨细胞瘤(II级以上)、病灶范围大的骨肉瘤等恶性程度高、局部切除复发率高的病变,截肢有时候是不可避免的。术后患者可以在假肢的帮助下进行日常生活。而最近有相当一部分临床医生主张在可能的情况下采用假体成形术、异体骨关节移植术等保肢治疗的方式,可以获得更好的效果。采用假体成形术的患者,如果不发生感染等情况,术后患肢功能恢复较快,加上适当的功能锻炼,有些患者的日常生活甚至不受明显影响,但是仍要面对假体磨损、翻修等问题,这多发生于术后较长时间(一般为8-10年左右);同种异体骨关节移植术后也有感染、排异、骨折等问题,但是移植骨一旦成功的存活,则可以达到完全的形态恢复和最大程度的功能恢复。 由此可见,不同性质的骨肿瘤其病变的发展过程是有很大差异的。良性骨肿瘤如果治疗不当,复发率高,也有恶变的可能;恶性骨肿瘤预后多数较差,但是经过彻底的手术治疗,配合放疗、化疗以及肢体成形的相应技术,可以使患者的生存质量明显提高。因此,病友们不能因为“良性”而对此类疾病掉以轻心,否则错失治疗良机则可能悔之晚矣;也大可不必因为“恶性”而对生活失去希望,积极的配合治疗,努力的争取康复的机会,生活也能够多姿多彩。2010年01月20日 3976 0 0
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李东升主任医师 河南省洛阳正骨医院郑州院区 骨病矫形科 骨肿瘤是指发生于骨骼或其附属组织(血管、神经、骨髓等)的肿瘤。中医称“骨岩”、“骨疽”、“石痈”、“石疽”等。临床上一般将其分为良性肿瘤,恶性肿瘤,恶性骨肿瘤可以是原发的,也可以是继发的。还有一类病变其形态和行为都具有肿瘤的破坏性,但组织学不具有肿瘤细胞的特点,这类病变称类肿瘤疾患。【病因病理】1.内因包括体质状况、精神状态、遗传和年龄等,体质强弱直接关系到疾病的发生、发展和预后。体质弱者,脏腑脆弱,腠理疏松,人体各器官功能活动失常,气虚血少,气血不和,则导致气滞血瘀,结聚成瘤。2.外因中医学把风、寒、暑、湿、燥、火的四时不正之气称为“六淫”,并认为六淫之邪气可引发肿瘤。3.病理变化过程机体健康,正气旺盛,则正盛邪衰,可免于发病。反之,正气亏损,邪气则乘虚而入,留滞机体,造成阴阳失调,气血运行受阻,痰湿积聚。因此,中医学认为骨肿瘤主要是由于气、血、痰、湿郁结、积聚所致。其中又以气、血郁结为主,其次则为痰、湿积聚。【临床表现】1.疼痛是骨肿瘤的一个主要症状,休息后不能缓解,夜间疼痛加重,尤其是恶性骨肿瘤夜间痛,静止痛更明显,是与创伤及炎症疾病造成疼痛的主要区别。2.肿块往往表现在肢体或躯干的异常隆起,肿块部位、大小、局部温度、质地、边界、有无压痛、表面性质、活动度及其生长速度等因肿瘤的不同而表现各异。3.功能障碍 骨肿瘤所致功能障碍,多是疼痛和肿块影响所致,但是差异很大。生长迅速的恶性肿瘤,功能障碍明显,良性骨肿瘤,一般无功能障碍,当其恶变或病理骨折时,功能障碍显著。接近关节部位的骨肿瘤,常因关节功能障碍来就诊。【辅助检查】1.化验检查某些肿瘤的诊断中,化验检查有一定的帮助,如成骨肉瘤患者碱性磷酸酶可以增高,多发性骨髓瘤患者可有贫血、尿本周氏蛋白阳性,棕色瘤患者有血钙、血磷异常等。2.X线检查对明确骨肿瘤性质、种类、范围及决定治疗方案等能提供有价值的资料,是骨肿瘤重要的检查方法。重点了解以下四个信息:(1)骨肿瘤的位置每一种骨肿瘤都有一定好发部位(图1),如软骨母细胞瘤好发于青少年骨骺,骨巨细胞瘤好发于成年人骨骺部,骨肉瘤好发于长骨干骺端;尤文氏肉瘤好发于长骨骨干;软骨瘤好发于手、足等短管状骨;脊索瘤好发于骶骨;转移癌则以躯干骨最常见。 1.尤文氏肉瘤,恶性淋巴瘤,骨髓瘤;2.骨纤维异常增值症;3.棕色瘤;4.纤维肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤;5.骨囊肿,骨母细胞瘤;6.内生软骨瘤,软骨肉瘤;7.骨巨细胞瘤;8.骨化性纤维瘤,非骨化性纤维瘤;9.骨样骨瘤;10.软骨黏液样纤维瘤;11.骨软骨瘤;12.骨肉瘤;13.软骨母细胞瘤;14.关节骨软骨瘤 图1 骨肿瘤和类肿瘤疾患的好发部位 (2)肿瘤对宿主骨的影响1)骨质破坏 良性骨肿瘤可无骨质破坏,若有破坏亦常边缘清晰;恶性骨肿瘤的骨质破坏,常呈侵蚀性,边界不清,界限模糊。2)骨皮质的改变筛孔样变 主要是伏克曼管和哈佛管被肿瘤浸润,周围骨质溶解所致,多为骨肿瘤早期改变,骨肿瘤晚期,病灶两端部位也可见此改变。虫蚀样变 由肿瘤细胞侵蚀骨皮质所致。骨皮质缺损 肿瘤细胞对骨皮质侵蚀破坏的结果,常造成骨皮质残缺、中断,临床上易产生病理性骨折。3)骨膜改变 肿瘤细胞侵犯骨膜的表现,常见葱皮样改变、花边样改变、放射状改变、波浪状改变和袖口状改变(Codman三角)等,多见骨恶性肿瘤,骨的嗜酸性肉芽肿也可有层状骨膜反应。4)软组织阴影 若出现软组织阴影,说明肿瘤已经突破了骨质和骨皮质侵入到软组织。常见软组织内棉絮状、斑点状、斑片状、象牙状改变,提示骨肿瘤的恶性程度高或者良性肿瘤恶性变可能。(3)肿瘤组织的密度1)肿瘤骨骨化 源于成骨细胞肿瘤产生的瘤骨,其特点是密度高、结构紊乱,针状瘤骨是肿瘤细胞沿着骨皮质垂直方向生长所形成的,常呈日光状或毛发状。2)磨砂玻璃样变 肿瘤细胞在骨质内生长、浸润所形成,通常为纤维组织异常增生所致。3)肿瘤钙化是成软骨肿瘤组织的特殊表现。排列致密、分化好,成斑片状者,肿瘤恶性程度一般较低;排列紊乱、分化不良,成棉絮状者,肿瘤恶性程度较高。4)单纯溶骨性改变 多为纤维组织,血管,神经等组织肿瘤破坏骨质所致。(4)宿主对肿瘤的反应宿主总是力图消灭肿瘤,将其包裹,良性肿瘤周边硬化,多可形成硬化环,恶性肿瘤浸润和破坏骨质速度快,宿主骨很难形成硬化边缘。 3.CT检查可了解骨与软组织肿瘤局部情况,弥补X线平片检查的不足,对发现微小的骨破坏、骨折、钙化和骨化等优于MRI。4.MRI检查在观察良性和恶性骨肿瘤在骨内外侵犯程度,骨关节受累情况,跳跃病灶及骨骺侵犯程度方面均优于CT扫描。软组织肿瘤MRI检查在观察软组织肿块的大小、深度以及肿瘤与骨、神经和血管关系方面,优于CT扫描。5.数字减影血管造影(DSA)此种技术与常规造影方法相比有如下特点:对比度佳、立即显影、安全方便、并发症少,并能洞察出许多细微的变化。可以用于鉴别良恶性肿瘤,对转移性肿瘤的检查意义不大。6.放射性核素骨扫描技术骨扫描是一个非常灵敏但不特异的方法。目前已在检测骨异常中已得到广泛应用。7.病理组织学检查多数骨肿瘤的诊断较为复杂,其诊断强调临床、影像学及病理三结合,综合分析,病理组织学检查可以为骨肿瘤的诊断、治疗、转归及预后评估提供可信赖的依据。一般存在着如下三种情况:①在进行手术前先做穿刺活检或切开活检,明确诊断确定具体治疗方案。②手术时,诊断仍未明确或不够明确而行快速冰冻切片检查,但因只能检查软组织,骨组织不能作冰冻切片,故有一定的局限性。③手术后检查,最终明确诊断。术前取标本的方法一般有两种,即穿刺活检和切开活检。穿刺活检,即闭合性活检,最为常用。具体操作为:皮肤消毒后,局部浸润麻醉,在肿瘤表面皮肤用尖刀切开0.3㎝长小口,将骨穿针慢慢穿越皮肤、皮下组织等,直到肿瘤表面。待针尖进入肿瘤后,将套管针内心取出,旋转切入肿瘤内部,切割肿瘤组织,套上注射器,使其在负压状态下拔出。将切取的组织放在肝素盐水中,使混在一起的血液溶解,肿瘤组织甲醛固定后送检,对于穿取组织较少者,混入的血液也应一同收集。开放性活检,即切开活检,进行切开活检,手术创伤应尽量减少至最低限度。【良性与恶性骨肿瘤的区别】一般来说,良性骨肿瘤生长缓慢,疼痛轻微或不痛,除位置表浅者外,早期不易察觉,当肿瘤长大或压迫周围组织时,疼痛加重。恶性肿瘤呈浸润性生长,发展迅速,骨皮质破坏后,可蔓延至周围软组织。患部常呈梭形肿胀,肿块边界不清,质地较硬,局部血管扩张,皮肤温度升高,早期出现疼痛并呈进行性加重。后期出现贫血及恶液质,并可发生多处转移病灶,其中以肺部转移最多见(表1)。表1良性与恶性骨肿瘤的区别 良性骨肿瘤 恶性骨肿瘤 临床表现 肿块生长缓慢,疼痛轻或无 肿块生长迅速,疼痛重,夜间重,晚期有恶液质 实验室检查 多无异常 贫血、血沉增快,碱性磷酸酶可增高 影像学表现 边界清楚,常有硬化边缘;骨皮质连续和完整;一般无骨膜反应,多无软组织肿块 呈侵润性破坏,界限模糊;骨皮质断裂和缺损;多出现各种形态的骨膜反应;常形成软组织肿块 病理学表现 肿瘤细胞分化成熟,与正常细胞近似 肿瘤细胞分化差,异形明显,大小不等,排列紊乱,核大深染,有核分裂 转移和预后 无转移,预后好 可发生肺和骨的转移,预后差 【骨肿瘤的外科分期】骨肿瘤的外科分期是根据肿瘤的分化程度及肿瘤的部位、远隔转移等进行分类,良性肿瘤用阿拉伯数字1、2、3表示,分别代表静止性、活动性和侵袭性(表2)。恶性肿瘤用罗马字I、II、III表示,I期表示低度恶性,II期表示高度恶性,III期表示有区域性或远隔转移。I期、II期再根据肿瘤所在解剖间室分为间室内A,间室外B(表3)。表2良性肿瘤外科分期 分期 定义 生物学行为 1 静止性 稳定存在或自愈 2 活动性 进行性生长,但限制在自然屏障中 3 侵袭性 进行性生长,且超出自然屏障 表3恶性性肿瘤外科分期 分期 分级 位置 转移 I A G1 T1 M0 I B G1 T2 M0 II A G2 T1 M0 II B G2 T2 M0 III G1或G2 T1或T2 M1 G1=低度恶性 G2=高度恶性T1=间室内 T2=间室外M0=无区域或远隔转移 M1=有区域或远隔转移【治疗】对于骨肿瘤的治疗,良性骨肿瘤及类肿瘤疾患,以手术治疗为主,恶性肿瘤应用手术加中药、化疗、放疗、免疫等综合治疗。1.中医药治疗中医治疗肿瘤,不但重视局部,更重视整体,强调辨证施治原则。根据具体情况采用先攻后补,先补后攻,或攻补兼施。肿瘤早期,正气充实,以攻为主,攻中兼补,肿瘤中期,正盛邪实,则攻补兼施,或以补为主,肿瘤晚期,多属正虚邪实,故先补后攻,增强病人体质,提高抗病能力,延长生命。在辨证施治时,可参照以下分型治疗:(1)寒痰注骨型症状:骨痛初起,包块局部困痛,时轻时重,逐渐加重,呈钝痛,遇寒加重,皮色不红,漫肿,舌质淡胖,苔薄白,白滑,脉沉弦或沉滑。治则:温阳化痰,散寒通滞方药:阳和汤加减,肉桂9g,炮姜10g,麻黄6g,熟地15g,鹿角胶9g,补骨脂10g,莪术12g,胆南星6g,白芥子12g,甘草3g 。本方肉桂为君,温经散寒,用白芥子,胆南星温化寒痰,白芥子有“如阳光一照,阴霾四散,寒凝立解”之功,为治阴痛必用之品;用炮姜、熟地、鹿角胶、补骨脂配合肉桂温补肾阳,以驱寒痰。(2)痰热互结型症状:局部坚硬如石,皮肤青筋可见,灼痛,逐渐加重,皮肤颜色稍红,皮温升高,关节活动受限,伴有口干,大便干涩,小便黄赤,舌质红胖,脉弦数。治则:清热化痰,轻坚散结。方药:消瘤丸加味,玄参15g,生牡蛎20g,贝母15g,知母12g,莪术15g,芒硝15g。本方玄参清热,能消痰浊为君,贝母、莪术化痰散结,大黄、芒硝汤涤热痰之源,配知母滋补肾阴,生牡蛎滋阴潜阳。(3)瘀毒内结型症状:局部肿胀明显,青筋暴露,疼痛难忍,夜不能寝,肢体不能活动,身热口干,消瘦乏力,舌质暗紫,苔腻,脉沉弦或沉涩。治则:活血解毒散瘀止痛方药:身痛逐瘀汤加减,当归12g,川芎9g,桃红12g,红花9g,乳香12g,没药12g,香附12g,地龙12g,大黄12g,莪术15g。本方桃红四物汤活血破瘀为君,用乳香、没药、香附、地龙、莪术散瘀止痛,大黄逐瘀毒。若包块在下肢加牛膝,在上肢加羌活、桂枝。(4)脾肾两虚型症状:局部包块漫肿,轻度疼痛或不痛,压痛,按之凹陷,纳差,四肢乏力,腰膝酸软无力,口唇淡,舌质淡胖,苔薄白,脉沉弦细。治则:健脾益肾;化痰通络方药:参苓白术散加减,党参12g或太子参12g,白术15g,茯苓15g,补骨脂15g,杜仲15g,川断12g,砂仁12g,白扁豆15g,白芥子12g,苡仁20g,桔梗10g。本方四君汤健脾,涤痰之源,补骨脂、川断、杜仲、山药补肾驱邪,砂仁、白扁豆健脾利湿,化痰通络。2.化疗是利用化学药物抑制或杀伤肿瘤细胞,以达到治疗目的。这种疗法,近年被提到极其重要地位,针对恶性骨肿瘤的新辅助化疗目前在临床广泛应用,新辅助化疗并不是一个简单的“术前化疗+手术+术后化疗”的治疗方案,它更是一个概念的更新,突出了化疗的作用,提高了化疗的地位。有效的术前化疗可使大部分原发灶内的肿瘤细胞坏死,减少术中肿瘤细胞扩散及接种的机会,提高手术切除质量,杀灭微小转移灶,控制远处转移灶的发展。并且根据手术切除肿瘤标本的组织坏死程度,评价术前化疗方案的效果,制定术后化疗方案。常用的药物有氨甲喋呤(MTX)、阿霉素(ADM)、顺铂(CDP)、长春新碱(VCR)、异环磷酰胺(IFO)等。3.放射治疗放疗是利用放射线或放射性核素对肿瘤组织的直接杀伤作用,以达到治疗目的。除少数骨肿瘤姑息性治疗外,多为辅助性治疗,很少单独应用作为根治性治疗手段。对放射治疗效果比较明显的骨肿瘤有血管瘤、动脉瘤样骨囊肿、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤和骨髓瘤等。放射治疗对缓解骨转移瘤疼痛,减少病理性骨折的发生及减轻肿瘤对脊髓压迫等有明显的疗效,可明显改善骨转移瘤患者的生存质量,但对延长生存期作用不大。放疗也用于某些骨肿瘤的手术前和手术后,以提高治愈率和减少复发率。对某些发展迅速、症状急重的恶性骨肿瘤,有时也可以通过放疗以暂时缓解症状。而对来源于骨和软骨的良性肿瘤,则禁用放疗,因放疗可促进恶变。4免疫治疗随着免疫学研究的进展,肿瘤免疫治疗重又成为研究热点,涌现了多种多样的免疫治疗方法,其中很多已进入了不同阶段的临床试验,一些方法显露出了可喜的苗头。专家们预测,肿瘤治疗的下一个最大进展是免疫治疗。目前肿瘤免疫治疗主要有以下几类:非特异性免疫刺激剂及细胞因子治疗;肿瘤疫苗治疗;过继性免疫细胞治疗;单克隆抗体治疗。5.手术治疗实施手术时,应根据肿瘤的发生部位、性质、大小和病变程度,选择具体的手术方式。骨肿瘤治疗的常用术式有以下数种:(1)囊内刮除植骨术:该手术适用于骨的良性肿瘤和类肿瘤疾患(图2)。刮除术应做得彻底,特别对肿瘤的周壁及其凹陷部分等容易遗留之处要认真仔细搔刮。若病灶清除后,必要时应用石碳酸,95%乙醇作囊壁涂擦,可减少复发。刮除后空腔可应用自体骨、异体骨、异种骨或人工骨植骨。 图2 肿瘤囊内刮除植骨术 (2)肿瘤边缘切除术:这是治疗骨肿瘤的常用手法。适用于良性侵袭性骨肿瘤和潜在恶性的骨肿瘤。切除时参照肿瘤的类型、大小、部位,以及软组织受波及范围和程度等来确定(图3)。有些情况如肿瘤发生在腓骨近端、尺骨远端、桡骨近端等,切除后对肢体的功能影响较小,亦可认为是局部切除。 图3 肿瘤边缘切除术 (3)广泛切除术:适用于肿瘤破坏范围广的恶性肿瘤或复发的侵袭性良性肿瘤,血管、神经无肿瘤侵犯、无病理骨折、局部皮肤无肿瘤侵犯。(图4)。肿瘤切除后需要进行功能重建,常见的方法有人工假体置换、自体骨移植、异体骨移植、瘤骨灭活再植、异体骨和人工假体复合移植、瘤段截除远侧肢体再植等。 图4 肿瘤广泛切除术 (4)截肢术:截肢手术适应于局部已有广泛侵润,甚至神经、血管已被肿瘤侵犯,或有远处转移,无法保留肢体者,可行广泛经骨截肢或根治性关节离断术。选择截肢部位需要考虑患者的年龄、性别、职业、生活习惯、环境、肿瘤的性质和侵袭范围、软组织条件、化疗情况等,一般原则是在达到根治目的的前提下,尽可能保留残肢长度,使其功能得到最大限度的发挥(图5)。 图5 不同部位恶性肿瘤的截肢水平 (1)上肢肿瘤截肢水平;(2)下肢肿瘤截肢水平2008年08月15日 6721 1 2
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