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疾病: 软骨肉瘤
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IDH突变与软骨肉瘤预后的关系:关联探索与临床启示IDH突变与软骨肉瘤预后的关系:关联探索与临床启示概述:总所周知,软骨肉瘤对放化疗不敏感,临床上以手术彻底切除为主要治疗手段。不是所有复发和转移的肿瘤都可以通过手术再次获得广泛切除的可能性,或患者心理上或身体上无法接受再次手术,因此亟需控制软骨肉瘤病情发展的靶向药物。在我的系列科普文章“软骨系统骨肿瘤(3)”中,对软骨肉瘤的内在基因景观(geneticlandscape)进行了详细的介绍,包括目前软骨肉瘤的突变基因情况、异常信号传导通路和可能的靶向药物。其中IDH突变与软骨肉瘤预后的关系这一重要的话题需要深入了解,因为目前FDA批准使用的针对IDH突变蛋白的靶向药物-艾伏尼布在国内临床上显示有一定的疗效的个案。在“软骨系统骨肿瘤(3)”中对IDH1/2突变进行了简单的介绍,本篇主要介绍IDH1/2突变与软骨肉瘤预后的关系。一、IDH突变有哪些类型?在软骨肉瘤中IDH的突变情况如何?异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因是一类代谢酶家族,广泛参与糖代谢、氨基酸代谢和脂类代谢过程。它有一个家族:IDH1、IDH2和IDH3。肿瘤中IDH突变主要为IDH1和IDH2的突变,IDH3突变并不常见。IDH1和IDH2突变在多种肿瘤中存在高频突变,尤其是胶质瘤、急性髓性白血病(AML)和软骨肉瘤。IDH基因突变呈现出典型的热点突变(hot-spotmutation)的特点。IDH1基因的突变主要发生在第132位的精氨酸残基上,而IDH2基因的突变则主要发生在R172和R140这两个位点上。在软骨肉瘤中,约51.4%的病例存在IDH1/IDH2突变,其中最常见的突变类型是IDH1R132C。二、IDH正常的生物性功能是啥?IDH突变蛋白影响肿瘤发生的机制是啥?IDH酶正常的生物学功能为在三羧酸循环(TCA循环)中催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG)。α-KG不仅仅是物质代谢的桥梁,更在表观遗传学调控中扮演了重要角色。所谓表观遗传学修饰是指DNA/RNA去甲基化修饰酶和组蛋白去甲基化酶。前者通过通过改变DNA/RNA的甲基化修饰状态来影响关键基因的转录和翻译,后者则通过调控组蛋白的甲基化状态来影响基因的表达。在哺乳动物细胞中,α-KG是DNA/RNA去甲基化修饰酶和组蛋白去甲基化酶这两类α-KG依赖的加氧酶(也称作α-KG依赖的羟化酶)不可或缺的伙伴。因此,作为α-KG提供者的IDH可以说是表观遗传调控的重要参与者。虽产生于细胞质内,但α-KG可扩散分布于细胞核内,其浓度变化可能对细胞核内的表观遗传功能的行使起到了调控作用。突变型IDH酶,无论是IDH1还是IDH2,其突变均为杂合突变,是功能获得型突变(gain-of-function,GOF)。获得的新功能是将α-KG转化为D-2-羟基戊二酸(D-2HG)。IDH突变蛋白导致D-2HG堆积的致癌机制:D-2HG作为“oncometabolite”(致癌代谢物),其积累通过竞争性抑制α-KG依赖性双加氧酶,DNA和组蛋白的异常甲基化,导致表观遗传调控异常,进而影响细胞正常分化和肿瘤发生。LennyDang等于2009年在Nature上发表了他们的研究成果。正常的生物体也会产生2-HG,但很快会被代谢掉,不会有累积。然而IDH突变打破了这个代谢平衡,导致2-HG在细胞中大量累积。我们由此获得新的认知,IDH1/2的杂合突变意义非常,细胞内在原位保留一份野生型蛋白和一份突变型蛋白,他们组合成了异源二聚体,像是接力队员一样,由野生型IDH蛋白催化异柠檬酸变为α-KG,而突变型IDH蛋白则进一步接力催化α-KG变为2-HG,宛如在三羧酸循环体系之外又增加了一个新的代谢路径。而致癌代谢物2-HG,其自身的代谢可能不像α-KG那样快速,因此在细胞内积累到极高浓度是细胞命运从此向肿瘤转变的元凶。图:IDH突变致癌机理示意图三、IDH突变对软骨肉瘤预后的影响目前,总结既往已经报道的数据中,最常见的软骨肉瘤IDH突变类型为IDH1R132,其次为IDH2R172,突变频率在34%-74%之间。关于IDH1/IDH2突变与软骨肉瘤预后之间的关系仍存在争议。1、IDH突变的软骨肉瘤患者预后差2024年1月,意大利学者GiuliaTrovarelli团队在ClinOrthopRelatRes发表了题为AreIDH1R132MutationsAssociatedWithPoorPrognosisinPatientsWithChondrosarcomaoftheBone?的研究。研究者分析了2017年4月至2022年12月间团队收治的74名软骨肉瘤患者,排除未手术治疗的患者3例,随访期低于2年的患者30例,DNA样本不足以分析IDH突变的患者18例,最后共纳入超过2年随访期的23例患者进行IDH突变与预后的相关性分析。相比于野生型,IDH突变患者的2年总生存期(75%VS100%)、无转移生存期(33%VS100%)和无局部复发生存期(77%VS100%)均较低。其中II级软骨肉瘤患者出现IDH1R132突变,其2年总体生存率则明显低于野生型和其他IDH突变类型患者(p=0.04)。2022年,日本学者MakotoNakagawa在JOrthopSci发表了“PrognosticimpactofIDHmutationsinchondrosarcoma”的文章。38例软骨肉瘤患者,存在IDH1/IDH2突变的20例患者的总生存率显著低于无突变的18例患者(P=0.006)。2018年,波兰学者IwonaLugowska在JCancer发表了题为“IDH1/2MutationsPredictShorterSurvivalinChondrosarcoma”的研究。对80例软骨肉瘤样本进行测序的研究发现,存在IDH1/IDH2突变的27例患者的5年生存率显著低于无突变的53例患者(64%vs.93%,P<0.001)。2、IDH突变的软骨肉瘤患者预后好2020年美国学者GuoGordZhu在ClinCancerResss上发表了“GenomicprofilingidentifiesassociationofIDH1/IDH2mutationwithlongerrelapsefreeandmetastasisfreesurvivalinhigh-gradechondrosarcoma”的文章。89例软骨肉瘤患者,他们发现IDH的突变情况与患者总生存率无关,但有突变患者的术后无复发和无转移时长明显高于无突变患者。3、IDH突变与软骨肉瘤患者预后无关如下表所示,Amary(2011)及Cleven(2017)等的研究发现IDH突变与软骨肉瘤患者的生存期并不存在相关性以上研究这些似乎相互矛盾的数据可能与不同中心数据收集方式,基因检测是使用新鲜标本还是石蜡标本对结果均可能有一定影响,手术团队技术,患者是否使用过IDH突变抑制剂可能对预后也有一定的影响,这些在文章中都可能提供的信息不全有关表:软骨肉瘤中IDH突变研究与患者预后关系四、IDH突变靶向治疗在软骨肉瘤中的应用鉴于IDH突变在软骨肉瘤发生和发展中的作用,研究人员开始探索IDH突变靶向治疗在软骨肉瘤中的应用。目前,多个IDH1/IDH2突变抑制剂正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。IDH突变靶向治疗或联合其他治疗靶免治疗方案,这些药物有望为软骨肉瘤患者提供新的治疗选择。目前,对无法再次手术患者,国内使用艾伏尼布的个例情况,患者主观症状减轻,但总体肿瘤缩小不明显。五、建议IDH突变和软骨肉瘤预后的好坏目前没有定论,软骨肉瘤的治疗最主要的还是依靠手术切除。对于初次手术的患者,如果有条件,手术切除后可以检测IDH突变情况,大部分医院病理免疫组化可以检测IDH1R132H阳性还是阴性,如果更全面准确的检测,需要考虑二代测序(NGS)完成。检测突变后并不意味服用IDH抑制剂可以预防复发和转移,只是万一以后有问题可以多一个治疗手段。对于多次复发无法再次手术的患者,根据国内患者的个体经验,有的患者使用血管形成抑制剂和/或IDH抑制剂有一定的效果,但我们在此并没有推荐一定要这么用。如有可能,对于软骨肉瘤晚期患者使用了哪些方法或药物有效,可以在评论区交流。您的治疗经验可能会帮助他人,造福患者。当然对我们医务工作者来说,深入了解软骨肉瘤发病演进机制,开发新药或新的治疗手段,也正在如火如荼的进行中。IDH突变和软骨肉瘤预后的关系,也是我们下一步针对国内患者随访情况,看看是否能给出答案。