-
陈燕飞主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 感染病科 在诊断自身免疫性肝病之前，往往需要排查很多病因。血铜蓝蛋白是其中一项经常被查的项目。肝病科医生检测血铜蓝蛋白主要是为了排查一种遗传代谢性疾病-肝豆状核变性。肝豆状核变性又称Wilson病，是由编码ATP7B蛋白的ATP7B基因变异引起的铜代谢障碍性疾病。该病是罕见病，全球患病率1/40000~1/29000，主要累及肝脏和神经系统，表现为肝硬化、进行性加剧的肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状和眼睛K-F环。很多人会认为这种遗传性疾病主要发生在儿童或者青少年，成年人不需要排查。其实不然。肝豆状核变性临床表现复杂多样，对于任何不明原因的肝功能异常、肝硬化，无论是否合并神经系统异常，都要考虑肝豆状核变性的可能。以下分享一例门诊近期诊断的肝豆状核变性案例。患者π大伯，55岁，今年2月来门诊就诊。既往病史如下：π大伯3年前一次偶然健康体检B超发现：肝内多发低回声结节。自此，他就踏上了排查肝癌的道路。他先后在当地三甲医院和省级肿瘤医院两次住院检查，多次做肝脏B超、CT和磁共振都提示：肝内弥漫性小结节，肝恶性肿瘤首先考虑。为了明确诊断，他先后做了两次肝穿活检，但都没有找到肿瘤细胞。虽然没有确诊肝癌，但上述检查也没有给他一个明确的结论，到底是何种肝病。因此，这3年来他一直生活在“肝癌”的阴影下，提心吊胆，严格遵照医嘱，3个月小复查（肿瘤标志物和B超），6个月大复查（肝脏增强磁共振）。都说肝病重在病因治疗，既然不能明确病因，也就无法针对病因治疗。只能被动等待病情进展，总是让人心有忐忑。听闻浙大一院肝病诊治水平高，患者慕名来到我院就诊，希望能查明病因。门诊接诊患者后，我综合分析了患者病情，为了进一步排查病因，为他补充完善了包括血铜蓝蛋白检测等相关检查，同时建议他如果这些检查仍没有阳性发现的话，可以携带外院影像资料及病理切片来我院申请多学科会诊（MDT）。3天后患者在线上联系我复诊，说检测结果血铜蓝蛋白很低，仅5.3mg/dL（正常范围20-60）。同时患者表示既往多次检查血铜都很低，一般只有2-3umol/L左右（正常范围11-22umol/L）。这些结果似乎很符合肝豆状核变性的表现，遂建议患者就近在当地医院进一步检查Wilson病ATP7B基因。如果基因确诊就不需要再多学科会诊。事与愿违，患者查了ATP7B基因分子检测是阴性的，没有检测到相关突变。于是，按照原计划，我们为患者组织了MDT，邀请了肝病、病理、影像和遗传基因检测相关的专家共同讨论。大家对患者既往的各项检查资料展开了深入分析讨论。因为患者可以全程参与MDT讨论，在与患者沟通家系情况中，我们额外发现患者有一个弟弟早年因交通意外不幸去世，但在救治过程中医生提到弟弟也有肝硬化。这些信息更加坚定了我们对遗传相关疾病的假设。同时，我们会诊团队的遗传专家分析患者当地医院的ATP7B基因检测报告发现该项检查仅做了ATP7B基因外显子和少量点突变检测。但目前人类基因变异数据库已经免费公开了800多个ATP7B基因变异，所以本检测结果并不能完全排除ATP7B基因的其他突变类型，特别是点突变可能。似乎，各方面线索仍然指向遗传代谢性疾病，特别是肝豆状核变性。为了进一步解开谜团，我们建议患者在我院再做一次更全面的遗传基因检测，即全外显子基因检测。15天后，我院全外显子测序报告显示检出ATP7B两个位点变异，p.Val1106Ile和p.Pro992Leu，其中p.Pro992Leu是我国主要的3个高频致病变异之一。最终诊断：肝豆状核变性。至此，患者终于可以安心开始病因治疗。血铜蓝蛋白低一定是肝豆状核变性吗？血清铜蓝蛋白正常范围为20-40mg/dL，患者一般＜20mg/dL，其中<10mg/dL强烈支持肝豆状核变性的诊断，10～20mg/dL多见于肝豆状核变性患者和部分杂合变异携，但也有约1/3的肝豆状核变性患者铜蓝蛋白正常。另外，铜蓝蛋白降低也见于肝硬化、吸收不良和肾脏疾病等。因此，铜蓝蛋白只能作为诊断线索提示我们考虑肝豆状核变性，不能作为确诊标准。什么是全外显子测序？全外显子组测序又称为外显子靶向捕获测序，可以同时对所有编码蛋白质所需的外显子区域进行测序，进而检测出与疾病发生相关的基因突变或多态性位点等遗传标记，从而实现对遗传性疾病的准确诊断和治疗。近年受益于基因检测技术发展迅速，全面高效的全外显子组测序在临床上逐渐获得了广泛应用，成为快速而有效的遗传病精准诊断方法之一。基于全外显子测序，我们科近年来成功诊断了肝豆状核变性、卟啉病、血色病、PFIC等疑难肝病，大大提高了诊治效率。疑难肝病为什么需要多学科会诊？疑难肝病诊断往往涉及多方面检查，如临床、影像、病理、遗传基因及代谢等，多学科会诊可以同时召集相关科室专家同堂讨论，从不同的角度解读病情，共同确立诊断及指导治疗，最大程度提高了诊断的精准性。同时，患者及家属也可以就相关问题直接与相关专家沟通，避免了传统门诊模式患者奔波于各个科室门诊，无法同时交流的弊端。浙一感染科主导开设自身免疫性肝病门诊MDT团队，集结肝病科、病理科、放射科、遗传学、风湿免疫科等相关科室专家，能为患者提供高效率、高质量的个体化诊疗服务（浙大一院开设自身免疫性肝病多学科联合门诊）。自开设以来已经为来自全国各地的免疫性肝病及非免疫性疑难肝病患者提供了诊疗意见，取得了较好的反响。如何申请多学科会诊：扫码关注“浙大一院”微信公众号或者“浙大一院支付宝小程序/生活号”，点击门诊服务——门诊——挂号——预约/今日挂号——庆春院区——多学科协作诊治——自身免疫性肝病多学科联合门诊参考文献：遗传代谢性肝病及病例解析，段钟平、王建设主编，科学出版社。04月30日
28
0
0
-
陆朝阳主任医师 哈医大一院 肝脏外科 你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子 44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。2023年08月14日93
0
2
-
陆朝阳主任医师 哈医大一院 肝脏外科 你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子 44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。需要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。2023年04月01日97
0
1
-
耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 一文读懂肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等表现。一、临床表现Wilson病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表1）。表1.wilson病患者各器官系统临床表现二、辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿铜：Wilson患者24h尿铜≥100ug（正常人小于100ug）颅脑MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1、T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅变小。血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。肝脏MRI常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高；（4）角膜K-F环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为「可能Wilson病」，需进一步追踪观察，建议进行APT7B基因检测，以明确诊断。四、治疗Wilson病的治疗应遵循「早期治疗，终身治疗，终身监测」原则，治疗上主要包括以下几方面：（1）个体化应用排铜或阻止铜吸收的药物和锌制剂（表2）；（2）个体化对症治疗；（3）手术治疗；（4）终身低铜饮食（表3），即使是肝移植后也应坚持；（5）动态监测治疗效果和药物不良反应。对症治疗主要是针对患者的神经症状、精神异常、肝功能异常等给予相应的药物、康复、心理、血液透析或血浆置换等一系列对症措施。手术治疗主要是针对暴发性肝功能衰竭及肝硬化失代偿期患者行肝移植，以及对伴门脉高压和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流术。表2.临床常用排铜和阻止铜吸收的药物及锌制剂介绍表3.低铜饮食原则五、预后Wilson病主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。2023年03月01日5234
0
0
-
2022年09月28日277
0
70
-
杨志副主任医师 安徽省儿童医院 感染科 肝豆状核变性，又称Wilson病（Wilson’sdisease，WD），是第13对染色体上的编码铜转运P型ATP酶B的基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。导致铜在肝细胞内转运和经胆汁排泄障碍，过量的铜沉积在肝脏和脑、角膜、肾脏以及骨骼、关节、皮肤等组织。 根据美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）估计，全球约1/30000的人患有该疾病。我国目前尚缺乏大样本多中心的WD发病率调查，但有文献分析，该病发病率在中国比西方国家更高。本文对WD的临床表现、诊断与治疗方法进行了详细总结。 WD的临床表现 在体内铜储积到过高的水平之前，患者可能不会表现出明显的症状。WD的症状可能广泛存在，影响肝脏、神经系统、大脑、眼部或其他器官。1.肝脏症状 患者可能出现以下肝脏疾病伴随症状：黄疸、肝区疼痛、尿色深、白便、疲劳、恶心、呕吐。部分患者只有在发生慢性肝病和肝硬化并发症时才可能出现症状，包括：虚弱和疲乏、不明原因的体重减轻、腹水或由于液体积聚导致的腹胀、下肢肿胀、黄疸、皮肤瘙痒。2.神经系统和精神健康症状 患者也可能因为体内铜水平过高而出现神经系统症状。这些症状多见于成年人，但也可影响到儿童。在大约40%-50%的WD患者中，首发症状可能与中枢神经系统有关，包括：震颤、肌肉僵硬、身体协调、言语和吞咽困难。此外，患者还可出现焦虑、精神病、抑郁、行为和人格改变等表现。3.眼部症状 铜沉积在眼睛中会导致角膜周围出现K-F环，颜色可能为绿色、金色或棕色。威尔逊氏病协会指出，K-F环将影响大约95%出现神经系统症状的患者和65%出现肝脏症状的患者。儿童年龄越小，K-F环的阳性率越低，小于10岁的无症状WD患儿中阳性率仅为5%～12.5%。 WD的诊断 医生可以根据患者的病史和检查结果诊断WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于医生更快地做出诊断。基因检测是诊断的金标准。检查包括以下几项：眼部检查：检查K-F环。体格检查：检查皮肤变化、肝脏肿大、腹部和下肢肿胀以及黄疸。24小时尿液检查：检查尿液中的铜含量。肝活检：如果血液和尿液检查的结果不明确，医生可对患者进行肝活检，以检查患者肝损伤的程度，并确定组织中的铜含量。影像学检查：如果患者出现神经系统症状，医生可采用MRI和CT检查。血液检查：检查铜蓝蛋白水平、血清铜、肝酶（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）、红细胞（检查贫血）。 WD的治疗 WD是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等。若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。 饮食控制 WD一经诊断，则需终身治疗，因为停止治疗意味着铜将再次积聚。在初始治疗期间，患者应避免摄入富含铜的食物，包括：巧克力、肝脏、蘑菇、坚果、贝类、干豆、干果、含全麦的食物等。此外，患者还应检查家中供水是否通过铜管，以防影响到自身的饮水。当患者体内的铜含量处于安全水平时，应咨询医生，以明确是否可以开始摄入富含铜的食物。患者在服用任何补充剂之前也应该咨询医生，因为这些补充剂中可能含有铜。英国肝脏信托基金会指出，WD患者应避免饮酒，以免加重病情。 药物治疗 目前用于治疗WD的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。在西方国家，曲恩汀已经有取代青霉胺首选药物地位的趋势，但该药在我国尚未应用。目前在我国，青霉胺、锌剂仍然是最常用的排铜药物。青霉胺是第一个用于治疗WD的药物，经大量研究证实疗效确切。通过促进尿铜排泄起到治疗WD的作用，儿童常用剂量为15～20mg/kg/d，分2-4次给药。饭前0.5-1h服用。肝病为主要表现的患者多在用药后2-6个月肝功能改善明显，维持治疗1年以上，病情趋于稳定，病情稳定时可减量或间歇用药。锌剂可干扰肠道摄取铜。较大儿童推荐剂量为锌元素150mg/d。体重<50kg的儿童给药剂量为锌元素75mg/d，3次/天，3岁以下儿童首选锌剂，锌剂和食物同服降低疗效，餐后2-3h给药。与其他螯合剂联合应用是否能提高疗效尚不清楚，但为避免抵消锌剂作用，螯合剂应在不同时间给药。 肝脏移植 WD导致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化多需要进行肝移植。由于生物化学异常主要存在于肝脏，因此原位肝移植能够解决根本问题。原位肝移植后中位生存时间为2.5年，最长生存时间为20年。但肝移植不能完全替代驱铜治疗，很多患者在肝移植后仍需要低铜饮食以及驱铜治疗。2022年08月29日330
0
2
-
2022年08月25日161
0
0
-
2022年07月22日175
0
0
-
张东锋主任医师 河南省人民医院 神经内科 刚开始的时候先发现的都是精神症状是吧，精神症状表现为啥烧，典型的方你讲个具体的说一下，他是表现为啥躺昏睡不着屋说大话啊。 有没有幻觉，有没有幻觉觉，这倒没有，他说是主要就是比较亢奋，比较亢奋说一些大话，举个例子，说啥大话，就是比如以前不敢干的时候。 干不着的事，他都会说我要去干他的那种，就跟刚才说那个女孩一的是吧，他就是马云，是比较不较超过马云是吧，我话多，不要扶不要扶，你扶往前走往前走，往前走别扶，往前走往前走别扶别扶，不中靠脸上扶上看不见好拐弯拐弯，别扶别扶，9月21号去安宁医院的时候，还走路还行，他住了一个月以后，然后不行了是吧，过来就开始左脚左脚扭，左脚都这样扭是吧，30住七八好了，还是最低外支付下，支付再来病礼上面四月号，4月8号上面其实支付支付起来意思就是应该9月30号入人园，到10月8号是一个星期。 别付，等下不稳他就享扶是吧，别付过来，别付去之前，然后还能爬长城呢，是吧，自己那边自己都画了啊，把鞋子能脱掉呢，看着看看鞋子。 右脚趾往下勾是吧，这个趾左脚是内翻。2022年07月16日144
0
0
-
2022年05月27日334
0
2
相关科普号
邓艳春医生的科普号
邓艳春 主任医师
西京医院
神经内科
1万粉丝57.1万阅读
李蕴铷医生的科普号
李蕴铷 主任医师
北京中医药大学东直门医院
肝病科
3889粉丝67.5万阅读
揭盛华医生的科普号
揭盛华 主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
感染科
1937粉丝34.2万阅读