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邓艳春主任医师 西京医院 神经内科 肝豆状核变性患者常见问题问答唐琢 邓艳春1.肝豆状核变性是一种什么病?答:它是一种常染色体基因遗传病,从它的名字就能看出,这种疾病主要损害肝脏和脑中一个叫做豆状核的结构,从而引发各种症状。它是被一名叫Wilson医生最早发现的,因而也叫Wilson病。它是一种铜代谢异常疾病。人体从食物中获取的铜元素是超过人体需要量的,多余的铜元素正常主要通过肝脏合成的一种叫铜蓝蛋白的物质帮助下代谢并排出体外,而这种病主要是因为遗传的原因导致的基因异常,进一步导致铜蓝蛋白合成障碍,所以过多的铜元素不能排出体外,而铜元素有一定毒性且特别容易沉积在肝脏、脑的神经核(最主要就是豆状核),从而引发一系列症状如肝功能异常、肝硬化、不自主的手足舞动、做鬼脸、流涎、各种精神症状、行走不稳、癫痫等。如果不早期治疗或者不认真治疗,患者预后不好,威胁生命。但是如果早期诊断,认真治疗,预后是比较好的。2.这种病是少见病吗?怎么以前很少听说?答:它是一种罕见病,没有经验的医务人员也不容易识别。3.肝豆状核变性这种病,是基因遗传病,而患者父母都没有这种病,为什么还会患病?答:它是一种常染色体隐性遗传病。人体有些性状比如肤色、单眼皮还是双眼皮、血型等都是由一对基因决定的,这一对基因一半来自父亲,一般来自母亲。所谓隐性遗传病,就是要来自父亲的和来自母亲的基因都是致病基因,才会发病,而病人的父亲和母亲这对基因中只有一半是患病基因,另一半是正常的,所以不发病。这种病患者的子女一般来说只继承了一半的致病基因,也不会发病,除非其配偶也是患病基因的携带者,并且刚好把致病基因传给下一代,那样患者子女也会发病。因为患者的父母是致病基因携带者,患者的叔姑姨舅也可能是携带者,他们的子女也可能是携带者,所以如果在姑表亲或者姨表亲之间近亲婚配的话,其子女就会有很高的患病概率。这就是为什么婚姻法禁止近亲结婚的原因。4.肝豆状核变性是由哪个基因致病引起的?它是怎么变为致病基因的?基因检测可以检测到异常吗?答:目前研究肝豆状核变性主要是由ATP7B 这个基因突变所致,它位于人的13号染色体上。这个基因信息是由成百上千的更小的单位叫做碱基组成的,这些碱基中的一个可能因为射线、毒物、药物或者其他偶然的原因突然发生变化,就叫做点突变,有些碱基发生变化就会导致这个基因变为致病基因。除了ATP7B ,研究人员还发现COMMD1,XIAP,Atox1这几个基因也可能与肝豆状核变性病相关。基因检测是检测ATP7B基因的常见突变位点,因此对该病确诊很有帮助,但是目前检测技术还做不到百分之百的对应,检测到突变位点可以说明是携带者或者患者,检测不到很可能不是,但也有少部分可能是很少见的位点突变所致,也是携带者,也可能是其他疾病,所以有时候做全外基因检测也很必要。5.肝豆状核变性病有哪些特征症状?患者一般是什么年龄发病?答:本病最具有特征性的症状是角膜K-F环,即仔细观察情况下在患者角膜和巩膜交界处可以看见蓝绿色,或者褐色的一个圆环,是因为铜元素沉积所致。但并非所有患者都会出现K-F环。患者的临床症状常见的有手足舞蹈样动作、肌张力障碍、鬼脸面容、张口流涎、吞咽困难、发音障碍、运动迟缓、肢体震颤、肌肉强直等。严重的可以出现站立行走不稳、动作不协调、癫痫发作等。精神症状表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳,常伴有强笑、傻笑,也可伴有行为冲动或人格改变。体检可以发现肝肾功能损害,严重者出现肝硬化病的各种症状。患者发病年龄一般是青少年。6.肝豆状核变性病只是损害肝和豆状核吗?会威胁生命吗?答:本病除了损害肝脏、脑神经核外,对肾脏、大脑皮质、小脑、骨关节、血液系统都有损害,是一种累及全身的代谢性异常的疾病。如果不从早期开始认真治疗,最终将无法逆转,危及生命。7.如果怀疑得了肝豆状核变性病,哪些检查能够帮助确诊?答:下列检查有助于诊断肝豆状核变性病:(1)铜代谢相关的生化检查:①血清铜蓝蛋白降低:正常为200—500mg/L,患者<200mg/L,<80mg/L是诊断的强烈证据。②尿铜增加:24h尿铜排泄量正常<100μg,患者≥100μg;(2)血尿常规:患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少;尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。(3)肝肾功能:患者可有不同程度的肝功能改变,如血清总蛋白降低、球蛋白增高,晚期发生肝硬化。肝穿刺活检测定显示大量铜过剩,可能超过正常人的5倍以上。发生肾小管损害时,可表现氨基酸尿症,或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。(4)脑影像学检查:头部CT可显示双侧豆状核对称性低密度影。MRI比CT特异性更高,表现为豆状核(尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号,或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号,还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。(5)基因诊断:本病致病基因突变位点和突变方式复杂,不能完全取代常规检查手段。利用常规手段不能确诊的病例,或对症状前期患者、基因携带者筛选时,可考虑基因检测。8.一旦确诊患了肝豆状核变性,应该怎样治疗呢?答:患者的治疗主要有药物治疗、饮食治疗、康复治疗和心理调整治疗。药物治疗以驱铜药物为主。驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物,一是络合剂,能强力促进体内铜离子排出,如青霉胺、二巯丙磺酸钠、三乙烯-羟化四甲胺、二巯丁二酸等;二是阻止肠道对外源性铜的吸收,如锌剂、四硫钼酸盐。(1)D-青霉胺(PCA):是本病的首选药物,为强效金属螯合剂,在肝脏中可与铜形成无毒复合物,促使其在组织沉积部位被清除,减轻游离状态铜的毒性。青霉胺与组织中的铜离子络合成铜-青霉胺复合物,从尿中排出。本药物口服易吸收。药物副作用有恶心、过敏反应、重症肌无力、关节病,少数可以引起白细胞减少和再生障碍性贫血、视神经炎、狼疮综合症。剥脱性皮炎、肾病综合征等较严重的毒副作用。另外,当患者首次用药时应做青霉胺皮试,阴性者才能使用。本病需长期甚或终生服药,应注意补充足量维生素B。(2)二巯基丙磺酸(DMPS):DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴,每日1次,6天为1疗程,2个疗程之间休息1-2天,连续注射6-10个疗程。不良反应主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐。可用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的肝豆状核变性病患者。(3)三乙烯-羟化四甲胺(TETA):药理作用与D-青霉胺相似,是用于不能耐受青霉胺治疗时的主要药物。副作用小,但药源困难、价格不菲。(4)锌制剂:常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。在餐后1 h服药以避免食物影响其吸收,尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。锌剂副反应较小,主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。锌剂的缺点是起效慢(4~6个月),严重病例不宜首选。(5)四硫钼酸盐:能促进体内的金属铜较快排出,改善WD的症状与D-青霉胺相当,副作用则少得多。本药在国外仍未商品化,至今国内没有使用的经验。(6)中药治疗:大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对本病有效,少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛。单独使用中药治疗,效果常不满意,中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。9.肝豆状核变性患者在治疗方面还有哪些注意事项呢?答:本病要注意:1)早诊断,早治疗,则预后很好;不遵医嘱用药复诊,忽视治疗,则预后很差。2)饮食方面①避免进食含铜量高的食物:小米、养麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药(龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。②适宜的低铜食物:精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。③高氨基酸或高蛋白饮食。④勿用铜制的食具及用具。3)患者中抑郁症很常见,家人和社会要加强关怀,必要时要到心身科专科就诊。通过进行文娱体疗和各种技能训练,有利于改善睡眠与精力、进食、运动与感觉等躯体功能异常状况,创造宽松舒适的住院环境和丰富的训练活动,有利于缓解精神紧张,减轻焦虑、抑郁等负性情感。4)患者的预后与家庭支持有密切关系,患者家庭作为其最主要的支持系统,对患者心理及身体的康复起着至关重要的作用。10.这种病的预后有多么不好?答:这种病若早发现早诊断早治疗,一般较少影响生活质量和生存期。晚期治疗基本无效,少数病情进展迅速或未经治疗出现严重肝脏和神经系统损害者预后不良,会致残甚至死亡。肝豆状核变性患者的主要死因是肝衰竭、自杀和肿瘤。尽管20年来早期诊断和治疗水平有了较大的进步,但肝豆状核变性患者的死亡率还是比较高。11.患者的亲属中有很高的致病基因携带概率,应该怎么预防或者采取哪些检查措施?答:患者的家族成员可以通过测定血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养皮肤成纤维细胞的含铜量检查,帮助发现其是潜在的患者,还是致病基因的携带者。如果是潜在患者,应该在没有症状前就及早治疗,则预后会很好。如果是致病基因携带者,则应禁忌与其他携带者结婚以免其将来孩子有很高的发病风险。产前检查如发现孩子为潜在发病者,应终止妊娠。12.肝豆状核变性治疗的药物很难买,哪里能够买到?答:的确因为患者罕见,其治疗药物也难买。建议患者可以通过组成病友会等方式信息共享,一旦获得可靠的药源,建议建立稳定的联系,以保障药物获得,且可以分享给病友,这样对供求双方都有利。13.D-青霉胺皮试怎么做啊?答:做青霉素皮试,不过敏就可以。2019年05月10日 17712 4 10
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陈立主任医师 上海瑞金医院 消化内科 肝豆状核变性是一种铜代谢异常的遗传性肝病,由于转运铜离子的ATP7B蛋白功能缺陷,大量的铜堆积在肝脏,临床可以表现为慢性肝炎、肝硬化甚至肝衰竭。肝豆状核变性是少数几种可以通过药物控制的遗传性肝病,主要的治疗药物包括青霉胺、葡萄糖酸锌、二巯丙磺钠等等。近期,由于生产的原料药缺乏,国内唯一生产青霉胺的厂家上海信谊药业无法供应青霉胺,全国范围内出现大面积青霉胺断货,不少肝豆状核变性患者为之恐慌。来自上海儿科医院的一项回顾性研究,研究了单用葡萄糖酸锌治疗肝豆状核变性的疗效和安全性。该研究纳入了30例儿童,平均年龄2.7~16.8岁,予以葡萄糖酸锌(60~210mg/天)单药治疗,平均随访4.4年。在治疗1个月后,肝功能明显改善,6个月后,尿铜水平显著下降。在随访过程中,大剂量的葡萄糖酸锌与常规剂量比较并未明显增加不良反应。该研究提示,葡萄糖酸锌单药治疗儿童肝豆状核变性是安全有效的。青霉胺是一种铜螯合剂,本身具有一定的不良反应。早期不良反应多发生在1-3周,包括过敏、发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少,血小板减少和蛋白尿;晚期不良反应包括肾毒性(狼疮样损害)和骨髓抑制。有些患者,由于对青霉素过敏,或者早期出现不良反应,不得不终止青霉胺的治疗。从上海的这项研究结果来看,单用葡萄糖酸锌,至少对于儿童肝豆状核变性是安全有效的,而且减少了青霉胺的潜在不良反应。对于成人肝豆状核变性单用葡萄糖酸锌是否有效,目前尚无数据证实,但从本人有限的临床资料来看,单药治疗也不失为一种可选的治疗方案。本文系陈立医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年02月25日 9286 16 0
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2016年09月13日 9174 12 7
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李双杰主任医师 湖南省儿童医院 肝病中心 一、什么是肝豆状核变性? 肝豆状核变性,叉称Wilson病(简称WD),是一种遗传性的铜代谢障碍性疾病,由饮食中摄取的铜在体内过度蓄积而损害肝、脑等器官而引起。它是由人类常染色体隐性遗传,在人群中发病率约为十万分之三。早期诊断和及时、确切的治疗常可使病人获得与健康人一样的生活和寿命。但在临床中本病误诊率极高。 二、肝豆状核变性有什么临床表现? 本病发病年龄在4 - 50岁左右,大多在10-25岁间出现症状,男稍多于女,同胞中常有同病患者。一般病起缓慢,临床表现多种多样精神神经症状、肝症状及骨关节症状都可以见到。 神经系统表现 (1)晨颤,多表现为节律性、快速的意向性震颤或缓曼、粗大的体位生震颤。 (2)发音或构语障碍,包括吟诗状语言、暴发性语言、断缀性语言、污言秽语等。 (3)步行障碍或步态异常,有行走困难、冻结足、慌张步态及共济失调步态等。 (4)肌张力及反射改变,出现肌僵直、肌张力增高或肌张力减低。部分出现下肢病理反射。 (5)震颤以外的不自主运动,包括舞蹈、手足徐动、扭转痉挛、痉挛生斜颈、肌阵挛等。 (6)精神症状, 般智力无太大变化,但急性起病的儿童可智力下降。生格改变极常见,通常表现为自制力减退,情绪不稳,易激动,偶有情绪抑郁或出现幻觉、妄想、冲动打人等。 肝脏症状表现:可有食欲减退、恶心、呕吐以及发作性生黄疸、肝脾肿大、腹水等。 其他表现:绝大多数角膜K- F环为阳性,仅极少数为阴性,皮肤变黑、流涎等也较常见,肾脏损害可出现氨基酸尿、高钙尿、肾性糖尿或肾小管性酸中毒等;骨骼改变可发生骨质疏松。 三、需要做哪些检查诊断肝豆状核变性? (1)血清铜蓝蛋白:大部分有肝脏损伤表现的患者中,铜蓝蛋白低于正常。但只凭铜蓝蛋白降低并不能确诊WD,因为杂合子血清铜蓝蛋白水平低下,有少部分慢性活动性肝炎患者血清铜蓝蛋白低下,另外还有很少的WD伴严重复生活动性肝病的患者血清铜蓝蛋白可正常。 (2)血清铜及血清铜氧化酶大多数患者血清总铜量降低,少数可以正常或升高。血清铜氧化酶降低。 (3)尿铜本病患者尿铜增高,并且尿铜排出量的多少与疾病的严重程度成正相关。但因为其他原因所致的肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化也可升高,因而不能以此指标单独诊断本病。 (4)肝铜 未经治疗的WD肝铜可明显增高。但是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高。 (5)放射性核素铜渗入试验。 (6)影像学检查:头部MR及CT检查可发现豆状核f壳核及苍白球1部位的特殊表现。肝脏超声检查亦可发现异常改变。 (7)基因诊断:肝豆状核变性致病基因明确,临床可以检测基因的突变位点进行确诊。 四、肝豆状核变性有哪些临床症状? (1)青少年患者有病因不明的肝炎、肝硬化、脾肿大、脾功能亢进、肾炎、关节炎、溶血性贫血、器质性精神病、脑病(尤其锥体外系)等疾病的症状,特别是多个系统损害的症状同时或先后发生时.要想到WD诊断的可琵;( 一、什么是肝豆状核变性? 肝豆状核变性,叉称Wilson病(简称WD),是一种遗传性的铜代谢障碍性疾病,由饮食中摄取的铜在体内过度蓄积而损害肝、脑等器官而引起。它是由人类常染色体隐性遗传,在人群中发病率约为十万分之三。早期诊断和及时、确切的治疗常可使病人获得与健康人一样的生活和寿命。但在临床中本病误诊率极高。 二、肝豆状核变性有什么临床表现? 本病发病年龄在4 - 50岁左右,大多在10-25岁间出现症状,男稍多于女,同胞中常有同病患者。一般病起缓慢,临床表现多种多样精神神经症状、肝症状及骨关节症状都可以见到。 神经系统表现 (1)晨颤,多表现为节律性、快速的意向性震颤或缓曼、粗大的体位生震颤。 (2)发音或构语障碍,包括吟诗状语言、暴发性语言、断缀性语言、污言秽语等。 (3)步行障碍或步态异常,有行走困难、冻结足、慌张步态及共济失调步态等。 (4)肌张力及反射改变,出现肌僵直、肌张力增高或肌张力减低。部分出现下肢病理反射。 (5)震颤以外的不自主运动,包括舞蹈、手足徐动、扭转痉挛、痉挛生斜颈、肌阵挛等。 (6)精神症状, 般智力无太大变化,但急性起病的儿童可智力下降。生格改变极常见,通常表现为自制力减退,情绪不稳,易激动,偶有情绪抑郁或出现幻觉、妄想、冲动打人等。 肝脏症状表现:可有食欲减退、恶心、呕吐以及发作性生黄疸、肝脾肿大、腹水等。 其他表现:绝大多数角膜K- F环为阳性,仅极少数为阴性,皮肤变黑、流涎等也较常见,肾脏损害可出现氨基酸尿、高钙尿、肾性糖尿或肾小管性酸中毒等;骨骼改变可发生骨质疏松。 三、需要做哪些检查诊断肝豆状核变性? (1)血清铜蓝蛋白:大部分有肝脏损伤表现的患者中,铜蓝蛋白低于正常。但只凭铜蓝蛋白降低并不能确诊WD,因为杂合子血清铜蓝蛋白水平低下,有少部分慢性活动性肝炎患者血清铜蓝蛋白低下,另外还有很少的WD伴严重复生活动性肝病的患者血清铜蓝蛋白可正常。 (2)血清铜及血清铜氧化酶大多数患者血清总铜量降低,少数可以正常或升高。血清铜氧化酶降低。 (3)尿铜本病患者尿铜增高,并且尿铜排出量的多少与疾病的严重程度成正相关。但因为其他原因所致的肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化也可升高,因而不能以此指标单独诊断本病。 (4)肝铜 未经治疗的WD肝铜可明显增高。但是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高。 (5)放射性核素铜渗入试验。 (6)影像学检查:头部MR及CT检查可发现豆状核f壳核及苍白球1部位的特殊表现。肝脏超声检查亦可发现异常改变。 四、肝豆状核变性有哪些临床症状? (1)青少年患者有病因不明的肝炎、肝硬化、脾肿大、脾功能亢进、肾炎、关节炎、溶血性贫血、器质性精神病、脑病(尤其锥体外系)等疾病的症状,特别是多个系统损害的症状同时或先后发生时.要想到WD诊断的可琵; (2)因为本病系常染色体隐性遗传,故在本家族(尤其同胞)中有该病或上述症状者,应高度怀疑本病; (3)对怀疑WD者可先用裂隙灯检查患者有无特征性的角膜K-F环,阳性者可初步诊断; (4)确诊需行铜代谢检查; (5)无条件行铜代谢检查的,对疑诊者行颅脑CT(或MRl)及腹部B超检查亦有助于诊断。 五、肝亘状核变性的治疗有哪些? 应提高对本病的认识,只有做到早期诊断,才能进行早期治疗。对WD患者家族成员进行血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜和体外培养皮肤成纤维细胞含铜罩的测定有助于发现WD症状前纯合子和杂合子。前者应正规治疗,后者应禁忌其与杂合子婚配,避免子代发生纯合子。早期治疗可使患者获得与正常人接近的生活质量和寿命。WD患者治疗的重点就在于坚持药物驱铜,并减少食物中铜摄取。在本病极为严重和用药无效时可采用肝脏移植术,部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复,并可存活多年。 六、肝豆状核变性患者应该怎样调控饮食? (1)禁食含铜高的食物:肥猪肉、动物内脏和血、小牛肉等肉类;各种豆类、坚果类和蕈类,软体动物(乌贼、鱿鱼、河蚌、螺蛳等)和虾蟹类;龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎、僵蚕等动物性中药,以及巧克力、可可、咖啡等。 (2)尽量少吃含铜较高的食物:牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、荠菜、茄子、芋头、葱、糙米、标准面和蜂蜜等。 (31适宜日常摄食的含低铜食物精白米、面,瘦猪肉、瘦鸡鸭肉(去皮去油),马铃薯、小白菜、萝卜、藕、苤蓝;橘子、苹果、桃子,以及砂糖、牛奶(不仅低铜,且长期饮用有排铜效果)。2)因为本病系常染色体隐性遗传,故在本家族(尤其同胞)中有该病或上述症状者,应高度怀疑本病:(3)对怀疑WD者可先用裂隙灯检查患者有无特征性的角膜K-F环,阳性者可初步诊断,(4)确诊需行铜代谢检查,(5)无条件行铜代谢检查的,对疑诊者行颅脑CT(或MRl)及腹部B超检查亦有助于诊断。 五、肝亘状核变性的治疗有哪些? 应提高对本病的认识,只有做到早期诊断,才能进行早期治疗。对WD患者家族成员进行血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜和体外培养皮肤成纤维细胞含铜罩的测定有助于发现WD症状前纯合子和杂合子。前者应正规治疗,后者应禁忌其与杂合子婚配,避免子代发生纯合子。早期治疗可使患者获得与正常人接近的生活质量和寿命。WD患者治疗的重点就在于坚持药物驱铜,并减少食物中铜摄取。在本病极为严重和用药无效时可采用肝脏移植术,部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复,并可存活多年。 六、肝豆状核变性患者应该怎样调控饮食? (1)禁食含铜高的食物:肥猪肉、动物内脏和血、小牛肉等肉类;各种豆类、坚果类和蕈类,软体动物(乌贼、鱿鱼、河蚌、螺蛳等)和虾蟹类;龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎、僵蚕等动物性中药,以及巧克力、可可、咖啡等。 (2)尽量少吃含铜较高的食物:牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、荠菜、茄子、芋头、葱、糙米、标准面和蜂蜜等。 (3)适宜日常摄食的含低铜食物精白米、面,瘦猪肉、瘦鸡鸭肉(去皮去油),马铃薯、小白菜、萝卜、藕、苤蓝;橘子、苹果、桃子,以及砂糖、牛奶(不仅低铜,且长期饮用有排铜效果)。2016年04月10日 6104 2 3
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李宏福副主任医师 浙江大学医学院附属第二医院 医学遗传科 肝豆状核变性1. 什么是肝豆状核变性?肝豆状核变性是一种铜代谢障碍疾病, 1912年Wilson医生首次描述该疾病,故又称为Wilson病 (Wilson’s disease, WD)。该病为常染色体隐性遗传,致病基因为ATP7B。正常人群中约1/90的人携带ATP7B突变,由于肝豆状核变性患者需同时携带2个ATP7B突变,因此肝豆状核变性的患病率约为1/90×1/90=1/8100。2. 肝豆状核变性的临床表现是什么?肝豆状核变性主要是排铜障碍引起的,涉及到肝脏,肾脏,脑等重要脏器。一般青少年起病,临床表现主要有2大症状:(1)肝脏症状:很多肝豆状核变性患者是因为幼儿园体检时发现肝功能异常来就诊的,这些患者没有乙肝病史,到医院查血铜蓝蛋白减少,尿铜增加,角膜有K-F环(如图,来自网页)才确诊的。确诊的肝豆状核变性患者经过数年后,多有肝功能明显异常甚至肝硬化的临床表现,但肝癌极为罕见。少数患者出现进行性的脾肿大,血常规示贫血,血小板减少等,脾切除后症状明显好转。(2)神经系统症状 不少青少年患者首发症状为肢体的震颤,讲话不清,吞咽困难,流口水,写字困难,走路不稳。部分患者出现舞蹈样动作或癫痫发作,少数患者则表现为精神异常,易激惹,冲动,幻觉等。3. 肝豆状核变性可以治好吗?肝豆状核变性是神经内科少数几个可以治疗的神经遗传性疾病,目前主张低铜饮食为主,并辅以药物治疗。青霉胺为肝豆状核变性首选的治疗药物,可促进体内铜的排出,葡萄糖酸锌片减少肠道铜的吸收,维生素B6可营养神经,维生素C促进青霉胺的疗效。4. 肝豆状核变性患者是否可以生育下一代?肝豆状核变性患者完全可以生育下一代。患者的后代一般为携带者,不出现症状。若配偶本身就是肝豆状核变性的携带者,那么其子女有1/2的概率为患者。目前推荐做产前诊断,孕3月时抽取羊水检测ATP7B基因,并可咨询医生的专业意见。2014年10月01日 5686 3 2
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曹立主任医师 上海市第六人民医院 神经内科 NBIA系列(六):铜蓝蛋白缺乏症2014-04-23 caol 聊聊神经遗传吧Case: 女性, 55岁, 表现为进行性智能下降和小脑性共济失调。无家族史。体检:贫血,痴呆,构音障碍,斜颈,舞蹈样不自主运动,四肢反射亢进,小脑性共济失调。检查:低色素性贫血,糖尿病,血清和尿中的铜含量降低,血清铁蛋白浓度上升,无法检测到血清铜蓝蛋白。肝活检查:在肝脏中铜的含量稍有增加,铁含量显着增加。MRI:小脑,丘脑,壳核和尾状核和肝脏的齿状核在T1和T2加权像呈低信号。虽然无家族史,但是其兄弟姐妹和一个儿子具有低血清铜蓝蛋白血症和血清铜低。CP基因检测:阳性。诊断:遗传性铜蓝蛋白缺乏症遗传性铜蓝蛋白缺乏症(aceruloplasminemia)是由于铜蓝蛋白(CP)基因突变所致的常染色体隐性遗传病,归为NBIA的一种亚型, 临床症状主要表现为锥体外系症状,如不自主运动,肌张力增高等;进行性的记忆力减退并逐渐发展为痴呆;胰岛素依赖型糖尿病;视力减退,可有视网膜变性;大部分有低色素性贫血。血清铜蓝蛋白缺失、肝脏和基底节区的铁沉积是其特点。这是由于铜蓝蛋白功能障碍所致的不同于肝豆状核变性(Wilson病)的另一种疾病。友情提示:虽然绝大部分的Wilson病患者的血清铜蓝蛋白含量是降低的甚至为零, 但尿铜升高,血清铜降低,角膜K-F环,很少合并1型糖尿病和视力减退。而铜蓝蛋白缺乏症的血清和尿铜均低,无K-F环,铁沉积是其特点。遇到铜蓝蛋白减低,别忘了CP基因哦!欢迎咨询:rjsn.sjyc@qq.com欢迎关注:聊聊神经遗传吧2014年05月03日 9076 0 0
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张东锋主任医师 河南省人民医院 神经内科 肝豆状核变性系常染色体隐性遗传病,很多患者家属常常疑惑,家族中并没有本病患者,为什么自己的孩子却成为本病的患者呢?孩子遗传本病的几率有多大呢?是女孩患病几率多还是男孩患病几率多呢?患者的下代还会遗传本病吗?肝豆患者与肝豆患者能结婚吗等等,我们把本病的遗传规律总结如下: (1)本病系常染色体隐性遗传病,由于基因位于常染色体上,所以疾病的发生与性别无关,男女发病机会相等。 (2)家族中患者的分布往往是散在的,通常看不到连续传递现象,有时在整个家族中只有一个患者。 (3)患者的父母表型往往正常,但都是致病基因携带者,这样出生后代患者的可能性约1/4,患者的正常同胞中有2/4的可能性为本病携带者。 (4)近亲婚配时,子女遗传本病的发病率要比非近亲婚配者高,这是他们来自共同的祖先,往往具有某种共同的基因。 (5)肝豆患者互相婚配时,后代子女无疑将全部受累。2012年03月20日 16118 0 0
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于静主任医师 河南省人民医院 消化内科 肝豆状核变性 (HLD)由于铜沉积引起的病变在体内各脏器分布极为广泛,但无论是起病急缓、各脏器受侵的先后顺序和损害程度,造成患者临床表现复杂多样,常常导致误诊,为便于临床诊断及鉴别诊断,我们根据有关文献将不同临床表现的HLD患者进行归纳,分型如下:1.潜伏型:又称无症状型、症状前期型。患者无任何肝、神经损害的症状,在进行体检或铜代谢筛选检查时发现。2.脑型:是以中枢神经系统症状为核心症状。(1)广义肝豆状核变性型(Wilson型) 临床特征为:①典型肝豆状核变性型;②发病年龄大多≤14岁;③肌僵直较重,表现为动作笨拙,言语纳吃和不清等,震颤较轻或缺如;④幼年往往有一过性黄疸史,病程常伴有轻度至中度肝脏损害,晚期多发生高度黄疸、中高度腹水和严重肝功能损害。(2)扭转痉挛型 是以肌僵直为主征,但病程发展迅速,于短期内呈现中高度全身扭转痉挛状态,并早期发生四肢挛缩、畸形及语言严重障碍。此型亦可归入肝豆状核变性型的急性进展型。(3)舞蹈手足徐动型 是指以舞蹈运动、舞蹈-手足徐动或舞蹈手足徐动-肌张力障碍为初发症状和主要表现。早期常无明显的肝症状和震颤、肌僵直等锥体外症状。本型特征为:①多于儿童、少年期起病;②主要表现为挤眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、摆头、扭颈等头面部不自主运动或/及四肢多部位扭转、舞动等异常运动,临床表现酷似小舞蹈病。肌张力减低或轻度铅管样增高不等。随病程进展,常可能转为典型肝豆状变性型。(4)假性硬化型 临床特征为:①大多于20岁以后起病;②以姿位性震颤为主的全身震颤进行性加重,而肌僵直较轻;③肝脏症状较轻,出现也迟,一般达末期才发生明显肝脏损害的临床表现。(5)精神障碍型 大多数各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情绪不稳、性格暴躁或主动性减少等症状。而精神障碍型是指以重精神病样症状为初发症状或核心症状者。主要症状如狂躁或抑郁、有丰富幻觉或/及妄想,可有拒食、毁物、自伤、伤人等行为。3.骨-肌型 具有以下特征:①发病年龄5~20岁;②常以骨关节疼痛、四肢近端为主的肌无力、肌萎缩等骨-肌症状为首发症状;③早期较少并有神经症状与肝脏症状;④病程进展缓慢,入院时平均病程5年;⑤如不进行规律的驱铜治疗,则随病程进展亦可出现肌僵直、言语不清等锥体外系症状。4.内脏型与脑-内脏混合型(1)腹型肝豆状变性 临床特点为:①大多于5~10岁前突然起病;②病程急剧进展,迅速出现明显食欲不振、高度黄疸和腹水;多于起病后2~4周内死于肝功能衰竭。常易被误诊为暴发性肝炎。(2)肝型与脑-肝型 肝型的临床特征为:①起病隐袭,进展较缓慢;②表现为食欲不振、轻度黄疸、少量腹水或脾功能亢进等症状;③实验室检查,可有ALT轻至中度增高,血浆总蛋白降低,尤其白蛋白降低和球/白倒置明显;④B超示各型肝豆状变性的肝脏特殊声像图。多数患者在上述肝脏症状加重过程渐渐出现锥体外系为主的中枢神经症状,则称肝-脑型。(3)肾型与肾-脑型 以下肢水肿、尿蛋白增多、肉眼或镜检下血尿为首发症状而无明显神经症状和肝脏症状者称肾型。脑型WD患者在病程中出现蛋白尿、血尿等肾脏损害或/及肾功能障碍者称肾-脑型。5.脊髓型与肝性脑脊髓型 脊髓型的临床特征为:①大多于10~20岁起病;②以进行性两下肢对称性痉挛性截瘫为主征,少数可并发末梢神经病变。本型多数同时伴有慢性肝脑综合征,后者称作肝性脑脊髓型。2012年03月19日 5572 0 0
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闫巍主任医师 清华大学玉泉医院 普外科 最近见到一位从内蒙古来的罕见的肝豆状核变性患者,女性,20多岁,本人工作十几年来第一次见到此病患者,患者自己已不能行走被家人背入病房,不能平静的坐在椅子上,两只脚在不停跺脚,上肢也在做无意识活动,躯干不停扭动,面无表情,让人难以判断患者是否有意识,看起来病人非常痛苦。据说她的父母是近亲结婚,家人讲病人意识是清楚的,也能吃少量东西,情绪平静时身体无意识活动少些,紧张时无意识活动变得频繁,这些是典型的肝豆状核变性导致的脑部损害继而出现的锥体外系反应,此病人还有明显的肝功能损害。肝豆状核变性是可以通过肝移植获得治愈的先天性疾病,以前做器官移植期间我们做过布加综合征和门静脉海绵样变等良性肝病的未成年人肝移植手术,效果很好,肝豆状核变性作为一种良性肝病行肝脏移植手术效果也非常肯定。找了一些相关资料可以使我们更多地了解肝豆状核变性。 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)又称威尔逊氏病,是一种由于铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性的常染色体隐性遗传性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、精神症状、肝硬化、角膜色素环(K-F环)、肾功能损害。本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍,造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏、角膜大量沉着,而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一,临床出现多种多样的临床表现,如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。祖国医学分别归属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。病因及发病机制正常成人每天从食物中吸收铜约2-4mg,进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后,90%-98%运送至肝脏内与α-2球蛋白牢固结合形成铜蓝蛋白;仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合,其大部分经胆道系统排泄,极少数由尿中排出。本病患者肝脏铜代谢障碍,铜蓝蛋白合成障碍、胆道排铜减少。本病除少数患儿出现酷似暴发性肝的临床表现,于短期内死亡外,其自然病程大多呈缓慢进行性经过,约于起病后4-5年死于肝功能衰竭,或陷入植物人状态,死于肺炎等并发症。能生存10年以上者极少见,故预后不良。但在驱铜疗法进步的今天,绝大部分早、中期患者通过系统的中西医结合治疗,往往能获得与正常健康人相似的工作、学习和寿命。临床表现主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。(一)神经精神症状:1.震颤:早期常限于上肢,渐延及全身。多表现为快速、节律性,粗大似扑翼样震颤,可并有运动时加重的意向性震颤。2.发音障碍与吞咽困难:多见于儿童期发病的HLD说话缓慢似吟诗,或音调平坦似念经,或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言吞咽困难多发生于晚期患者。3.肌张力改变:大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高,往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。4.精神症状:大多数HLD具有性格改变,如自制力减退、情绪不稳、易激动等;重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等,可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状,易被误诊为精神分裂症。5.癫痫发作:较少见。(二)肝脏症状:A、以肝脏症状为首发症状有:1.通常约5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和,引起急性肝功能衰竭,即腹型肝豆状核变性。临床表现为全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀、高度黄疸,病情迅速恶化,多于一周至一月左右死亡,往往在其同胞被确诊为HLD后,回顾病史时方考虑本病可能。2.约半数患者在5~10岁内,出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高、轻度腹水,不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时,肝脏可轻度肿大或不能扪及,肝功能轻度损害或正常范围,但B超检查已有不同程度损害。3.少儿期病程缓慢,进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大、腹水,酷似肝硬化的表现,经数月至数年,消化道症状迁延不愈或日益加重,而渐渐出现震颤、肌僵直等。神经症状神经症状一旦出现,肝症状迅速恶化,多于几周至2~3月内陷入肝昏迷,因此对原因不明的肝硬化少儿患者应考虑此病。4.部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大,并引致贫血、白细胞、血小板减少等脾功能亢进征象,一般在脾切除或/及门脉分流术后不久,出现神经症状并迅速恶化,常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。B、肝症状发生于其他症状后:1、先出现神经症状,长期误诊或不规则驱铜治疗,神经症状迁延达晚期,渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。2、以神经症状获得正确诊断,体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。(三)角膜色素环(Kayser-Fleisher环,K-F环):患者角膜周边可见黄棕色、黄绿色环。(下图)主要诊断条件1、K-F角膜色素环。2、血清铜蓝蛋白(CP)<200mg/L或血清铜氧化酶<0.2活力单位< p="">3、肝铜含量 >250ug/g(干重)4、24h尿铜排泄量>100ug。5、64Cu与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。诊断标准1、家族遗传史:父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。2、缓慢进行性震颤、肌僵直、构音障碍等锥体外系症状、体征或/和肝症状。3、肉眼或裂隙灯证实角膜有角膜色素环(K-F环)。4、血清铜蓝蛋白1.6μmol/24h。5、肝铜>250μg/g(干重)。治疗(一)低铜饮食低铜饮食:不宜进食动物内脏、鱼虾、海鲜、坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等含铜量高的食物。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。(二)中医治疗肝豆汤(片)具有显著的尿及胆汁排铜作用,对临床症状有明显的缓解作用,为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。(三)西医治疗1、二巯基丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate,DMPS):DMPS对重金属有解毒作用,毒性较低,排铜效果好。优点为:在各种排铜药物中,尿排铜量最高,副反应少。2、D-青霉胺(penicillamine,PCA):PCA是青霉素的水解产物。优点为:排铜效果仅次于DMPS。缺点为:(1)副反应多,早期易发生过敏反应和白细胞减少;(2)长期服用排铜作用逐渐衰减。3、锌制剂:多数学者证明,食物中的锌抑制铜的吸收,血液中铜和锌的含量呈负相关,血浆锌浓度增高,铜含量相应减少。4、肝脏移植:肝豆状核变性可以通过肝移植而获得治愈,效果肯定但花费巨大。2012年03月17日 14676 6 0
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王清图主任医师 医生集团-山东 线上诊疗科 肝豆状核变性,又称威尔逊(Wilson)病,是一种遗传代谢障碍性疾病,是由于基因突变导致铜代谢障碍,铜在肝、中枢神经系统、角膜等多种组织器官过量沉积,引起组织器官损伤。如能早诊早治,大多数患者的症状都可获得改善,保持较好的生活质量和正常的寿命。但是,本病起病常较隐匿,临床表现又极其复杂,因此临床上常无法早期确诊,以致延误治疗,致残和致死率均很高。 本版特邀北京大学肝病研究所及上海复旦大学附属华山医院神经内科的专家,从不同的角度阐述在诊治肝豆状核变性过程中的体会,供读者参考。 理清 肝豆状核变性患者临床表现多样 肝豆状核变性患者可表现为无症状的肝功能异常,只有肝功能检查异常,丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,肝脏肿大,肝活检时仅见肝细胞脂肪变性。患者也可出现急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎的表现,或表现为慢性肝炎、代偿期或失代偿期肝硬化。有的还表现为急性或亚急性肝功能衰竭,可合并急性溶血性贫血和急性肾功能衰竭。 肝豆状核变性患者神经系统的症状主要表现为震颤和肌张力障碍(图1)。 患者的精神症状可表现为性格行为发生改变、焦虑、抑郁、强迫行为,有的甚至出现精神分裂症等表现。 铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层,形成棕绿色或金黄色的色素沉着,被称为K-F环,这是诊断肝豆状核变性的重要体征(图2)。 肝豆状核变性还可累及其他组织器官,患者可出现氨基酸尿、肾结石、骨关节疼痛、骨质疏松、溶血性贫血、心肌病变以及心律失常等。 正确运用肝豆状核变性的诊断指标 肝豆状核变性患者通常血清铜蓝蛋白(CPN)降低,血CPN<20 mg/dl是诊断肝豆状核变性的重要指标之一,且CPN<5 mg/dl是诊断肝豆状核变性的有力证据,但血CPN正常并不能排除肝豆状核变性。肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的,但其非CPN结合的游离铜往往是升高的(>25 μg/L)。此外,患者24 h尿铜>100 μg、肝铜含量≥250 μg/g肝干重也是诊断肝豆状核变性的重要指标。肝豆状核变性患者在早期肝活检时可表现为脂肪变性(图3)、肝细胞点状坏死,或者有典型自身免疫性肝炎表现,随着肝损伤加重,可表现为肝纤维化、肝硬化,通常为大结节性肝硬化,偶尔也可出现小结节性肝硬化。肝豆状核变性急性肝功能衰竭患者表现为明显肝细胞变性坏死、肝实质塌陷及典型的肝硬化表现。 对任何临床及生化检查难以确定的疑似肝豆状核变性患者,均应进行ATP7B全基因测序突变分析(图5、6)。对已查明突变患者的直系亲属,可应用单倍型分析或特定突变分析进行筛查。 个体化、综合治疗肝豆状核变性,并注重治疗监测 饮食 患者应采用低铜、高蛋白、高维生素、低脂饮食,每日摄铜量限制在1.5 mg以下,避免食用含铜较多的食物,如豌豆、蚕豆、玉米等。 青霉胺 青霉胺为铜离子螯合剂,是首个用于肝豆状核变性治疗的口服药物,主要作用为促进尿铜的排泄。大量研究证实,青霉胺对肝豆状核变性的疗效显著,但也有研究报告,10%~50%的肝豆状核变性患者应用青霉胺治疗后可出现神经系统症状加重。 青霉胺的不良反应较多,约30%患者因严重不良反应而最终停药。可用24 h尿铜检测青霉胺的疗效。 曲恩汀 曲恩汀为铜离子螯合剂,其化学结构与青霉胺明显不同,曲恩汀可促进尿铜的排泄,有效治疗肝豆状核变性,特别是对于那些青霉胺治疗不耐受或不适合采用青霉胺治疗的患者。 曲恩汀用量一般为750~1500 mg/d,分2~3次给药。维持治疗一般用量为750 mg/d或l000 mg/d。小儿用量按20 mg/(kg·d)计算,且总量不超过250 mg/d,分2~3次给药。应在饭前l h或饭后2 h服药。 曲恩汀也是一种铁离子螯合剂,但应避免曲恩汀与铁剂同时用药,因为曲恩汀与铁离子形成的复合物是有毒的。有效的曲恩汀治疗可使尿铜维持在200~500 μg/d。 锌剂 锌剂主要是干扰铜离子在胃肠道的吸收,一般用于维持治疗或无症状的初治患者,疗效与青霉胺不相上下,且耐受性更好,不良反应少,最主要的不良反应就是对胃有一定刺激作用。 对于大龄儿童或成人,锌剂一般用量为150 mg/d,分3次给药;对于体重<50 kg的儿童,用量为75 mg/d,分3次给药;对<5岁的小儿,目前还没有确定用药剂量。考虑到饮食对锌剂吸收和治疗的影响,对于在用餐时间用药的患者,应适当加大用量,以获得满意的疗效。 肝移植 肝移植是治疗肝豆状核变性急性肝功能衰竭和所有药物治疗无效的终末期肝病患者最有效的手段。肝移植可纠正肝豆状核变性所致肝铜代谢缺陷,并逐步逆转肝外铜代谢异常。 治疗监测 治疗监测的目的是确定患者临床或生化指标的改善,以确保其治疗的依从性,及时发现药物治疗的不良反应。 实验室监测应包括肝功能的检测、铜代谢指标的检测(血清铜和血清CPN),而非CPN结合铜可对药物的疗效提供有价值的评估。24 h尿铜对患者治疗依从性的监测非常有用,接受青霉胺或曲恩汀治疗的患者24 h尿铜排泄量应维持在200~500 μg/d,如患者在口服锌剂,其24 h尿铜不应超过75 μg/d。 (作者:北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 宋广军 魏来)肝豆状核变性的分子机制及诊疗建议 神经精神症状是肝豆状核变性患者的重要表现之一 肝豆状核变性在欧美人群中发病率为1~3/10万,基因携带率为1/90,而其在东亚国家,如中国、日本和韩国发病率更高,韩国报告发病率达1/3000,我国台湾报告基因携带率为3/100,香港估计发病率为1/5400,内地尚无相关流行病学资料,但根据我们的临床经验,发病率可能更高。 肝豆状核变性致病基因ATP7B定位于13q14.3,编码一种铜转运P型三磷酸腺苷(ATP)酶,该基因突变可使ATP酶功能减弱或丧失。患者从食物中正常吸收铜,但将铜从体内排出困难,导致铜离子蓄积在肝、脑、肾、骨关节及角膜等部位。 患者可出现进行性加重的肝硬化、神经精神症状、肾功能损害及骨关节病,双眼角膜缘可见棕绿色环,即K-F环。神经症状主要表现为四肢抖动、不自主扭转、写字及讲话困难、吞咽困难等;精神症状主要为精神亢奋或淡漠、坐立不安、失眠、躁狂等。以神经精神症状为主要临床表现的患者有95%以上的可检测到角膜K-F环。脑磁共振成像(MRI)检查比CT特异性高,主要表现为豆状核(尤其是壳核)、尾状核、中脑、桥脑、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号,还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等(图4)。 提高对疾病的认知,避免误诊误治 中华医学会神经病学分会在2008年推出了《肝豆状核变性诊断与治疗指南》,提高了国内神经科同行对该病的认识。然而,许多患者早期仅表现为肝功能异常、肾损害、关节酸痛、骨骼畸形或精神异常,很可能就诊于传染科、消化内科、肾内科、风湿血液科、骨科或精神科等,因此,这些专科医师也应对该病有所认识,避免误诊误治。 儿童青少年出现X型腿或O型腿以及突发的精神异常,体检发现不明原因的肝肾功能异常和脾功能亢进者,均应被高度疑诊肝豆状核变性,并介绍给专科医师进行确诊,避免漏诊。 血清铜蓝蛋白<80 mg/L是诊断肝豆状核变性的强烈证据。需要注意的是,除了肝豆状核变性患者,一些慢性肝胆疾病患者及肝豆状核变性基因携带者血清铜蓝蛋白水平也会降低,常被临床医师误诊为肝豆状核变性而给予过度治疗。 确切的角膜K-F环是诊断肝豆状核变性更为客观的依据,但部分无锥体外系症状的肝豆状核变性患者以及7岁以下患儿的角膜K-F环常呈阴性,而极少数肝胆疾病患者角膜K-F环阳性。值得一提的是,角膜K-F环的观察必须由有经验的眼科医师或专科医师在裂隙灯下观察,否则容易人为造成假阳性或假阴性。当经过上述检查仍无法确诊时,必须筛查ATP7B基因突变,以协助确诊。 筛查ATP7B基因突变有助于诊断和指导治疗 1993年,肝豆状核变性致病基因ATP7B被定位于13q14.3,共有21个外显子,编码P型ATP酶,N-末端有6个铜结合位点。近年来,随着测序技术的普及和检测成本的降低,对肝豆状核变性患者进行ATP7B基因全长编码区测序已成为可能,从而使ATP7B基因突变检出率大为提高。 国内外学者对不同种族的肝豆状核变性患者进行了大量的基因突变筛查,截止到2010年底,已发现了370多种突变类型,以点突变为主,除了极少数的高频突变热点外,大部分为低频散在分布。突变以复合杂合突变为主,纯合突变少见。 不同种族人群的基因突变热点不同,位于第14号外显子的His1069Gln突变和第18号外显子的Gly1266Arg突变是高加索人群肝豆状核变性患者的基因突变热点,而位于第8号外显子的Arg778Leu突变是中国、日本、韩国等东亚人群的热点突变,频率高达13%~38%。此外,位于第13号外显子的Pro992Leu突变和位于第12号外显子的Thr935Met突变也是中国肝豆状核变性患者的突变热点。因此,在筛查ATP7B突变时,可优先筛查这些热点,以提高效率。 研究还发现,基因突变类型与肝豆状核变性患者的临床表型密切相关,临床医师可根据患者携带的突变类型调整治疗策略,并判断预后。 肝豆状核变性治疗新热点:基因治疗与细胞移植 肝豆状核变性患者的治疗包括低铜饮食、药物治疗、外科治疗及康复心理治疗等,是一种个体化的综合治疗。 基因治疗及细胞移植治疗是当前的研究热点。自1998年开始,陆续有学者采用腺病毒作为载体,将正常的ATP7B cDNA导入LEC大鼠模型,纠正其基因缺陷,发现该模型大鼠的铜蓝蛋白和铁氧化酶活性部分恢复,这为肝豆状核变性的基因治疗提供了理论依据。随后有学者采用LEC大鼠模型进行肝细胞移植治疗研究,结果表明成体肝细胞移植可以纠正该模型大鼠体内的铜代谢紊乱。 另有学者在接受骨髓移植的受体鼠肝脏中发现了供体来源的肝细胞,从而提出骨髓干细胞可以分化为肝细胞,为干细胞移植治疗肝豆状核变性提供了新思路。然而,细胞移植还面临很多问题,包括供体细胞如何在宿主肝脏内存活和增殖以及如何避免瘤化和免疫排斥等。因此,基因治疗及细胞移植离临床应用还有相当长的距离。 此外,发病机制相关研究也是当前治疗研究的热点,研究主要集中在ATP7B蛋白对铜代谢的影响以及ATP7B蛋白定位等,用于研究的动物模型主要有LEC大鼠、毒性乳突变小鼠和Atp7b-/-小鼠,其中Atp7b-/-小鼠的基因背景明确,是目前最好的模型鼠,有望成为研究肝豆状核变性发病机制的主要工具。相信在未来的几年内,国内外学者将会在发病机制、细胞移植治疗及基因治疗等领域取得突破。(作者:复旦大学附属华山医院神经内科 吴志英)2011年06月12日 8387 0 0
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