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张东锋主任医师 河南省人民医院 神经内科 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又称Wilson病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（KayserFleischer ring，KF环）等表现。本病在世界范围的患病率为1/2 600~1/30 000，携带者频率约为1/90［12］。部分学者认为该数据仅来源于确诊患者，而临床上Wilson病患者极易被误诊或漏诊，因此该患病率可能较真实情况偏低［3］。2008年，由梁秀龄教授等执笔，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组和神经遗传病学组共同讨论编写了我国Wilson病诊断和治疗指南［4］，在我国Wilson病患者的规范诊治中发挥了重要作用。随着时间推移，国内外对Wilson病诊治的认识逐渐深入尤其是美国肝病研究协会（American Association for the Study of the Liver Diseases）和欧洲肝病研究协会（European Association for the Study of the Liver）分别于2008年和2012年发布了新版·指南·Wilson病临床实践指南［56］。为了更好地指导临床医生诊治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基础上进行了完善和修订，并对推荐等级和证据级别进行了细化（表1）。一、临床表现Wilson病患者可以在任何年龄起病，但多见于5~35岁［6］，也有3岁起病的肝硬化患者［7］或80岁才出现症状的患者［8］。约有3%~4%的患者发病年龄晚于40岁［6，910］。（一）神经精神表现神经精神症状多见于10~30岁起病的患者［1011］，主要表现为：（1）肌张力障碍；（2）震颤；（3）肢体僵硬和运动迟缓；（4）精神行为异常；（5）其他少见的神经症状。多个神经精神症状常同时出现，各个症状的轻重可能不同。神经精神症状的发生经常迟于肝脏症状，因此易被误诊为肝性脑病。1.肌张力障碍：肌张力障碍早期可以是局灶、节段性的，逐渐发展为全身性，呈扭转痉挛状态，晚期常并发肢体严重挛缩。口面肌张力障碍较为常见，表现为构音困难、吞咽困难和流涎等。2.震颤：多为姿势性或动作性震颤，最常见的是粗大不规则的震颤，也可见振幅较小的细颤，静止性搓丸样震颤较为少见。严重的姿势性震颤呈“扑翼样震颤”，易联想到肝性脑病、肺性脑病等代谢性脑病。3.肢体僵硬和运动迟缓：部分患者可出现肢体僵硬、运动迟缓或减少、书写困难、写字过小、行走缓慢，易被误诊为帕金森病。4.精神行为异常：精神行为异常在Wilson病患者中并不少见，甚至可早于肝脏损害和神经症状之前发生，却常被忽略。在青少年患者中，精神行为异常可表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等［1213］。在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。尽管有研究报道Wilson病患者认知功能下降，但总体上不会发生明显的认知功能减退［14］。5.其他少见的神经症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。Wilson病患者发生癫痫并不罕见，可发生在疾病早期，更易发生在排铜治疗过程中［1516］。（二）肝脏损害肝脏损害多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在10~13岁起病［17］，出现以下肝脏损害表现，如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出现不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状，经护肝降酶等治疗可好转。2.暴发性肝衰竭：少数患者可能突发急性肝衰竭即暴发性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性贫血，若不治疗，致死率高达95%［6］。即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。有文献报道，在因急性肝衰竭行急诊肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：肝脏损害若未及时干预常常进展为慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的临床症状缺乏特异性，常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身浮肿等。肝硬化可为代偿性或失代偿性，门脉高压性肝硬化亦可缺乏明显的临床症状而仅表现为脾肿大或血细胞减少。（三）其他系统损害铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害，如肾脏损害［20］、骨关节病［2122］、心肌损害［23］、肌病［24］等。青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。（四）症状前个体症状前个体一般指以下3种情况：常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；意外发现角膜KF环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；Wilson病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊。二、辅助检查1.角膜KF环：KF环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见（图1），如未见到，需采用眼科裂隙灯检查明确角膜KF环。7岁以下患者一般无法检出角膜KF环。图1肝豆状核变性患者的角膜色素环。在手电筒侧光照射下，肉眼可见患者角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环（箭头）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.铜代谢相关生化检查：（1）血清铜蓝蛋白：检测方法主要为免疫学和酶学方法，因酶学方法复杂且费用昂贵，目前大多数医疗机构采用免疫比浊法。铜蓝蛋白正常为200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治疗时，铜蓝蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2岁的婴幼儿，20%以上的ATP7B基因杂合致病变异携带者，以及慢性肝病、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病患者的铜蓝蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在临床上需进行鉴别。铜蓝蛋白<80 mg/L是诊断Wilson病的强烈证据［26］，若铜蓝蛋白<120 mg/L应引起高度重视，需进行ATP7B基因检测明确诊断［10］。（2）24 h尿铜：目前多采用电感耦合等离子体发射光谱法或石墨炉原子吸收光谱法检测尿铜含量。在规范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿铜<100μg，Wilson病患者24 h尿铜≥100μg。不明原因肝酶增高的儿童24 h尿铜≥40μg应引起高度重视［6，10］，需进行ATP7B基因检测明确诊断［10］。（3）血清铜：因目前尚无检测血清游离铜的精准方法，故在诊断中未推荐检测此项指标。（4）肝铜量：正常值<40~55μg/g（肝脏干重），Wilson病患者>250μg/g（肝脏干重）。随着ATP7B基因检测的普及，肝铜量检测的重要性已降低，且肝穿刺是有创检查，故不再推荐该项检查。3.血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾检查：（1）肝功能：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾脏肿大。（3）肝脏MRI：常显示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。（4）肝穿刺活组织检查：早期表现为脂肪增生和炎症，后期为肝硬化改变。由于肝穿刺是有创检查，而ATP7B基因检测目前在国内已普及且确诊价值大，肝穿刺检查的重要性已降低，因此国内专家不再推荐肝穿刺检查。5.颅脑MRI检查：如图2所示，Wilson病患者的表2肝豆状核变性患者各器官系统表现Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease颅脑MRI病灶主要表现为壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T 1低信号、T 2高信号，少数情况下可出现T 1高信号或T 1、T 2均低信号。T 2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。T 2加权成像上的高信号和低信号可反映Wilson病患者脑部的病理改变过程。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅、变小。6.基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。尽管目前已报道的ATP7B基因致病变异多达900余种，但我国Wilson病患者主要有3个高频致病变异，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病变异的50%~60%［2730］，而10种常见致病变异包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病变异的67%［27］。因此，临床上高度怀疑Wilson病的患者可先筛查上述致病变异，未检出者应筛查ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。发病年龄不能作为诊断或排除Wilson病的依据［6］。诊断要点推荐如下。1.神经和（或）精神症状。2.原因不明的肝脏损害。3.血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h尿铜升高（Ⅰ级推荐，B级证据）。4.角膜KF环阳性（Ⅰ级推荐，B级证据）。5.经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异（Ⅰ级推荐，B级证据）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为“可能Wilson病”，需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测，以明确诊断。四、鉴别诊断系统并首诊于不同科室，临床上应与相关的其他疾病进行鉴别，如暴发性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森综合征、各种原因的肌张力障碍、舞蹈症、原发性震颤、其他原因引起的精神异常、癫痫、肾炎或肾病综合征、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、骨关节病等。五、治疗（一）治疗原则1.早期治疗，终身治疗，终身监测。2.根据患者的临床表现选择合适的治疗方案（图3），神经精神症状明显的Wilson病患者在治疗前应先做症状评估和颅脑MRI检查（Ⅱ级推荐，B级证据）。3.症状前个体的治疗以及治疗有效患者的维持治疗，可单用锌剂或者联合应用小剂量络合剂（Ⅰ级推荐，B级证据）。4.药物治疗的监测：开始药物治疗后应定期检查血尿常规、肝肾功能、凝血功能、24 h尿铜，前3个月每月复查1次，病情稳定后每6个月复查1次。肝脾B超可用来评估病情进展和监测药物的治疗效果，建议3~6个月检查1次，如多次检查正常，1年复查1次即可。尽管颅脑MRI表现不能准确反映疾病的严重程度，但可用来监测治疗效果，建议根据具体情况进行复查。对所有患者必须同时密切观察药物的不良反应。（二）低铜饮食一旦怀疑罹患Wilson病，应立即开始低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。国内外多项研究［3134］表明，低铜饮食联合锌剂单药治疗Wilson病症状前个体可以有效控制铜蓄积对靶器官的损害（Ⅰ级推荐，B级证据）。低铜饮食应遵循如下原则。1.避免进食下列含铜量高的食物：如各种动物内脏和血；贝壳类（蛤蜊、蛏子、淡菜、河蚌、牡蛎）；软体动物（乌贼、鱿鱼）；螺类；虾蟹类；坚果类（花生、核桃、莲子、板栗、芝麻）；各种豆类及其制品；蕈类（香菇及其他菇菌类）；腊肉、鸭肉、鹅肉；燕麦、荞麦、小米；紫菜、蒜、芋头、山药、百合；猕猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶叶；龙骨、蜈蚣、全蝎等中药。2.尽量少食下列含铜量较高的食物：牛羊肉；马铃薯、糙米、黑米；海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子；香蕉、柠檬、荔枝、桂圆等。3.适宜饮食的含铜量较低的食物：橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面、颜色浅的蔬菜、苹果、桃子、梨、银耳、葱等。4.建议高氨基酸或高蛋白饮食：如牛奶等。5.勿用铜制的食具及用具。（三）排铜或阻止铜吸收的药物Wilson病药物治疗策略的核心是促进铜的排出和减少铜的吸收。肝豆状核变性患者神经精神表现肝脏损害其他系统损害早期轻度肌张力障碍震颤及肢体僵硬舞蹈症状及手足徐动精神障碍口面肌张力障碍严重扭转痉挛变形急性或慢性肝病肝硬化代偿期伴门脉高压和（或）巨脾（周围血细胞1~2项明显降低、上消化道出血）暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）及肝硬化失代偿期图3肝豆状核变性患者的治疗策略流程图Figure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排铜药物（Ⅰ级推荐，B级证据）。它是一种带有巯基的强效金属络合剂，其药理作用是通过络合细胞内的铜，使之进入血循环，随尿液排出体外，从而减少铜在体内多个脏器的沉积，减轻对脏器的损害。它对不同类型Wilson病患者的疗效和不良反应差异很大，因此需要个体化给药，即根据患者起病年龄、临床表型、病程及用药后24 h尿排铜量等因素确定药物的服用剂量及持续时间。用法：青霉素皮试阴性才可服用。应从小剂量（62.5~125.0 mg/d）开始，逐渐缓慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周评估患者的神经症状，一旦出现神经症状加重，立即停用。监测24 h尿铜含量，较用药前明显增高或D青霉胺总量达到1 500 mg/d时停止增加剂量，分2~4次服用。儿童剂量为每日20 mg/kg［6］。维持量成人为750~1 000 mg/d，儿童为250 mg/d。应空腹吃药，避免进食影响D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿与锌剂或其他药物混服。由于D青霉胺可能会影响体内吡哆醇（维生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期间应注意补充维生素B 6，以25~50 mg/d为宜［35］。疗效监测：刚开始口服D青霉胺时，建议每2~4周测24 h尿铜作为调整药量的指标（Ⅰ级推荐，C级证据）。起始时Wilson病患者24 h尿铜可高达1 000μg或更高，如多次检测24 h尿铜量均波动于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺药效衰减或者患者体内铜含量较低，此时应首先增加D青霉胺剂量，若24 h尿铜仍然没有增高，提示患者体内铜含量较低，可以将D青霉胺改为维持剂量［36］。维持治疗也可采用间歇疗法，药量不变，但改为服用2周，停用2周。不良反应：D青霉胺不良反应较多，主要有以下几方面：（1）10%~50%的患者用药早期发生短暂的神经症状加重［6］，其中约半数患者加重的神经症状不可逆。因此对具有严重神经症状和（或）某些类型神经症状患者，应慎用D青霉胺，尤其是严重肢体扭转痉挛变形或口面肌张力障碍患者尽量不用D青霉胺。（2）服药早期有恶心、纳差、呕吐、皮疹、发热、淋巴结肿大、蛋白尿等；长期服药可诱发系统性红斑狼疮、重症肌无力、多发性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒细胞缺乏和再生障碍性贫血等。据统计，10%~30%的患者因上述毒副反应需停用D青霉胺。（3）最严重的不良反应是过敏反应，多在用药后数日内出现高热、皮疹，应立即停药，偶而皮疹会进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。症状较轻者可采用脱敏治疗，过敏症状消失后再从小剂量开始（如31.25~62.50 mg/d），同时或半小时前口服小剂量泼尼松15~30 mg，采用这种脱敏治疗处理后，大多数患者可继续使用D青霉胺。D青霉胺的不良反应虽然较多、较重，但其排铜疗效确切，对Wilson病的某些类型疗效好，且药源充足、价廉、使用方便，目前在我国仍作为治疗Wilson病的主要药物。2.二巯丙磺酸钠（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本药含有2个巯基（SH），可将已经与细胞酶结合的金属离子夺出，结合成一种稳定无毒的环状络合物，从尿液排出，解除金属离子对细胞酶系统的抑制作用，临床疗效显著。推荐用于神经精神症状和轻中度肝脏损害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出现症状加重的Wilson病患者（Ⅰ级推荐，B级证据）。用法：我们推荐的方案是：儿童剂量为20 mg·kg -1·d -1。成人从小剂量开始加量，直至每次5 mg/kg，静脉推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中缓慢静脉点滴，每日1次。静脉推注方式更有助于尿铜排出。6 d为1个疗程，至少持续6~10个疗程［37］。增加疗程，神经症状可持续改善。经过2~3个疗程的排铜治疗，患者24 h尿铜增高，平均较治疗前增高3~4倍以上，继续治疗后，24 h尿铜又会下降。不良反应：不良反应较少。部分患者早期可出现食欲减退及轻度恶心、呕吐；少数患者有头晕、头痛、乏力、全身酸痛、面色苍白、心悸等。部分病例发生皮疹、发热、结膜充血、牙龈和鼻黏膜出血、转氨酶升高、偶见剥脱性皮炎、过敏性休克等过敏反应。少数患者可发生外周血白细胞减少、凝血功能异常。约10.5%的患者于治疗早期可发生短暂的神经症状加重，吞咽困难、步态异常等症状容易出现加重，加重症状可在停药后1周左右逐渐恢复［37］。神经症状加重时，可将DMPS减量或者停药。采取DMPS小剂量逐渐加量的治疗方案，可减少神经症状加重的出现。3.二巯丁二酸胶囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本药亦含有2个巯基，在体内能与游离铜结合成毒性较小的硫醇化合物，从尿排泄。推荐用于有轻中度肝脏损害和神经精神症状的Wilson病患者，尤其当患者对D青霉胺过敏或不耐受时，DMSA可替代D青霉胺长期口服维持治疗；或与D青霉胺交替服用，减轻长期服用D青霉胺的不良反应及长期用药后的药效衰减作用（Ⅰ级推荐，B级证据）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；儿童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可长期维持治疗［38］。不良反应：约60%的患者治疗期间出现药物相关不良反应，主要包括：（1）约20%的患者用药期间出现神经症状加重表现，主要表现为肌张力增高、精神症状出现或加重等［3839］。（2）胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹胀、食欲减退、口臭等。（3）过敏反应：发热、药疹等。（4）齿龈、皮肤黏膜出血：主要为药物导致血小板减少所致。4.曲恩汀和四硫代钼酸铵：曲恩汀（trientine）又名三乙撑四胺。本药对铜的络合作用较D青霉胺弱，不良反应亦较D青霉胺轻。1982年被美国食品药品监督管理局（FDA）指定为对不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用药。推荐用于有轻、中、重度肝脏损害和神经精神症状的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治疗剂量为900~2 700 mg/d，维持剂量为900~1 500 mg/d，分2~3次服用。儿童应用剂量缺乏足够的研究支持，目前认为每日20 mg/kg，但一般不超过250 mg/d，分2~3次服用［6］。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内未见销售。四硫代钼酸铵（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一种强效排铜药，可以阻止肠道中铜的吸收，并阻断细胞对铜的摄取［40］。目前TM尚处于试验阶段，临床试验数据表明TM对逆转Wilson病神经症状效果要优于D青霉胺和曲恩汀，且安全性较好，相关不良反应主要为可逆性的骨髓抑制、转氨酶升高、急性肝炎等。尽管临床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前药物仍未正式应用于临床。5.阻止铜吸收的药物：主要是锌制剂（zinc preparation），临床上常用葡萄糖酸锌（zincgluconate）和硫酸锌（zinc sulfate）。锌剂对Wilson病的疗效确切，不良反应少，药源广且价廉，已成为治疗Wilson病的首选药物之一，首选用于Wilson病症状前个体及治疗有效患者的维持治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）。其缺点是起效较慢（4~6个月起效），严重病例不宜作为首选。锌制剂治疗Wilson病的作用机制主要有：（1）促进肠黏膜细胞内金属硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT对铜的亲和力大于锌，铜与MT结合后滞留在肠黏膜细胞内，随细胞脱落经肠道排出体外；（2）竞争性抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加；（3）锌剂可以阻止脂质过氧化而增加体内的谷胱甘肽，逆转Wilson病患者体内氧化型与还原型谷胱甘肽的失衡。锌剂主要用于治疗症状前个体、儿童肝病表现或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治疗者以及各型Wilson病的维持治疗。用法：成人推荐剂量为150 mg/d（以锌元素计），分3次服用；5岁以下50 mg/d，分2次服用；5~15岁75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸锌每片70 mg相当于锌元素10 mg，硫酸锌50 mg含锌元素11.4 mg。为避免食物影响锌的吸收，最好在餐后1 h服药，尽量少食富含粗纤维及植物酸的食物，因其可干扰锌的吸收。另外，锌制剂与排铜药的服药时间需间隔2 h。不良反应：锌剂不良反应较小，主要有：胃肠道刺激反应，如恶心、呕吐、上腹痛、腹泻；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清胆固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸锌口服偶有发生黑便，血红蛋白及白细胞降低、前列腺增生等。锌剂对妊娠的影响较小，美国FDA对妊娠妇女使用醋酸锌的规定为A级，即已证实无风险。（四）对症治疗1.肌张力障碍和肢体僵硬：轻者可单用金刚烷胺或苯海索，肢体僵硬和运动迟缓者可用复方多巴类制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔50 mg/次，每日1~2次。以扭转痉挛或痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用巴氯芬5 mg/次，每日2次开始，可逐渐加至10~20 mg/次，每日3次；或盐酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，儿童酌减；必要时还可选用氯硝西泮等。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体变形者可试用局部注射A型肉毒毒素。2.震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索1 mg/次，每日2次开始，渐加至2 mg/次，每日3次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主，尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐渐加量，每日用量不超过6 mg。3.舞蹈样动作和手足徐动症：可选用氯硝西泮，对无明显肌张力增高者也可用小剂量氟哌啶醇，逐渐加量。4.精神症状：对兴奋躁狂者可选用喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等药物。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如舍曲林、西酞普兰和氟西汀，儿童患者建议选用舍曲林。锥体外系症状严重者慎用利培酮和奥氮平，建议选用喹硫平，也可选用氯氮平，但需监测外周血白细胞。5.肝脏损害：对于持续肝功能损害或肝硬化患者，需长期护肝治疗；但对于肝功能及肝脏B超均无明显异常的患者，无需护肝治疗。患者出现急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化，应及时行肝移植手术。6.白细胞和血小板减少：给予升白细胞和血小板药物治疗；若仍不能纠正，应减量或停用D青霉胺，改用其他排铜药物；如仍无效，应行脾切除术。7.暴发性肝功能衰竭：采用血液透析或新鲜冰冻血浆进行血浆置换迅速清除体内沉积的铜，并尽快给予肝脏移植手术。（五）肝移植治疗肝移植治疗的适应证为：（1）暴发性肝功能衰竭；（2）对络合剂无效的严重肝病者（肝硬化失代偿期）［43］（Ⅰ级推荐，B级证据），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或亲属活体肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，严重神经或精神症状并不是进行肝移植手术的指征，因患者的神经损害不可逆，肝移植不能改善其症状，甚至可能在术后出现神经症状恶化，因此该类患者不宜进行肝移植手术［4445］（Ⅰ级推荐，B级证据）。Wilson病患者肝移植术后仍应坚持低铜饮食并建议口服小剂量锌制剂［45］（Ⅰ级推荐，B级证据）。（六）康复及心理治疗经治疗后，多数Wilson病患者症状减轻，病情稳定，可正常上学或就业。部分患者因肢体活动不够灵活、行走步态异常、语言障碍或情绪障碍等各种原因导致社会活动能力下降，应由神经、精神、康复和心理医生组成的多学科团队进行管理和治疗。此外，应做好照料者的心理和专病教育，鼓励和帮助患者以乐观积极的态度主动参加各种活动和轻至中度的体力劳动，学龄期儿童和青少年应正常上学，从而帮助患者恢复或部分恢复正常的社会功能。（七）遗传咨询Wilson病患者经过治疗症状稳定后可正常结婚和生育［4647］，但应告知患者其配偶应进行ATP7B基因致病变异筛查以除外携带者可能性。若配偶为携带者，则需进行产前基因诊断检测。生育了Wilson病患者的夫妇再次生育时，建议行产前基因诊断，以免再次生育Wilson病患儿。女性Wilson病患者在怀孕前应尽量将体内残余的铜排出体外并达到理想状态，怀孕期间可继续服用锌制剂，但最好停用D青霉胺。美国FDA对妊娠妇女使用D青霉胺的规定为D级，即有证据表明D青霉胺对胎儿存在致畸作用。尽管有少数报道服用D青霉胺的女性Wilson病患者对婴儿哺乳是安全的［48］，但仍不推荐服用D青霉胺的妇女哺乳。治疗要点推荐如下：（1）患者一旦确诊，需终身低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）D青霉胺是最常用的排铜药物，但需注意其不良反应，尤其是严重构音障碍、肢体痉挛僵硬或变形的患者尽量不用D青霉胺（Ⅰ级推荐，B级证据）。（3）对于不能耐受D青霉胺治疗的患者，可考虑静脉点滴二巯丙磺酸钠或口服二巯丁二酸胶囊（Ⅰ级推荐，B级证据）。（4）症状前个体推荐单用锌剂治疗，辅以低铜饮食，定期随访检查（Ⅰ级推荐，B级证据）。（5）肝移植术后患者仍需坚持低铜饮食，严重神经或精神症状患者不推荐肝移植（Ⅰ级推荐，B级证据）。（6）患者经过治疗症状稳定后可正常婚育，但怀孕及哺乳期间不推荐使用排铜药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。六、预后Wilson病未经治疗通常是致残或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长［6，44］。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。2021年05月17日
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邓艳春主任医师 西京医院 神经内科 肝豆状核变性患者常见问题问答唐琢 邓艳春1.肝豆状核变性是一种什么病？答：它是一种常染色体基因遗传病，从它的名字就能看出，这种疾病主要损害肝脏和脑中一个叫做豆状核的结构，从而引发各种症状。它是被一名叫Wilson医生最早发现的，因而也叫Wilson病。它是一种铜代谢异常疾病。人体从食物中获取的铜元素是超过人体需要量的，多余的铜元素正常主要通过肝脏合成的一种叫铜蓝蛋白的物质帮助下代谢并排出体外，而这种病主要是因为遗传的原因导致的基因异常，进一步导致铜蓝蛋白合成障碍，所以过多的铜元素不能排出体外，而铜元素有一定毒性且特别容易沉积在肝脏、脑的神经核（最主要就是豆状核），从而引发一系列症状如肝功能异常、肝硬化、不自主的手足舞动、做鬼脸、流涎、各种精神症状、行走不稳、癫痫等。如果不早期治疗或者不认真治疗，患者预后不好，威胁生命。但是如果早期诊断，认真治疗，预后是比较好的。2.这种病是少见病吗？怎么以前很少听说？答：它是一种罕见病，没有经验的医务人员也不容易识别。3.肝豆状核变性这种病，是基因遗传病，而患者父母都没有这种病，为什么还会患病？答：它是一种常染色体隐性遗传病。人体有些性状比如肤色、单眼皮还是双眼皮、血型等都是由一对基因决定的，这一对基因一半来自父亲，一般来自母亲。所谓隐性遗传病，就是要来自父亲的和来自母亲的基因都是致病基因，才会发病，而病人的父亲和母亲这对基因中只有一半是患病基因，另一半是正常的，所以不发病。这种病患者的子女一般来说只继承了一半的致病基因，也不会发病，除非其配偶也是患病基因的携带者，并且刚好把致病基因传给下一代，那样患者子女也会发病。因为患者的父母是致病基因携带者，患者的叔姑姨舅也可能是携带者，他们的子女也可能是携带者，所以如果在姑表亲或者姨表亲之间近亲婚配的话，其子女就会有很高的患病概率。这就是为什么婚姻法禁止近亲结婚的原因。4.肝豆状核变性是由哪个基因致病引起的？它是怎么变为致病基因的？基因检测可以检测到异常吗？答：目前研究肝豆状核变性主要是由ATP7B 这个基因突变所致，它位于人的13号染色体上。这个基因信息是由成百上千的更小的单位叫做碱基组成的，这些碱基中的一个可能因为射线、毒物、药物或者其他偶然的原因突然发生变化，就叫做点突变，有些碱基发生变化就会导致这个基因变为致病基因。除了ATP7B ，研究人员还发现COMMD1,XIAP,Atox1这几个基因也可能与肝豆状核变性病相关。基因检测是检测ATP7B基因的常见突变位点，因此对该病确诊很有帮助，但是目前检测技术还做不到百分之百的对应，检测到突变位点可以说明是携带者或者患者，检测不到很可能不是，但也有少部分可能是很少见的位点突变所致，也是携带者，也可能是其他疾病，所以有时候做全外基因检测也很必要。5.肝豆状核变性病有哪些特征症状？患者一般是什么年龄发病？答：本病最具有特征性的症状是角膜K-F环，即仔细观察情况下在患者角膜和巩膜交界处可以看见蓝绿色，或者褐色的一个圆环，是因为铜元素沉积所致。但并非所有患者都会出现K-F环。患者的临床症状常见的有手足舞蹈样动作、肌张力障碍、鬼脸面容、张口流涎、吞咽困难、发音障碍、运动迟缓、肢体震颤、肌肉强直等。严重的可以出现站立行走不稳、动作不协调、癫痫发作等。精神症状表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳，常伴有强笑、傻笑，也可伴有行为冲动或人格改变。体检可以发现肝肾功能损害，严重者出现肝硬化病的各种症状。患者发病年龄一般是青少年。6.肝豆状核变性病只是损害肝和豆状核吗？会威胁生命吗？答：本病除了损害肝脏、脑神经核外，对肾脏、大脑皮质、小脑、骨关节、血液系统都有损害，是一种累及全身的代谢性异常的疾病。如果不从早期开始认真治疗，最终将无法逆转，危及生命。7.如果怀疑得了肝豆状核变性病，哪些检查能够帮助确诊？答：下列检查有助于诊断肝豆状核变性病：(1)铜代谢相关的生化检查：①血清铜蓝蛋白降低：正常为200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是诊断的强烈证据。②尿铜增加：24h尿铜排泄量正常<100μg，患者≥100μg；(2)血尿常规：患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。(3)肝肾功能：患者可有不同程度的肝功能改变，如血清总蛋白降低、球蛋白增高，晚期发生肝硬化。肝穿刺活检测定显示大量铜过剩，可能超过正常人的5倍以上。发生肾小管损害时，可表现氨基酸尿症，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。(4)脑影像学检查：头部CT可显示双侧豆状核对称性低密度影。MRI比CT特异性更高，表现为豆状核（尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。（5）基因诊断：本病致病基因突变位点和突变方式复杂，不能完全取代常规检查手段。利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者、基因携带者筛选时，可考虑基因检测。8.一旦确诊患了肝豆状核变性，应该怎样治疗呢？答：患者的治疗主要有药物治疗、饮食治疗、康复治疗和心理调整治疗。药物治疗以驱铜药物为主。驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、三乙烯-羟化四甲胺、二巯丁二酸等；二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。（1）D-青霉胺（PCA）：是本病的首选药物，为强效金属螯合剂，在肝脏中可与铜形成无毒复合物，促使其在组织沉积部位被清除，减轻游离状态铜的毒性。青霉胺与组织中的铜离子络合成铜-青霉胺复合物，从尿中排出。本药物口服易吸收。药物副作用有恶心、过敏反应、重症肌无力、关节病，少数可以引起白细胞减少和再生障碍性贫血、视神经炎、狼疮综合症。剥脱性皮炎、肾病综合征等较严重的毒副作用。另外，当患者首次用药时应做青霉胺皮试，阴性者才能使用。本病需长期甚或终生服药，应注意补充足量维生素B。（2）二巯基丙磺酸（DMPS）：DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴，每日1次，6天为1疗程，2个疗程之间休息1-2天，连续注射6-10个疗程。不良反应主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐。可用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的肝豆状核变性病患者。（3）三乙烯-羟化四甲胺（TETA）：药理作用与D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治疗时的主要药物。副作用小，但药源困难、价格不菲。（4）锌制剂：常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。在餐后1 h服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。锌剂的缺点是起效慢(4～6个月)，严重病例不宜首选。（5）四硫钼酸盐：能促进体内的金属铜较快排出，改善WD的症状与D-青霉胺相当，副作用则少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内没有使用的经验。（6）中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对本病有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛。单独使用中药治疗，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。9.肝豆状核变性患者在治疗方面还有哪些注意事项呢？答：本病要注意：1）早诊断，早治疗，则预后很好；不遵医嘱用药复诊，忽视治疗，则预后很差。2）饮食方面①避免进食含铜量高的食物：小米、养麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药(龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。②适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。③高氨基酸或高蛋白饮食。④勿用铜制的食具及用具。3）患者中抑郁症很常见，家人和社会要加强关怀，必要时要到心身科专科就诊。通过进行文娱体疗和各种技能训练，有利于改善睡眠与精力、进食、运动与感觉等躯体功能异常状况，创造宽松舒适的住院环境和丰富的训练活动，有利于缓解精神紧张，减轻焦虑、抑郁等负性情感。4）患者的预后与家庭支持有密切关系，患者家庭作为其最主要的支持系统，对患者心理及身体的康复起着至关重要的作用。10.这种病的预后有多么不好？答：这种病若早发现早诊断早治疗，一般较少影响生活质量和生存期。晚期治疗基本无效，少数病情进展迅速或未经治疗出现严重肝脏和神经系统损害者预后不良，会致残甚至死亡。肝豆状核变性患者的主要死因是肝衰竭、自杀和肿瘤。尽管20年来早期诊断和治疗水平有了较大的进步，但肝豆状核变性患者的死亡率还是比较高。11.患者的亲属中有很高的致病基因携带概率，应该怎么预防或者采取哪些检查措施？答：患者的家族成员可以通过测定血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养皮肤成纤维细胞的含铜量检查，帮助发现其是潜在的患者，还是致病基因的携带者。如果是潜在患者，应该在没有症状前就及早治疗，则预后会很好。如果是致病基因携带者，则应禁忌与其他携带者结婚以免其将来孩子有很高的发病风险。产前检查如发现孩子为潜在发病者，应终止妊娠。12.肝豆状核变性治疗的药物很难买,哪里能够买到？答：的确因为患者罕见，其治疗药物也难买。建议患者可以通过组成病友会等方式信息共享，一旦获得可靠的药源，建议建立稳定的联系，以保障药物获得，且可以分享给病友，这样对供求双方都有利。13.D-青霉胺皮试怎么做啊？答：做青霉素皮试，不过敏就可以。2019年05月10日17703
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