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04月15日
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 一文读懂肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等表现。一、临床表现Wilson病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表1）。表1.wilson病患者各器官系统临床表现二、辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿铜：Wilson患者24h尿铜≥100ug（正常人小于100ug）颅脑MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1、T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅变小。血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。肝脏MRI常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高；（4）角膜K-F环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为「可能Wilson病」，需进一步追踪观察，建议进行APT7B基因检测，以明确诊断。四、治疗Wilson病的治疗应遵循「早期治疗，终身治疗，终身监测」原则，治疗上主要包括以下几方面：（1）个体化应用排铜或阻止铜吸收的药物和锌制剂（表2）；（2）个体化对症治疗；（3）手术治疗；（4）终身低铜饮食（表3），即使是肝移植后也应坚持；（5）动态监测治疗效果和药物不良反应。对症治疗主要是针对患者的神经症状、精神异常、肝功能异常等给予相应的药物、康复、心理、血液透析或血浆置换等一系列对症措施。手术治疗主要是针对暴发性肝功能衰竭及肝硬化失代偿期患者行肝移植，以及对伴门脉高压和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流术。表2.临床常用排铜和阻止铜吸收的药物及锌制剂介绍表3.低铜饮食原则五、预后Wilson病主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。2023年03月01日5260
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2022年08月25日166
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2022年07月22日184
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张东锋主任医师 河南省人民医院 神经内科 刚开始的时候先发现的都是精神症状是吧，精神症状表现为啥烧，典型的方你讲个具体的说一下，他是表现为啥躺昏睡不着屋说大话啊。 有没有幻觉，有没有幻觉觉，这倒没有，他说是主要就是比较亢奋，比较亢奋说一些大话，举个例子，说啥大话，就是比如以前不敢干的时候。 干不着的事，他都会说我要去干他的那种，就跟刚才说那个女孩一的是吧，他就是马云，是比较不较超过马云是吧，我话多，不要扶不要扶，你扶往前走往前走，往前走别扶，往前走往前走别扶别扶，不中靠脸上扶上看不见好拐弯拐弯，别扶别扶，9月21号去安宁医院的时候，还走路还行，他住了一个月以后，然后不行了是吧，过来就开始左脚左脚扭，左脚都这样扭是吧，30住七八好了，还是最低外支付下，支付再来病礼上面四月号，4月8号上面其实支付支付起来意思就是应该9月30号入人园，到10月8号是一个星期。 别付，等下不稳他就享扶是吧，别付过来，别付去之前，然后还能爬长城呢，是吧，自己那边自己都画了啊，把鞋子能脱掉呢，看着看看鞋子。 右脚趾往下勾是吧，这个趾左脚是内翻。2022年07月16日144
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2022年03月21日344
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孟欣颖副主任医师 青岛市市立医院 消化科 因为肝细胞是铜代谢的主要场所，所以在Wilson病中肝损害是必然存在的。Wilson病的肝损害的2个主要特点是：1）发病年龄小。多在10-20岁即出现肝损害，因此对于青少年时期出现肝损害的患者要首先考虑到本病的可能。2）肝脏大。肝脏因铜沉积而增大，因此以肝脏增大为表现的慢性肝病或肝硬化是其特点。进一步说明：1）部分患者也可迟至60岁以上发病，但少见，因此对中老年时初次发生肝损害的也要筛查本病；2）肝损害可以表现为（1）急性肝炎：最为常见。出现乏力、黄疸、食欲下降、恶心等表现，查血发现肝功异常。（2）暴发性肝衰竭：大约5%患者以此发病，肝功能急剧恶化，一般的保肝治疗效果不好，常常需要人工肝等替代治疗，甚至需要肝移植。这种情况虽然少见，但是病情重，是本病重要的致死原因。（3）慢性肝病或肝硬化：不常见，但是容易忽视。我们在临床上遇到肝损害，在什么情况下要看有没有这个病呢？首次出现肝功能异常的情况下，无论年龄，都做筛查。（1）年轻人+首次出现肝功能异常+/-肝脏增大；（2）中老年人+首次出现肝功异常+以肝大为主要表现的慢性肝病或肝硬化。2022年03月19日327
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张东锋主任医师 河南省人民医院 神经内科 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又称Wilson病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（KayserFleischer ring，KF环）等表现。本病在世界范围的患病率为1/2 600~1/30 000，携带者频率约为1/90［12］。部分学者认为该数据仅来源于确诊患者，而临床上Wilson病患者极易被误诊或漏诊，因此该患病率可能较真实情况偏低［3］。2008年，由梁秀龄教授等执笔，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组和神经遗传病学组共同讨论编写了我国Wilson病诊断和治疗指南［4］，在我国Wilson病患者的规范诊治中发挥了重要作用。随着时间推移，国内外对Wilson病诊治的认识逐渐深入尤其是美国肝病研究协会（American Association for the Study of the Liver Diseases）和欧洲肝病研究协会（European Association for the Study of the Liver）分别于2008年和2012年发布了新版·指南·Wilson病临床实践指南［56］。为了更好地指导临床医生诊治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基础上进行了完善和修订，并对推荐等级和证据级别进行了细化（表1）。一、临床表现Wilson病患者可以在任何年龄起病，但多见于5~35岁［6］，也有3岁起病的肝硬化患者［7］或80岁才出现症状的患者［8］。约有3%~4%的患者发病年龄晚于40岁［6，910］。（一）神经精神表现神经精神症状多见于10~30岁起病的患者［1011］，主要表现为：（1）肌张力障碍；（2）震颤；（3）肢体僵硬和运动迟缓；（4）精神行为异常；（5）其他少见的神经症状。多个神经精神症状常同时出现，各个症状的轻重可能不同。神经精神症状的发生经常迟于肝脏症状，因此易被误诊为肝性脑病。1.肌张力障碍：肌张力障碍早期可以是局灶、节段性的，逐渐发展为全身性，呈扭转痉挛状态，晚期常并发肢体严重挛缩。口面肌张力障碍较为常见，表现为构音困难、吞咽困难和流涎等。2.震颤：多为姿势性或动作性震颤，最常见的是粗大不规则的震颤，也可见振幅较小的细颤，静止性搓丸样震颤较为少见。严重的姿势性震颤呈“扑翼样震颤”，易联想到肝性脑病、肺性脑病等代谢性脑病。3.肢体僵硬和运动迟缓：部分患者可出现肢体僵硬、运动迟缓或减少、书写困难、写字过小、行走缓慢，易被误诊为帕金森病。4.精神行为异常：精神行为异常在Wilson病患者中并不少见，甚至可早于肝脏损害和神经症状之前发生，却常被忽略。在青少年患者中，精神行为异常可表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等［1213］。在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。尽管有研究报道Wilson病患者认知功能下降，但总体上不会发生明显的认知功能减退［14］。5.其他少见的神经症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。Wilson病患者发生癫痫并不罕见，可发生在疾病早期，更易发生在排铜治疗过程中［1516］。（二）肝脏损害肝脏损害多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在10~13岁起病［17］，出现以下肝脏损害表现，如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出现不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状，经护肝降酶等治疗可好转。2.暴发性肝衰竭：少数患者可能突发急性肝衰竭即暴发性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性贫血，若不治疗，致死率高达95%［6］。即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。有文献报道，在因急性肝衰竭行急诊肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：肝脏损害若未及时干预常常进展为慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的临床症状缺乏特异性，常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身浮肿等。肝硬化可为代偿性或失代偿性，门脉高压性肝硬化亦可缺乏明显的临床症状而仅表现为脾肿大或血细胞减少。（三）其他系统损害铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害，如肾脏损害［20］、骨关节病［2122］、心肌损害［23］、肌病［24］等。青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。（四）症状前个体症状前个体一般指以下3种情况：常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；意外发现角膜KF环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；Wilson病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊。二、辅助检查1.角膜KF环：KF环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见（图1），如未见到，需采用眼科裂隙灯检查明确角膜KF环。7岁以下患者一般无法检出角膜KF环。图1肝豆状核变性患者的角膜色素环。在手电筒侧光照射下，肉眼可见患者角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环（箭头）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.铜代谢相关生化检查：（1）血清铜蓝蛋白：检测方法主要为免疫学和酶学方法，因酶学方法复杂且费用昂贵，目前大多数医疗机构采用免疫比浊法。铜蓝蛋白正常为200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治疗时，铜蓝蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2岁的婴幼儿，20%以上的ATP7B基因杂合致病变异携带者，以及慢性肝病、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病患者的铜蓝蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在临床上需进行鉴别。铜蓝蛋白<80 mg/L是诊断Wilson病的强烈证据［26］，若铜蓝蛋白<120 mg/L应引起高度重视，需进行ATP7B基因检测明确诊断［10］。（2）24 h尿铜：目前多采用电感耦合等离子体发射光谱法或石墨炉原子吸收光谱法检测尿铜含量。在规范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿铜<100μg，Wilson病患者24 h尿铜≥100μg。不明原因肝酶增高的儿童24 h尿铜≥40μg应引起高度重视［6，10］，需进行ATP7B基因检测明确诊断［10］。（3）血清铜：因目前尚无检测血清游离铜的精准方法，故在诊断中未推荐检测此项指标。（4）肝铜量：正常值<40~55μg/g（肝脏干重），Wilson病患者>250μg/g（肝脏干重）。随着ATP7B基因检测的普及，肝铜量检测的重要性已降低，且肝穿刺是有创检查，故不再推荐该项检查。3.血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾检查：（1）肝功能：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾脏肿大。（3）肝脏MRI：常显示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。（4）肝穿刺活组织检查：早期表现为脂肪增生和炎症，后期为肝硬化改变。由于肝穿刺是有创检查，而ATP7B基因检测目前在国内已普及且确诊价值大，肝穿刺检查的重要性已降低，因此国内专家不再推荐肝穿刺检查。5.颅脑MRI检查：如图2所示，Wilson病患者的表2肝豆状核变性患者各器官系统表现Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease颅脑MRI病灶主要表现为壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T 1低信号、T 2高信号，少数情况下可出现T 1高信号或T 1、T 2均低信号。T 2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。T 2加权成像上的高信号和低信号可反映Wilson病患者脑部的病理改变过程。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅、变小。6.基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。尽管目前已报道的ATP7B基因致病变异多达900余种，但我国Wilson病患者主要有3个高频致病变异，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病变异的50%~60%［2730］，而10种常见致病变异包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病变异的67%［27］。因此，临床上高度怀疑Wilson病的患者可先筛查上述致病变异，未检出者应筛查ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。发病年龄不能作为诊断或排除Wilson病的依据［6］。诊断要点推荐如下。1.神经和（或）精神症状。2.原因不明的肝脏损害。3.血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h尿铜升高（Ⅰ级推荐，B级证据）。4.角膜KF环阳性（Ⅰ级推荐，B级证据）。5.经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异（Ⅰ级推荐，B级证据）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为“可能Wilson病”，需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测，以明确诊断。四、鉴别诊断系统并首诊于不同科室，临床上应与相关的其他疾病进行鉴别，如暴发性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森综合征、各种原因的肌张力障碍、舞蹈症、原发性震颤、其他原因引起的精神异常、癫痫、肾炎或肾病综合征、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、骨关节病等。五、治疗（一）治疗原则1.早期治疗，终身治疗，终身监测。2.根据患者的临床表现选择合适的治疗方案（图3），神经精神症状明显的Wilson病患者在治疗前应先做症状评估和颅脑MRI检查（Ⅱ级推荐，B级证据）。3.症状前个体的治疗以及治疗有效患者的维持治疗，可单用锌剂或者联合应用小剂量络合剂（Ⅰ级推荐，B级证据）。4.药物治疗的监测：开始药物治疗后应定期检查血尿常规、肝肾功能、凝血功能、24 h尿铜，前3个月每月复查1次，病情稳定后每6个月复查1次。肝脾B超可用来评估病情进展和监测药物的治疗效果，建议3~6个月检查1次，如多次检查正常，1年复查1次即可。尽管颅脑MRI表现不能准确反映疾病的严重程度，但可用来监测治疗效果，建议根据具体情况进行复查。对所有患者必须同时密切观察药物的不良反应。（二）低铜饮食一旦怀疑罹患Wilson病，应立即开始低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。国内外多项研究［3134］表明，低铜饮食联合锌剂单药治疗Wilson病症状前个体可以有效控制铜蓄积对靶器官的损害（Ⅰ级推荐，B级证据）。低铜饮食应遵循如下原则。1.避免进食下列含铜量高的食物：如各种动物内脏和血；贝壳类（蛤蜊、蛏子、淡菜、河蚌、牡蛎）；软体动物（乌贼、鱿鱼）；螺类；虾蟹类；坚果类（花生、核桃、莲子、板栗、芝麻）；各种豆类及其制品；蕈类（香菇及其他菇菌类）；腊肉、鸭肉、鹅肉；燕麦、荞麦、小米；紫菜、蒜、芋头、山药、百合；猕猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶叶；龙骨、蜈蚣、全蝎等中药。2.尽量少食下列含铜量较高的食物：牛羊肉；马铃薯、糙米、黑米；海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子；香蕉、柠檬、荔枝、桂圆等。3.适宜饮食的含铜量较低的食物：橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面、颜色浅的蔬菜、苹果、桃子、梨、银耳、葱等。4.建议高氨基酸或高蛋白饮食：如牛奶等。5.勿用铜制的食具及用具。（三）排铜或阻止铜吸收的药物Wilson病药物治疗策略的核心是促进铜的排出和减少铜的吸收。肝豆状核变性患者神经精神表现肝脏损害其他系统损害早期轻度肌张力障碍震颤及肢体僵硬舞蹈症状及手足徐动精神障碍口面肌张力障碍严重扭转痉挛变形急性或慢性肝病肝硬化代偿期伴门脉高压和（或）巨脾（周围血细胞1~2项明显降低、上消化道出血）暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）及肝硬化失代偿期图3肝豆状核变性患者的治疗策略流程图Figure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排铜药物（Ⅰ级推荐，B级证据）。它是一种带有巯基的强效金属络合剂，其药理作用是通过络合细胞内的铜，使之进入血循环，随尿液排出体外，从而减少铜在体内多个脏器的沉积，减轻对脏器的损害。它对不同类型Wilson病患者的疗效和不良反应差异很大，因此需要个体化给药，即根据患者起病年龄、临床表型、病程及用药后24 h尿排铜量等因素确定药物的服用剂量及持续时间。用法：青霉素皮试阴性才可服用。应从小剂量（62.5~125.0 mg/d）开始，逐渐缓慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周评估患者的神经症状，一旦出现神经症状加重，立即停用。监测24 h尿铜含量，较用药前明显增高或D青霉胺总量达到1 500 mg/d时停止增加剂量，分2~4次服用。儿童剂量为每日20 mg/kg［6］。维持量成人为750~1 000 mg/d，儿童为250 mg/d。应空腹吃药，避免进食影响D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿与锌剂或其他药物混服。由于D青霉胺可能会影响体内吡哆醇（维生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期间应注意补充维生素B 6，以25~50 mg/d为宜［35］。疗效监测：刚开始口服D青霉胺时，建议每2~4周测24 h尿铜作为调整药量的指标（Ⅰ级推荐，C级证据）。起始时Wilson病患者24 h尿铜可高达1 000μg或更高，如多次检测24 h尿铜量均波动于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺药效衰减或者患者体内铜含量较低，此时应首先增加D青霉胺剂量，若24 h尿铜仍然没有增高，提示患者体内铜含量较低，可以将D青霉胺改为维持剂量［36］。维持治疗也可采用间歇疗法，药量不变，但改为服用2周，停用2周。不良反应：D青霉胺不良反应较多，主要有以下几方面：（1）10%~50%的患者用药早期发生短暂的神经症状加重［6］，其中约半数患者加重的神经症状不可逆。因此对具有严重神经症状和（或）某些类型神经症状患者，应慎用D青霉胺，尤其是严重肢体扭转痉挛变形或口面肌张力障碍患者尽量不用D青霉胺。（2）服药早期有恶心、纳差、呕吐、皮疹、发热、淋巴结肿大、蛋白尿等；长期服药可诱发系统性红斑狼疮、重症肌无力、多发性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒细胞缺乏和再生障碍性贫血等。据统计，10%~30%的患者因上述毒副反应需停用D青霉胺。（3）最严重的不良反应是过敏反应，多在用药后数日内出现高热、皮疹，应立即停药，偶而皮疹会进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。症状较轻者可采用脱敏治疗，过敏症状消失后再从小剂量开始（如31.25~62.50 mg/d），同时或半小时前口服小剂量泼尼松15~30 mg，采用这种脱敏治疗处理后，大多数患者可继续使用D青霉胺。D青霉胺的不良反应虽然较多、较重，但其排铜疗效确切，对Wilson病的某些类型疗效好，且药源充足、价廉、使用方便，目前在我国仍作为治疗Wilson病的主要药物。2.二巯丙磺酸钠（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本药含有2个巯基（SH），可将已经与细胞酶结合的金属离子夺出，结合成一种稳定无毒的环状络合物，从尿液排出，解除金属离子对细胞酶系统的抑制作用，临床疗效显著。推荐用于神经精神症状和轻中度肝脏损害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出现症状加重的Wilson病患者（Ⅰ级推荐，B级证据）。用法：我们推荐的方案是：儿童剂量为20 mg·kg -1·d -1。成人从小剂量开始加量，直至每次5 mg/kg，静脉推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中缓慢静脉点滴，每日1次。静脉推注方式更有助于尿铜排出。6 d为1个疗程，至少持续6~10个疗程［37］。增加疗程，神经症状可持续改善。经过2~3个疗程的排铜治疗，患者24 h尿铜增高，平均较治疗前增高3~4倍以上，继续治疗后，24 h尿铜又会下降。不良反应：不良反应较少。部分患者早期可出现食欲减退及轻度恶心、呕吐；少数患者有头晕、头痛、乏力、全身酸痛、面色苍白、心悸等。部分病例发生皮疹、发热、结膜充血、牙龈和鼻黏膜出血、转氨酶升高、偶见剥脱性皮炎、过敏性休克等过敏反应。少数患者可发生外周血白细胞减少、凝血功能异常。约10.5%的患者于治疗早期可发生短暂的神经症状加重，吞咽困难、步态异常等症状容易出现加重，加重症状可在停药后1周左右逐渐恢复［37］。神经症状加重时，可将DMPS减量或者停药。采取DMPS小剂量逐渐加量的治疗方案，可减少神经症状加重的出现。3.二巯丁二酸胶囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本药亦含有2个巯基，在体内能与游离铜结合成毒性较小的硫醇化合物，从尿排泄。推荐用于有轻中度肝脏损害和神经精神症状的Wilson病患者，尤其当患者对D青霉胺过敏或不耐受时，DMSA可替代D青霉胺长期口服维持治疗；或与D青霉胺交替服用，减轻长期服用D青霉胺的不良反应及长期用药后的药效衰减作用（Ⅰ级推荐，B级证据）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；儿童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可长期维持治疗［38］。不良反应：约60%的患者治疗期间出现药物相关不良反应，主要包括：（1）约20%的患者用药期间出现神经症状加重表现，主要表现为肌张力增高、精神症状出现或加重等［3839］。（2）胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹胀、食欲减退、口臭等。（3）过敏反应：发热、药疹等。（4）齿龈、皮肤黏膜出血：主要为药物导致血小板减少所致。4.曲恩汀和四硫代钼酸铵：曲恩汀（trientine）又名三乙撑四胺。本药对铜的络合作用较D青霉胺弱，不良反应亦较D青霉胺轻。1982年被美国食品药品监督管理局（FDA）指定为对不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用药。推荐用于有轻、中、重度肝脏损害和神经精神症状的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治疗剂量为900~2 700 mg/d，维持剂量为900~1 500 mg/d，分2~3次服用。儿童应用剂量缺乏足够的研究支持，目前认为每日20 mg/kg，但一般不超过250 mg/d，分2~3次服用［6］。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内未见销售。四硫代钼酸铵（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一种强效排铜药，可以阻止肠道中铜的吸收，并阻断细胞对铜的摄取［40］。目前TM尚处于试验阶段，临床试验数据表明TM对逆转Wilson病神经症状效果要优于D青霉胺和曲恩汀，且安全性较好，相关不良反应主要为可逆性的骨髓抑制、转氨酶升高、急性肝炎等。尽管临床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前药物仍未正式应用于临床。5.阻止铜吸收的药物：主要是锌制剂（zinc preparation），临床上常用葡萄糖酸锌（zincgluconate）和硫酸锌（zinc sulfate）。锌剂对Wilson病的疗效确切，不良反应少，药源广且价廉，已成为治疗Wilson病的首选药物之一，首选用于Wilson病症状前个体及治疗有效患者的维持治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）。其缺点是起效较慢（4~6个月起效），严重病例不宜作为首选。锌制剂治疗Wilson病的作用机制主要有：（1）促进肠黏膜细胞内金属硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT对铜的亲和力大于锌，铜与MT结合后滞留在肠黏膜细胞内，随细胞脱落经肠道排出体外；（2）竞争性抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加；（3）锌剂可以阻止脂质过氧化而增加体内的谷胱甘肽，逆转Wilson病患者体内氧化型与还原型谷胱甘肽的失衡。锌剂主要用于治疗症状前个体、儿童肝病表现或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治疗者以及各型Wilson病的维持治疗。用法：成人推荐剂量为150 mg/d（以锌元素计），分3次服用；5岁以下50 mg/d，分2次服用；5~15岁75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸锌每片70 mg相当于锌元素10 mg，硫酸锌50 mg含锌元素11.4 mg。为避免食物影响锌的吸收，最好在餐后1 h服药，尽量少食富含粗纤维及植物酸的食物，因其可干扰锌的吸收。另外，锌制剂与排铜药的服药时间需间隔2 h。不良反应：锌剂不良反应较小，主要有：胃肠道刺激反应，如恶心、呕吐、上腹痛、腹泻；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清胆固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸锌口服偶有发生黑便，血红蛋白及白细胞降低、前列腺增生等。锌剂对妊娠的影响较小，美国FDA对妊娠妇女使用醋酸锌的规定为A级，即已证实无风险。（四）对症治疗1.肌张力障碍和肢体僵硬：轻者可单用金刚烷胺或苯海索，肢体僵硬和运动迟缓者可用复方多巴类制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔50 mg/次，每日1~2次。以扭转痉挛或痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用巴氯芬5 mg/次，每日2次开始，可逐渐加至10~20 mg/次，每日3次；或盐酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，儿童酌减；必要时还可选用氯硝西泮等。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体变形者可试用局部注射A型肉毒毒素。2.震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索1 mg/次，每日2次开始，渐加至2 mg/次，每日3次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主，尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐渐加量，每日用量不超过6 mg。3.舞蹈样动作和手足徐动症：可选用氯硝西泮，对无明显肌张力增高者也可用小剂量氟哌啶醇，逐渐加量。4.精神症状：对兴奋躁狂者可选用喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等药物。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如舍曲林、西酞普兰和氟西汀，儿童患者建议选用舍曲林。锥体外系症状严重者慎用利培酮和奥氮平，建议选用喹硫平，也可选用氯氮平，但需监测外周血白细胞。5.肝脏损害：对于持续肝功能损害或肝硬化患者，需长期护肝治疗；但对于肝功能及肝脏B超均无明显异常的患者，无需护肝治疗。患者出现急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化，应及时行肝移植手术。6.白细胞和血小板减少：给予升白细胞和血小板药物治疗；若仍不能纠正，应减量或停用D青霉胺，改用其他排铜药物；如仍无效，应行脾切除术。7.暴发性肝功能衰竭：采用血液透析或新鲜冰冻血浆进行血浆置换迅速清除体内沉积的铜，并尽快给予肝脏移植手术。（五）肝移植治疗肝移植治疗的适应证为：（1）暴发性肝功能衰竭；（2）对络合剂无效的严重肝病者（肝硬化失代偿期）［43］（Ⅰ级推荐，B级证据），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或亲属活体肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，严重神经或精神症状并不是进行肝移植手术的指征，因患者的神经损害不可逆，肝移植不能改善其症状，甚至可能在术后出现神经症状恶化，因此该类患者不宜进行肝移植手术［4445］（Ⅰ级推荐，B级证据）。Wilson病患者肝移植术后仍应坚持低铜饮食并建议口服小剂量锌制剂［45］（Ⅰ级推荐，B级证据）。（六）康复及心理治疗经治疗后，多数Wilson病患者症状减轻，病情稳定，可正常上学或就业。部分患者因肢体活动不够灵活、行走步态异常、语言障碍或情绪障碍等各种原因导致社会活动能力下降，应由神经、精神、康复和心理医生组成的多学科团队进行管理和治疗。此外，应做好照料者的心理和专病教育，鼓励和帮助患者以乐观积极的态度主动参加各种活动和轻至中度的体力劳动，学龄期儿童和青少年应正常上学，从而帮助患者恢复或部分恢复正常的社会功能。（七）遗传咨询Wilson病患者经过治疗症状稳定后可正常结婚和生育［4647］，但应告知患者其配偶应进行ATP7B基因致病变异筛查以除外携带者可能性。若配偶为携带者，则需进行产前基因诊断检测。生育了Wilson病患者的夫妇再次生育时，建议行产前基因诊断，以免再次生育Wilson病患儿。女性Wilson病患者在怀孕前应尽量将体内残余的铜排出体外并达到理想状态，怀孕期间可继续服用锌制剂，但最好停用D青霉胺。美国FDA对妊娠妇女使用D青霉胺的规定为D级，即有证据表明D青霉胺对胎儿存在致畸作用。尽管有少数报道服用D青霉胺的女性Wilson病患者对婴儿哺乳是安全的［48］，但仍不推荐服用D青霉胺的妇女哺乳。治疗要点推荐如下：（1）患者一旦确诊，需终身低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）D青霉胺是最常用的排铜药物，但需注意其不良反应，尤其是严重构音障碍、肢体痉挛僵硬或变形的患者尽量不用D青霉胺（Ⅰ级推荐，B级证据）。（3）对于不能耐受D青霉胺治疗的患者，可考虑静脉点滴二巯丙磺酸钠或口服二巯丁二酸胶囊（Ⅰ级推荐，B级证据）。（4）症状前个体推荐单用锌剂治疗，辅以低铜饮食，定期随访检查（Ⅰ级推荐，B级证据）。（5）肝移植术后患者仍需坚持低铜饮食，严重神经或精神症状患者不推荐肝移植（Ⅰ级推荐，B级证据）。（6）患者经过治疗症状稳定后可正常婚育，但怀孕及哺乳期间不推荐使用排铜药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。六、预后Wilson病未经治疗通常是致残或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长［6，44］。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。2021年05月17日4911
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齐晶主任医师 中国人民解放军总医院第五医学中心 神经内科 门诊常见震颤患者主要表现为不自主的手抖。 哪些疾病可以出现震颤？ 震颤可以分为生理性震颤和病理性震颤。 生理性震颤是由于焦虑、紧张、恐惧、低血糖、剧烈运动等引起的震颤。在询问病史时可以了解到有以上某种诱因。 病理性震颤比较常见的疾病有： 1、特发性震颤。患者多数有家族史，进展缓慢，手抖的同时可以出现头抖。多数是非对称性姿势性震颤。患者拿东西时手抖动明显。少量饮洒后症状可以改善。 2、帕金森病。典型帕金森的震颤是单侧、不对称，多数是静止性震颤，安静时抖动，可有搓丸样动作。让患者拿东西手抖会好转。震颤从单侧上肢开始，也可累及腿、唇、下颌，舌，但不会出现头抖。这是与特发性震颤的一个鉴别。除了震颤外患者同时有运动迟缓，强直，姿式平衡障碍等。 3、肝豆状核变性。这个疾病是遗传性疾病，由于铜代谢异常，铜沉积在脑基底节区而引起震颤。这种震颤可以是静止的也可以是姿势性的。病情严重的患者可以有肌张力增高或上肢的不自主扭转动作等。除了脑部受累及外，还可以累及肝、肾、皮肤、角膜等引起相应症状。 4、甲状腺功能亢进。患者多为年轻人，震颤幅度小，频率快。肌张力正常。有甲亢的其症状如喜冷怕热，情绪易怒等。 5、酒精中毒或药物引起的震颤。患者在病史中有长期大量饮酒史，或用药史，药物包括利血平、胃复安、西比灵、氯丙嗪、氟哌啶醇等。药物引起的震颤于停药后症状会减轻。 6、全身代谢性疾病也可以引起震颤，如肝性脑病、肺性脑病、尿毒症等，患者由于其他系统疾病较重，引起中枢神经系统功能失调而产生一系列症状。 如果患者出现了震颤症状，建议首先去神经内科就诊，同时也要除外其它系统疾病的影响。2021年02月20日1251
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 作者 GanDanXiangZhao 肝胆相照平台 张缭云 山西医科大学第一医院感染病科主任、主任医师、教授，山西省学术技术带头人，山西省优秀专家，山西省高校131领军人才，中华医学会肝病学分会遗传代谢学组委员，全国疑难及重症肝病协作组成员，中国医师协会感染病专业委员会常委，山西医学会肝病学分会主任委员，山西医师协会感染病分会会长，山西医学会肝病学分会主任委员，山西省肝病诊疗中心主任，山西省感染病医疗质量控制中心主任，山西医学会感染病分会副主任委员，山西医学会结核病分会副主任委员。 No.1 概述 常染色体隐性遗传病：人类有23对染色体，其中1-22号是常染色体。由常染色体上隐性致病基因纯合所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。肝豆状核变性（威尔逊氏病，Wilson's）就属于此类疾病。通常患者父母携带有杂合的致病基因，但不发病。 Wilson病（WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，其基因定位于13q14.3，编码1个P型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。 目前研究多认为由于WD基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白障碍，胆汁排铜明显减少，铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。 铜蓄积可导致肝细胞坏死、肝纤维化；从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血，并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节部位，引起多器官受累。 不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着（K-F 环）为其临床特征。 Kinnier Wilson在1912年首次描述，常染色体隐性遗传，突变基因为ATP7B，多在10到40岁发病，在中国较多见。好发于青少年，男稍多于女，WD也是至今少数几种可治的遗传病之一，2018年被国家纳入第一批罕见病目录。 关于本病，关键是早诊断、早治疗，晚期内科治疗基本无效，只有肝移植。 常见表现： 肝脏：表现多样，可仅有肝功能的异常，或以明显肝硬化及其所有并发症就诊，也有急性肝衰竭。 眼：K-F环 裂隙灯下观察，巩膜与角膜交界处，呈绿褐色或暗棕色，宽约1.3mm，是铜在后弹力膜沉积而成；有神经症状患者95%可以出现，没有神经症状患者约50%阳性；还见于长期胆汁淤积患者。 脑：通常出现较晚，以锥体外系损害为突出表现。神经、行为或精神异常，可有智力及记忆力减退，类似精神分裂、癔病、躁狂；神经系统症状可轻微，可间隙好多年，也可急骤发生并迅速进展。与病情严重程度和预后相关。 体征：最常见的是震颤、共济失调和肌张力障碍。临床分型：帕金森神经功能障碍型；假硬化型（主要表现为震颤）；共济失调型；张力障碍型。 头颅MRI：啄木鸟样改变，展翅蝴蝶样改变，额叶斑片状高信号，脑干斑点状高信号。 CT：双侧基底节、丘脑低密度改变。 溶血：Coombs阴性溶贫可能是Wilson’s 最初唯一症状。严重溶血常见严重肝病：肝细胞坏死释放铜加重溶血，溶血可单次急性发作，多次发生，也可轻度慢性。 主要检测指标： 铜蓝蛋白（Ceruloplasmin，CER） 肝铜定量 肝脏病理改变 基因突变检测：Wilson病是常染色体隐性遗传性疾病，已发现500个突变，380个证实与致病有关。怀疑Wilson病，应行ATP7B基因诊断，纯合子诊断意义最大，但多数患者为复合杂合子。 No.2 诊断与治疗 诊断： WD诊断依据：Ferenci评分≥4分可确诊。 治疗： 1.食疗：免进含铜高的食物。 2.以驱铜药物为主，驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、三乙烯-羟化四甲胺、二巯丁二酸等；二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。 3.手术治疗：脾切除、终末期肝移植。 No.3 典型病例 病例一：单位点纯合突变 病例二：复合杂合突变--肝豆状核变性家族性病例分析 1、先症者：01号 杨姓，男性，46岁。 1988年在市儿童医院诊断为肝豆状核变性，口服D-青霉胺至1994 年，后停药至今。2019年初诊治为肝硬化，引起重视。 家族史：其他兄弟3人1988年发病，先后病故。 查：铜蓝蛋白 0.20g/L（略低），尿酮23.5，血清铜11.8（正常） ，K-F环（-） ，肝功能提示转氨酶轻度异常。 肝组织学检查：小叶结构紊乱，汇管区显著增生，宽大疏松的纤维间隔分隔，肝实质呈结节样纤维间隔及汇管区多量单个核细胞浸润、密集，细胆管轻度反应增生，轻度界面炎；肝实质点灶状坏死。未见脂肪变性肝细胞。铜染色（罗丹宁、timm)：阴性。 基因检测结果回报：c.2267 C＞G (p.A756G)(Ex.8)、c.3009G＞A(p. A1003T) (Ex.13)（患者父亲基因检测结果见后）。 诊断：患者已有确诊肝硬化，铜蓝蛋白0.20g/L，复合杂合基因突变，Ferenci评分系统评分总分为≥4分，确诊肝豆状核变性（Wilson病），给予青霉胺（0.125g，tid）驱铜再续治疗。 2、兄弟（已故）情况： 大哥：首发，肝炎伴腿痛、嗜睡，治疗多年未好转，病重时30多岁，抖动、流口水、蛋白尿。 第二个发病三弟：肝腹水、脾肿大、腿无力，K-F环阳性，铜蓝蛋白结果值最低（具体不详），蛋白尿，发病到去世不到一年。 第三个发病四弟：十几岁发病，三弟发病后全家检查就知道他有，发病到去世也是一年左右，语言含糊不清，四肢僵硬，行动不能自理，蛋白尿，K-F环阳性。 3、家系基因筛查 病例三：终末期肝豆状核变性——肝移植 患者李姓，女，1974年8月生，自由职业，否认肝炎病人接触史及家族史，否认家族性遗传性疾病史。 1979年（5岁）体检发现肝功能异常(转氨酶升高，具体不详)。 1981年（8岁）在北京医院查血浆铜蓝蛋白降低，尿铜量増加(具体数值不详)，眼K-F环阳性，诊断为“肝豆状核变性”，患者无腹胀、腹痛、恶心、呕吐、厌油等症，口服硫酸锌，后续青霉胺并断续服用，此后定期查，肝功间断异常。 1994年（20岁）四肢震颤，活动受限，MRI豆状核病变明确。 2010年后患者出现腹胀，并进行性加重，多次因肝硬化、脾大、大量腹水、食管胃底静脉曲张、胆结石、胆囊炎住院。 2011年9月1日（37岁）于302医院行原位肝移植术，术后病理回报:肝硬化，活动期，考虑肝豆状核变性所致。术后定期复查相关指标，半年左右血铜、铜蓝蛋白指标正常，2年左右K-F消失。 目前他克莫司等抗排异药物治疗。 小结 WD临床表现多样，可以肝病、脑病多系统病症表现； 基因检测为WD准确诊断和提前诊断提供依据，为早发现、早治疗提供可能； 基因-表型的相关性分析； 治疗手段：早期驱铜，持续进行，定期监测，保证治疗依从性； 肝移植为终末期WD提供治疗手段。2019年11月18日5247
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