-
耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 一文读懂肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等表现。一、临床表现Wilson病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表1）。表1.wilson病患者各器官系统临床表现二、辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿铜：Wilson患者24h尿铜≥100ug（正常人小于100ug）颅脑MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1、T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅变小。血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。肝脏MRI常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高；（4）角膜K-F环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为「可能Wilson病」，需进一步追踪观察，建议进行APT7B基因检测，以明确诊断。四、治疗Wilson病的治疗应遵循「早期治疗，终身治疗，终身监测」原则，治疗上主要包括以下几方面：（1）个体化应用排铜或阻止铜吸收的药物和锌制剂（表2）；（2）个体化对症治疗；（3）手术治疗；（4）终身低铜饮食（表3），即使是肝移植后也应坚持；（5）动态监测治疗效果和药物不良反应。对症治疗主要是针对患者的神经症状、精神异常、肝功能异常等给予相应的药物、康复、心理、血液透析或血浆置换等一系列对症措施。手术治疗主要是针对暴发性肝功能衰竭及肝硬化失代偿期患者行肝移植，以及对伴门脉高压和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流术。表2.临床常用排铜和阻止铜吸收的药物及锌制剂介绍表3.低铜饮食原则五、预后Wilson病主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。2023年03月01日
5228
0
0
-
杨志副主任医师 安徽省儿童医院 感染科 肝豆状核变性，又称Wilson病（Wilson’sdisease，WD），是第13对染色体上的编码铜转运P型ATP酶B的基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。导致铜在肝细胞内转运和经胆汁排泄障碍，过量的铜沉积在肝脏和脑、角膜、肾脏以及骨骼、关节、皮肤等组织。 根据美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）估计，全球约1/30000的人患有该疾病。我国目前尚缺乏大样本多中心的WD发病率调查，但有文献分析，该病发病率在中国比西方国家更高。本文对WD的临床表现、诊断与治疗方法进行了详细总结。 WD的临床表现 在体内铜储积到过高的水平之前，患者可能不会表现出明显的症状。WD的症状可能广泛存在，影响肝脏、神经系统、大脑、眼部或其他器官。1.肝脏症状 患者可能出现以下肝脏疾病伴随症状：黄疸、肝区疼痛、尿色深、白便、疲劳、恶心、呕吐。部分患者只有在发生慢性肝病和肝硬化并发症时才可能出现症状，包括：虚弱和疲乏、不明原因的体重减轻、腹水或由于液体积聚导致的腹胀、下肢肿胀、黄疸、皮肤瘙痒。2.神经系统和精神健康症状 患者也可能因为体内铜水平过高而出现神经系统症状。这些症状多见于成年人，但也可影响到儿童。在大约40%-50%的WD患者中，首发症状可能与中枢神经系统有关，包括：震颤、肌肉僵硬、身体协调、言语和吞咽困难。此外，患者还可出现焦虑、精神病、抑郁、行为和人格改变等表现。3.眼部症状 铜沉积在眼睛中会导致角膜周围出现K-F环，颜色可能为绿色、金色或棕色。威尔逊氏病协会指出，K-F环将影响大约95%出现神经系统症状的患者和65%出现肝脏症状的患者。儿童年龄越小，K-F环的阳性率越低，小于10岁的无症状WD患儿中阳性率仅为5%～12.5%。 WD的诊断 医生可以根据患者的病史和检查结果诊断WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于医生更快地做出诊断。基因检测是诊断的金标准。检查包括以下几项：眼部检查：检查K-F环。体格检查：检查皮肤变化、肝脏肿大、腹部和下肢肿胀以及黄疸。24小时尿液检查：检查尿液中的铜含量。肝活检：如果血液和尿液检查的结果不明确，医生可对患者进行肝活检，以检查患者肝损伤的程度，并确定组织中的铜含量。影像学检查：如果患者出现神经系统症状，医生可采用MRI和CT检查。血液检查：检查铜蓝蛋白水平、血清铜、肝酶（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）、红细胞（检查贫血）。 WD的治疗 WD是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等。若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。 饮食控制 WD一经诊断，则需终身治疗，因为停止治疗意味着铜将再次积聚。在初始治疗期间，患者应避免摄入富含铜的食物，包括：巧克力、肝脏、蘑菇、坚果、贝类、干豆、干果、含全麦的食物等。此外，患者还应检查家中供水是否通过铜管，以防影响到自身的饮水。当患者体内的铜含量处于安全水平时，应咨询医生，以明确是否可以开始摄入富含铜的食物。患者在服用任何补充剂之前也应该咨询医生，因为这些补充剂中可能含有铜。英国肝脏信托基金会指出，WD患者应避免饮酒，以免加重病情。 药物治疗 目前用于治疗WD的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。在西方国家，曲恩汀已经有取代青霉胺首选药物地位的趋势，但该药在我国尚未应用。目前在我国，青霉胺、锌剂仍然是最常用的排铜药物。青霉胺是第一个用于治疗WD的药物，经大量研究证实疗效确切。通过促进尿铜排泄起到治疗WD的作用，儿童常用剂量为15～20mg/kg/d，分2-4次给药。饭前0.5-1h服用。肝病为主要表现的患者多在用药后2-6个月肝功能改善明显，维持治疗1年以上，病情趋于稳定，病情稳定时可减量或间歇用药。锌剂可干扰肠道摄取铜。较大儿童推荐剂量为锌元素150mg/d。体重<50kg的儿童给药剂量为锌元素75mg/d，3次/天，3岁以下儿童首选锌剂，锌剂和食物同服降低疗效，餐后2-3h给药。与其他螯合剂联合应用是否能提高疗效尚不清楚，但为避免抵消锌剂作用，螯合剂应在不同时间给药。 肝脏移植 WD导致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化多需要进行肝移植。由于生物化学异常主要存在于肝脏，因此原位肝移植能够解决根本问题。原位肝移植后中位生存时间为2.5年，最长生存时间为20年。但肝移植不能完全替代驱铜治疗，很多患者在肝移植后仍需要低铜饮食以及驱铜治疗。2022年08月29日327
0
2
-
侯双兴主任医师 复旦大学附属浦东医院 神经内科 肝豆状核变性中西结合诊治最新进展2022---Drhou肝豆状核变性，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。在我国，该病的发病率为1/10000-1/30000，人群中致病基因的携带率1/90。肝豆状核变性患者存在ATP7B基因突变图谱及突变热区；中西结合诊治进展1.首先低铜饮食的基础上；避免坚果、巧克力、豆类、玉米、香菇、海鲜贝壳、螺类；可以高蛋白饮食促铜排泄；2.阻铜吸收；1）硫酸锌、2）四巯钼酸胺（不宜长期应用维持）3.驱铜排泄药物，如青霉胺首选（每日1-1.5g，用药注意BRT、、肾功、、皮疹监测）、DMPS或DMSA（二巯丁二酸-低毒高效）、等，在治疗肝豆状核变性中较其他的络合物应用比较广泛。锌剂已成为肝豆状核变性的主要的辅助的治疗药物之一；二巯丁二酸为口服有效的重金属解毒药。故应视情况多疗程用药。本品也可与汞、砷等形成螯合物。禁忌症：严重肝功能障碍和妊娠妇女禁用。成人和儿童的常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应。偶见皮疹（约4%成人），血清氨基转移酶一过性升高（6%～10%）。偶见中性粒细胞减少。 用法用量口服1次0.5g，一日3次，连用3日为1个疗程，停药4天再用；或每次0.5g，每日2次，隔日服药，共10日，停药5日再用。一般2～3个疗程即可。儿童每次口服10mg/kg或350mg/m2，每8小时1次，连用5日，然后改为每12小时1次，连用2周，共19日为一疗程。注意事项（-）．肝病慎用，治疗时每周监测血氨基转移酶。（-）．每周监测全部血细胞计数，发现有中性粒细胞减少时停药。（-）．对一些缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和镰状细胞性贫血儿童用本品治疗无效。3.单纯的中药治疗肝豆状核变性证据不足；复合制剂（大黄-黄连-姜黄-鱼腥草-泽泻-莪术为主）用于初期和维持治疗；4.基因治疗目前尚没有应用于临床。中国肝豆状核变性诊治指南2021 ；5.最新药物：2022年05月02日(法国巴黎),OrphalanSA宣布美国FDA批准一种新的曲恩汀盐Cuvrior™（trientinetetrahydrochloride）四盐酸盐曲恩汀，治疗脱铜且对青霉胺耐受的稳定威尔逊病（Wilson’sdisease）成年患者。青霉胺目前在美国被批准作为威尔逊氏病的一线治疗药物，约有三分之一的患者出现不耐受。Orphalan最近完成了一项全球III期试验CHELATE，该试验通过证明Cuvrior™不劣于由非铜蓝蛋白铜(NCC)测量的青霉胺，达到了其主要疗效终点。在与FDA协商后，使用基于总血清铜蛋白形态的测定来测量这一主要疗效终点。2022年08月17日1175
0
58
-
张东锋主任医师 河南省人民医院 神经内科 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又称Wilson病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（KayserFleischer ring，KF环）等表现。本病在世界范围的患病率为1/2 600~1/30 000，携带者频率约为1/90［12］。部分学者认为该数据仅来源于确诊患者，而临床上Wilson病患者极易被误诊或漏诊，因此该患病率可能较真实情况偏低［3］。2008年，由梁秀龄教授等执笔，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组和神经遗传病学组共同讨论编写了我国Wilson病诊断和治疗指南［4］，在我国Wilson病患者的规范诊治中发挥了重要作用。随着时间推移，国内外对Wilson病诊治的认识逐渐深入尤其是美国肝病研究协会（American Association for the Study of the Liver Diseases）和欧洲肝病研究协会（European Association for the Study of the Liver）分别于2008年和2012年发布了新版·指南·Wilson病临床实践指南［56］。为了更好地指导临床医生诊治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基础上进行了完善和修订，并对推荐等级和证据级别进行了细化（表1）。一、临床表现Wilson病患者可以在任何年龄起病，但多见于5~35岁［6］，也有3岁起病的肝硬化患者［7］或80岁才出现症状的患者［8］。约有3%~4%的患者发病年龄晚于40岁［6，910］。（一）神经精神表现神经精神症状多见于10~30岁起病的患者［1011］，主要表现为：（1）肌张力障碍；（2）震颤；（3）肢体僵硬和运动迟缓；（4）精神行为异常；（5）其他少见的神经症状。多个神经精神症状常同时出现，各个症状的轻重可能不同。神经精神症状的发生经常迟于肝脏症状，因此易被误诊为肝性脑病。1.肌张力障碍：肌张力障碍早期可以是局灶、节段性的，逐渐发展为全身性，呈扭转痉挛状态，晚期常并发肢体严重挛缩。口面肌张力障碍较为常见，表现为构音困难、吞咽困难和流涎等。2.震颤：多为姿势性或动作性震颤，最常见的是粗大不规则的震颤，也可见振幅较小的细颤，静止性搓丸样震颤较为少见。严重的姿势性震颤呈“扑翼样震颤”，易联想到肝性脑病、肺性脑病等代谢性脑病。3.肢体僵硬和运动迟缓：部分患者可出现肢体僵硬、运动迟缓或减少、书写困难、写字过小、行走缓慢，易被误诊为帕金森病。4.精神行为异常：精神行为异常在Wilson病患者中并不少见，甚至可早于肝脏损害和神经症状之前发生，却常被忽略。在青少年患者中，精神行为异常可表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等［1213］。在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。尽管有研究报道Wilson病患者认知功能下降，但总体上不会发生明显的认知功能减退［14］。5.其他少见的神经症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。Wilson病患者发生癫痫并不罕见，可发生在疾病早期，更易发生在排铜治疗过程中［1516］。（二）肝脏损害肝脏损害多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在10~13岁起病［17］，出现以下肝脏损害表现，如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出现不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状，经护肝降酶等治疗可好转。2.暴发性肝衰竭：少数患者可能突发急性肝衰竭即暴发性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性贫血，若不治疗，致死率高达95%［6］。即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。有文献报道，在因急性肝衰竭行急诊肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：肝脏损害若未及时干预常常进展为慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的临床症状缺乏特异性，常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身浮肿等。肝硬化可为代偿性或失代偿性，门脉高压性肝硬化亦可缺乏明显的临床症状而仅表现为脾肿大或血细胞减少。（三）其他系统损害铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害，如肾脏损害［20］、骨关节病［2122］、心肌损害［23］、肌病［24］等。青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。（四）症状前个体症状前个体一般指以下3种情况：常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；意外发现角膜KF环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；Wilson病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊。二、辅助检查1.角膜KF环：KF环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见（图1），如未见到，需采用眼科裂隙灯检查明确角膜KF环。7岁以下患者一般无法检出角膜KF环。图1肝豆状核变性患者的角膜色素环。在手电筒侧光照射下，肉眼可见患者角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环（箭头）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.铜代谢相关生化检查：（1）血清铜蓝蛋白：检测方法主要为免疫学和酶学方法，因酶学方法复杂且费用昂贵，目前大多数医疗机构采用免疫比浊法。铜蓝蛋白正常为200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治疗时，铜蓝蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2岁的婴幼儿，20%以上的ATP7B基因杂合致病变异携带者，以及慢性肝病、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病患者的铜蓝蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在临床上需进行鉴别。铜蓝蛋白<80 mg/L是诊断Wilson病的强烈证据［26］，若铜蓝蛋白<120 mg/L应引起高度重视，需进行ATP7B基因检测明确诊断［10］。（2）24 h尿铜：目前多采用电感耦合等离子体发射光谱法或石墨炉原子吸收光谱法检测尿铜含量。在规范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿铜<100μg，Wilson病患者24 h尿铜≥100μg。不明原因肝酶增高的儿童24 h尿铜≥40μg应引起高度重视［6，10］，需进行ATP7B基因检测明确诊断［10］。（3）血清铜：因目前尚无检测血清游离铜的精准方法，故在诊断中未推荐检测此项指标。（4）肝铜量：正常值<40~55μg/g（肝脏干重），Wilson病患者>250μg/g（肝脏干重）。随着ATP7B基因检测的普及，肝铜量检测的重要性已降低，且肝穿刺是有创检查，故不再推荐该项检查。3.血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾检查：（1）肝功能：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾脏肿大。（3）肝脏MRI：常显示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。（4）肝穿刺活组织检查：早期表现为脂肪增生和炎症，后期为肝硬化改变。由于肝穿刺是有创检查，而ATP7B基因检测目前在国内已普及且确诊价值大，肝穿刺检查的重要性已降低，因此国内专家不再推荐肝穿刺检查。5.颅脑MRI检查：如图2所示，Wilson病患者的表2肝豆状核变性患者各器官系统表现Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease颅脑MRI病灶主要表现为壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T 1低信号、T 2高信号，少数情况下可出现T 1高信号或T 1、T 2均低信号。T 2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。T 2加权成像上的高信号和低信号可反映Wilson病患者脑部的病理改变过程。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅、变小。6.基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。尽管目前已报道的ATP7B基因致病变异多达900余种，但我国Wilson病患者主要有3个高频致病变异，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病变异的50%~60%［2730］，而10种常见致病变异包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病变异的67%［27］。因此，临床上高度怀疑Wilson病的患者可先筛查上述致病变异，未检出者应筛查ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。发病年龄不能作为诊断或排除Wilson病的依据［6］。诊断要点推荐如下。1.神经和（或）精神症状。2.原因不明的肝脏损害。3.血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h尿铜升高（Ⅰ级推荐，B级证据）。4.角膜KF环阳性（Ⅰ级推荐，B级证据）。5.经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异（Ⅰ级推荐，B级证据）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为“可能Wilson病”，需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测，以明确诊断。四、鉴别诊断系统并首诊于不同科室，临床上应与相关的其他疾病进行鉴别，如暴发性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森综合征、各种原因的肌张力障碍、舞蹈症、原发性震颤、其他原因引起的精神异常、癫痫、肾炎或肾病综合征、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、骨关节病等。五、治疗（一）治疗原则1.早期治疗，终身治疗，终身监测。2.根据患者的临床表现选择合适的治疗方案（图3），神经精神症状明显的Wilson病患者在治疗前应先做症状评估和颅脑MRI检查（Ⅱ级推荐，B级证据）。3.症状前个体的治疗以及治疗有效患者的维持治疗，可单用锌剂或者联合应用小剂量络合剂（Ⅰ级推荐，B级证据）。4.药物治疗的监测：开始药物治疗后应定期检查血尿常规、肝肾功能、凝血功能、24 h尿铜，前3个月每月复查1次，病情稳定后每6个月复查1次。肝脾B超可用来评估病情进展和监测药物的治疗效果，建议3~6个月检查1次，如多次检查正常，1年复查1次即可。尽管颅脑MRI表现不能准确反映疾病的严重程度，但可用来监测治疗效果，建议根据具体情况进行复查。对所有患者必须同时密切观察药物的不良反应。（二）低铜饮食一旦怀疑罹患Wilson病，应立即开始低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。国内外多项研究［3134］表明，低铜饮食联合锌剂单药治疗Wilson病症状前个体可以有效控制铜蓄积对靶器官的损害（Ⅰ级推荐，B级证据）。低铜饮食应遵循如下原则。1.避免进食下列含铜量高的食物：如各种动物内脏和血；贝壳类（蛤蜊、蛏子、淡菜、河蚌、牡蛎）；软体动物（乌贼、鱿鱼）；螺类；虾蟹类；坚果类（花生、核桃、莲子、板栗、芝麻）；各种豆类及其制品；蕈类（香菇及其他菇菌类）；腊肉、鸭肉、鹅肉；燕麦、荞麦、小米；紫菜、蒜、芋头、山药、百合；猕猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶叶；龙骨、蜈蚣、全蝎等中药。2.尽量少食下列含铜量较高的食物：牛羊肉；马铃薯、糙米、黑米；海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子；香蕉、柠檬、荔枝、桂圆等。3.适宜饮食的含铜量较低的食物：橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面、颜色浅的蔬菜、苹果、桃子、梨、银耳、葱等。4.建议高氨基酸或高蛋白饮食：如牛奶等。5.勿用铜制的食具及用具。（三）排铜或阻止铜吸收的药物Wilson病药物治疗策略的核心是促进铜的排出和减少铜的吸收。肝豆状核变性患者神经精神表现肝脏损害其他系统损害早期轻度肌张力障碍震颤及肢体僵硬舞蹈症状及手足徐动精神障碍口面肌张力障碍严重扭转痉挛变形急性或慢性肝病肝硬化代偿期伴门脉高压和（或）巨脾（周围血细胞1~2项明显降低、上消化道出血）暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）及肝硬化失代偿期图3肝豆状核变性患者的治疗策略流程图Figure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排铜药物（Ⅰ级推荐，B级证据）。它是一种带有巯基的强效金属络合剂，其药理作用是通过络合细胞内的铜，使之进入血循环，随尿液排出体外，从而减少铜在体内多个脏器的沉积，减轻对脏器的损害。它对不同类型Wilson病患者的疗效和不良反应差异很大，因此需要个体化给药，即根据患者起病年龄、临床表型、病程及用药后24 h尿排铜量等因素确定药物的服用剂量及持续时间。用法：青霉素皮试阴性才可服用。应从小剂量（62.5~125.0 mg/d）开始，逐渐缓慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周评估患者的神经症状，一旦出现神经症状加重，立即停用。监测24 h尿铜含量，较用药前明显增高或D青霉胺总量达到1 500 mg/d时停止增加剂量，分2~4次服用。儿童剂量为每日20 mg/kg［6］。维持量成人为750~1 000 mg/d，儿童为250 mg/d。应空腹吃药，避免进食影响D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿与锌剂或其他药物混服。由于D青霉胺可能会影响体内吡哆醇（维生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期间应注意补充维生素B 6，以25~50 mg/d为宜［35］。疗效监测：刚开始口服D青霉胺时，建议每2~4周测24 h尿铜作为调整药量的指标（Ⅰ级推荐，C级证据）。起始时Wilson病患者24 h尿铜可高达1 000μg或更高，如多次检测24 h尿铜量均波动于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺药效衰减或者患者体内铜含量较低，此时应首先增加D青霉胺剂量，若24 h尿铜仍然没有增高，提示患者体内铜含量较低，可以将D青霉胺改为维持剂量［36］。维持治疗也可采用间歇疗法，药量不变，但改为服用2周，停用2周。不良反应：D青霉胺不良反应较多，主要有以下几方面：（1）10%~50%的患者用药早期发生短暂的神经症状加重［6］，其中约半数患者加重的神经症状不可逆。因此对具有严重神经症状和（或）某些类型神经症状患者，应慎用D青霉胺，尤其是严重肢体扭转痉挛变形或口面肌张力障碍患者尽量不用D青霉胺。（2）服药早期有恶心、纳差、呕吐、皮疹、发热、淋巴结肿大、蛋白尿等；长期服药可诱发系统性红斑狼疮、重症肌无力、多发性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒细胞缺乏和再生障碍性贫血等。据统计，10%~30%的患者因上述毒副反应需停用D青霉胺。（3）最严重的不良反应是过敏反应，多在用药后数日内出现高热、皮疹，应立即停药，偶而皮疹会进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。症状较轻者可采用脱敏治疗，过敏症状消失后再从小剂量开始（如31.25~62.50 mg/d），同时或半小时前口服小剂量泼尼松15~30 mg，采用这种脱敏治疗处理后，大多数患者可继续使用D青霉胺。D青霉胺的不良反应虽然较多、较重，但其排铜疗效确切，对Wilson病的某些类型疗效好，且药源充足、价廉、使用方便，目前在我国仍作为治疗Wilson病的主要药物。2.二巯丙磺酸钠（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本药含有2个巯基（SH），可将已经与细胞酶结合的金属离子夺出，结合成一种稳定无毒的环状络合物，从尿液排出，解除金属离子对细胞酶系统的抑制作用，临床疗效显著。推荐用于神经精神症状和轻中度肝脏损害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出现症状加重的Wilson病患者（Ⅰ级推荐，B级证据）。用法：我们推荐的方案是：儿童剂量为20 mg·kg -1·d -1。成人从小剂量开始加量，直至每次5 mg/kg，静脉推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中缓慢静脉点滴，每日1次。静脉推注方式更有助于尿铜排出。6 d为1个疗程，至少持续6~10个疗程［37］。增加疗程，神经症状可持续改善。经过2~3个疗程的排铜治疗，患者24 h尿铜增高，平均较治疗前增高3~4倍以上，继续治疗后，24 h尿铜又会下降。不良反应：不良反应较少。部分患者早期可出现食欲减退及轻度恶心、呕吐；少数患者有头晕、头痛、乏力、全身酸痛、面色苍白、心悸等。部分病例发生皮疹、发热、结膜充血、牙龈和鼻黏膜出血、转氨酶升高、偶见剥脱性皮炎、过敏性休克等过敏反应。少数患者可发生外周血白细胞减少、凝血功能异常。约10.5%的患者于治疗早期可发生短暂的神经症状加重，吞咽困难、步态异常等症状容易出现加重，加重症状可在停药后1周左右逐渐恢复［37］。神经症状加重时，可将DMPS减量或者停药。采取DMPS小剂量逐渐加量的治疗方案，可减少神经症状加重的出现。3.二巯丁二酸胶囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本药亦含有2个巯基，在体内能与游离铜结合成毒性较小的硫醇化合物，从尿排泄。推荐用于有轻中度肝脏损害和神经精神症状的Wilson病患者，尤其当患者对D青霉胺过敏或不耐受时，DMSA可替代D青霉胺长期口服维持治疗；或与D青霉胺交替服用，减轻长期服用D青霉胺的不良反应及长期用药后的药效衰减作用（Ⅰ级推荐，B级证据）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；儿童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可长期维持治疗［38］。不良反应：约60%的患者治疗期间出现药物相关不良反应，主要包括：（1）约20%的患者用药期间出现神经症状加重表现，主要表现为肌张力增高、精神症状出现或加重等［3839］。（2）胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹胀、食欲减退、口臭等。（3）过敏反应：发热、药疹等。（4）齿龈、皮肤黏膜出血：主要为药物导致血小板减少所致。4.曲恩汀和四硫代钼酸铵：曲恩汀（trientine）又名三乙撑四胺。本药对铜的络合作用较D青霉胺弱，不良反应亦较D青霉胺轻。1982年被美国食品药品监督管理局（FDA）指定为对不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用药。推荐用于有轻、中、重度肝脏损害和神经精神症状的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治疗剂量为900~2 700 mg/d，维持剂量为900~1 500 mg/d，分2~3次服用。儿童应用剂量缺乏足够的研究支持，目前认为每日20 mg/kg，但一般不超过250 mg/d，分2~3次服用［6］。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内未见销售。四硫代钼酸铵（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一种强效排铜药，可以阻止肠道中铜的吸收，并阻断细胞对铜的摄取［40］。目前TM尚处于试验阶段，临床试验数据表明TM对逆转Wilson病神经症状效果要优于D青霉胺和曲恩汀，且安全性较好，相关不良反应主要为可逆性的骨髓抑制、转氨酶升高、急性肝炎等。尽管临床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前药物仍未正式应用于临床。5.阻止铜吸收的药物：主要是锌制剂（zinc preparation），临床上常用葡萄糖酸锌（zincgluconate）和硫酸锌（zinc sulfate）。锌剂对Wilson病的疗效确切，不良反应少，药源广且价廉，已成为治疗Wilson病的首选药物之一，首选用于Wilson病症状前个体及治疗有效患者的维持治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）。其缺点是起效较慢（4~6个月起效），严重病例不宜作为首选。锌制剂治疗Wilson病的作用机制主要有：（1）促进肠黏膜细胞内金属硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT对铜的亲和力大于锌，铜与MT结合后滞留在肠黏膜细胞内，随细胞脱落经肠道排出体外；（2）竞争性抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加；（3）锌剂可以阻止脂质过氧化而增加体内的谷胱甘肽，逆转Wilson病患者体内氧化型与还原型谷胱甘肽的失衡。锌剂主要用于治疗症状前个体、儿童肝病表现或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治疗者以及各型Wilson病的维持治疗。用法：成人推荐剂量为150 mg/d（以锌元素计），分3次服用；5岁以下50 mg/d，分2次服用；5~15岁75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸锌每片70 mg相当于锌元素10 mg，硫酸锌50 mg含锌元素11.4 mg。为避免食物影响锌的吸收，最好在餐后1 h服药，尽量少食富含粗纤维及植物酸的食物，因其可干扰锌的吸收。另外，锌制剂与排铜药的服药时间需间隔2 h。不良反应：锌剂不良反应较小，主要有：胃肠道刺激反应，如恶心、呕吐、上腹痛、腹泻；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清胆固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸锌口服偶有发生黑便，血红蛋白及白细胞降低、前列腺增生等。锌剂对妊娠的影响较小，美国FDA对妊娠妇女使用醋酸锌的规定为A级，即已证实无风险。（四）对症治疗1.肌张力障碍和肢体僵硬：轻者可单用金刚烷胺或苯海索，肢体僵硬和运动迟缓者可用复方多巴类制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔50 mg/次，每日1~2次。以扭转痉挛或痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用巴氯芬5 mg/次，每日2次开始，可逐渐加至10~20 mg/次，每日3次；或盐酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，儿童酌减；必要时还可选用氯硝西泮等。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体变形者可试用局部注射A型肉毒毒素。2.震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索1 mg/次，每日2次开始，渐加至2 mg/次，每日3次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主，尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐渐加量，每日用量不超过6 mg。3.舞蹈样动作和手足徐动症：可选用氯硝西泮，对无明显肌张力增高者也可用小剂量氟哌啶醇，逐渐加量。4.精神症状：对兴奋躁狂者可选用喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等药物。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如舍曲林、西酞普兰和氟西汀，儿童患者建议选用舍曲林。锥体外系症状严重者慎用利培酮和奥氮平，建议选用喹硫平，也可选用氯氮平，但需监测外周血白细胞。5.肝脏损害：对于持续肝功能损害或肝硬化患者，需长期护肝治疗；但对于肝功能及肝脏B超均无明显异常的患者，无需护肝治疗。患者出现急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化，应及时行肝移植手术。6.白细胞和血小板减少：给予升白细胞和血小板药物治疗；若仍不能纠正，应减量或停用D青霉胺，改用其他排铜药物；如仍无效，应行脾切除术。7.暴发性肝功能衰竭：采用血液透析或新鲜冰冻血浆进行血浆置换迅速清除体内沉积的铜，并尽快给予肝脏移植手术。（五）肝移植治疗肝移植治疗的适应证为：（1）暴发性肝功能衰竭；（2）对络合剂无效的严重肝病者（肝硬化失代偿期）［43］（Ⅰ级推荐，B级证据），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或亲属活体肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，严重神经或精神症状并不是进行肝移植手术的指征，因患者的神经损害不可逆，肝移植不能改善其症状，甚至可能在术后出现神经症状恶化，因此该类患者不宜进行肝移植手术［4445］（Ⅰ级推荐，B级证据）。Wilson病患者肝移植术后仍应坚持低铜饮食并建议口服小剂量锌制剂［45］（Ⅰ级推荐，B级证据）。（六）康复及心理治疗经治疗后，多数Wilson病患者症状减轻，病情稳定，可正常上学或就业。部分患者因肢体活动不够灵活、行走步态异常、语言障碍或情绪障碍等各种原因导致社会活动能力下降，应由神经、精神、康复和心理医生组成的多学科团队进行管理和治疗。此外，应做好照料者的心理和专病教育，鼓励和帮助患者以乐观积极的态度主动参加各种活动和轻至中度的体力劳动，学龄期儿童和青少年应正常上学，从而帮助患者恢复或部分恢复正常的社会功能。（七）遗传咨询Wilson病患者经过治疗症状稳定后可正常结婚和生育［4647］，但应告知患者其配偶应进行ATP7B基因致病变异筛查以除外携带者可能性。若配偶为携带者，则需进行产前基因诊断检测。生育了Wilson病患者的夫妇再次生育时，建议行产前基因诊断，以免再次生育Wilson病患儿。女性Wilson病患者在怀孕前应尽量将体内残余的铜排出体外并达到理想状态，怀孕期间可继续服用锌制剂，但最好停用D青霉胺。美国FDA对妊娠妇女使用D青霉胺的规定为D级，即有证据表明D青霉胺对胎儿存在致畸作用。尽管有少数报道服用D青霉胺的女性Wilson病患者对婴儿哺乳是安全的［48］，但仍不推荐服用D青霉胺的妇女哺乳。治疗要点推荐如下：（1）患者一旦确诊，需终身低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）D青霉胺是最常用的排铜药物，但需注意其不良反应，尤其是严重构音障碍、肢体痉挛僵硬或变形的患者尽量不用D青霉胺（Ⅰ级推荐，B级证据）。（3）对于不能耐受D青霉胺治疗的患者，可考虑静脉点滴二巯丙磺酸钠或口服二巯丁二酸胶囊（Ⅰ级推荐，B级证据）。（4）症状前个体推荐单用锌剂治疗，辅以低铜饮食，定期随访检查（Ⅰ级推荐，B级证据）。（5）肝移植术后患者仍需坚持低铜饮食，严重神经或精神症状患者不推荐肝移植（Ⅰ级推荐，B级证据）。（6）患者经过治疗症状稳定后可正常婚育，但怀孕及哺乳期间不推荐使用排铜药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。六、预后Wilson病未经治疗通常是致残或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长［6，44］。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。2021年05月17日4847
2
2
-
方微园副主任医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科 不久前，答应了1位肝豆父亲，答应予以交流肝豆治疗的国际新进展。肝豆状核变性是明确ATP7B基因变异所导致的疾病，因此基因治疗是目前其治疗的研究热点。目前基因治疗的研究大多数还是在研究试验阶段，应用到临床还需要更长的时间。2021年 4月，法国的Vivet Therapeutics公司开始在欧洲和美国进行VTX-801在肝豆状核变性的I/I期临床试验。以下是药物临床试验注册的链接：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537377VTX-801 is an adeno-associated virus (AAV) containing a gene coding for a functional mini-ATP7B copper transporter, that is intended to restore copper metabolism through liver cell targeting.VTX-801: 是一种包含编码有功能的mini-ATP7B铜转运蛋白的腺相关病毒（AAV），靶向肝细胞，旨在恢复铜代谢，从而治疗肝豆。总结就是，目前该药物还在前期临床试验（中国不在试验范围），其效果和副作用目前均尚未知晓，大家可拭目以待。2021年04月20日3336
4
4
-
刘继喜主任医师 医生集团-北京 线上诊疗科 Wilson 病又称为肝豆状核变性，于1912年由Samuel Alexander Kinnier Wilson首先描述，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其病变基础为编码铜跨膜转运蛋白的基因ATP7B发生突变，导致铜在肝脏、大脑和其他组织器官中过度沉积，引起各种临床表现，其中最常见的是进行性肝病和神经精神障碍。多数学者认为，Wilson病的发病机制是由于基因突变,使患者体内铜从胆道排泄及与铜蓝蛋白结合的过程发生障碍，铜在肝脏内蓄积，损伤肝细胞。当肝脏储存铜的能力饱和时，铜以游离铜的形式被运送到周围器官，沉积在脑、心脏、肌肉、肾、骨骼等器官组织，产生肝外铜毒性，引起各种临床症状。患者最常见的发病年龄为10～20岁，可以出现在5岁以前，也可以发生在70岁以后。通常，年龄小于10岁的患者一般以肝脏疾病为首发症状，青春期和成年发病患者多以神经精神症状为首发症状。中日友好医院消化内科刘继喜临床上可以分为4型：(1)肝型：表现为持续性血清转氨酶升高，急性或慢性肝炎，肝硬化或急性肝功能衰竭。 (2)脑型：包括帕金森综合征；扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；精神症状如抑郁、焦虑、失眠等，有两项病例回顾分析显示，有精神症状的病人超过50%。(3)其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。(4)混合型。Wilson病是可治疗性遗传病之一，若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可不发病(症状前诊断者)或实现疾病缓解，并可获得与正常人近似的生活质量和生存期。Wilson病患者的临床表现差异很大，单纯依靠临床表现及常规检查来早期诊断比较困难。2001年,德国莱比锡国际会议上制订了Wilson病的评分系统，该评分纳入了临床表现、生化检验和遗传分子学检测结果，包括：Kayser-Fleischer（KF）环的有无、神经系统症状的有无或严重程度、血清铜蓝蛋白水平、Coombs实验阴性的溶血性贫血有无、肝铜定量及肝组织罗丹宁染色结果、24小时尿铜水平、ATP7B基因检测结果，每项按照有无或程度不同设1～4分不等；每项内容的分数相加，当总分4分时，即可以考虑诊断此病。治疗药物主要分为两类：一类为金属螯合剂，促进铜的排出，如青霉胺、曲恩汀、二巯丙磺酸钠（DMPS）等；另一类药物，如锌剂、四硫代钼酸铵等，阻止消化道铜的吸收。对于无症状或临床前患者，推荐单独使用锌制剂，建议50mg 每天3次，空腹服用。青霉胺即青霉素型水解生成物，其分子内包含巯基，能够同组织内沉淀的铜离子构成Cu-PCA型混合体从尿液内排出。于1956年开始用于Wilson病的治疗，该药疗效肯定，药源充足，价格低廉。用法：青霉素皮试阴性才可服用。剂量为750mg～1000mg/天，最大可达2000mg/天，应从小剂量250mg/天开始，每天2～4次，每3～4天递增250 mg，至尿铜量较用药前明显增加或总量达1000～2000 mg/天为止。小儿剂量为每日20～30mg/kg，维持量成人为750～1000mg/天，儿童为600～800 mg/天。 应空腹服药，最好在餐前半小时或1小时、餐后2小时或睡前服用。由于该药不良反应较多，应注意观察，过敏症状较轻者经脱敏治疗、症状消失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂量泼尼松。对一些神经症状显著的患者，使用青霉胺期间有可能发生神经系统症状加重，有专家指出，对于脑型Wilson病，治疗期间不推荐使用。曲恩汀又名三乙撑四胺（triene），本药对铜的络合作用较青霉胺弱，不良反应则较青霉胺轻。1982年美国食品药品管理局指定为对不能耐受青霉胺的Wilson患者的用药。用量与用法跟青霉胺类似，推荐治疗量为1000mg/天。清除患者体内的铜离子是一个需要长期维持的过程，需要根据患者的临床分型、病程、年龄及对不同药物的反应情况选择适当的治疗方案。终身治疗并非每天都需服药，症状稳定者可间歇小剂量服用螯合剂或服用锌剂，以维持治疗。当患者使用药物治疗效果不佳或出现失代偿性肝硬化、急性肝衰竭时，建议及时进行肝移植治疗。无论何种临床表现类型，患者都需要长期低铜饮食，每天铜摄入低于1mg/天，通过控制摄入高含铜食物基本可以达到要求。含铜食物包括：动物内脏和血；蕈类；坚果类；壳类海河水产品；巧克力。纯净水一般不会含铜。避免使用铜器。（附记：2008年-2010年在澳门仁伯爵医院治疗随访的一位Wilson病的男性病人，长期服用青霉胺，出现肝衰竭后家属捐献部分肝叶，于香港玛丽医院做肝移植,目前Dr.Ng随访中，病情稳定，目前准备办理退休。）参考文献：1.Wilson disease,an overview and approach to management. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.005.2.梁晨,白丽,郑素军. Wilson病基因型-表型关系、诊断、治疗及筛查研究进展. 临床肝胆病杂志,2019,35(9):2116-2119.3. 温博，王炳元. Wilsons病：一个潜在的可治疗的遗传性疾病. 实用肝脏病杂志,2020,23(2):156-159.4.方峰.儿童肝豆状核变性的长期治疗与随访管理.临床肝胆病杂志,2017,33(10):1936-1938.2020年08月25日4925
0
8
-
2019年11月18日5201
0
2
-
张继红主任医师 中山一院 肝胆胰外科 肝豆状核变性是一种常染色体阴性遗传病，由于致病基因突变导致铜代谢障碍，引起体内各脏器尤其是肝、脑组织铜集聚过多，使得相应器官功能障碍。这类患者必须接受有效的终身驱铜治疗，才有可能获得与正常人同样的生活质量和寿命。由于肝脏铜集聚过多引起肝硬化，进而发生脾脏肿大、脾功能亢进，全血细胞减少。驱铜药本身可能引起白细胞减少（如青霉胺）、血小板降低（如二巯基丁二酸钠），脾功能亢进致使驱铜治疗受到限制，这时需要进行脾切除术。然而，手术创伤可能加重神经系统损害，引起肝性脑病，甚至导致死亡。因此，以前数十年对此类患者脾切除持否定态度。近来研究表明，肝豆状核变性合并脾功能亢进者，经过有效的围手术期处理，特别是有效驱铜治疗和充分术前准备可使脾切除术安全、可行，避免或减少术后死亡，从而使大部分患者得以继续坚持驱铜治疗，获得长期生存机会。张继红医生综合文献资料，结合自身经验将脾切除治疗肝豆状核变性并脾功能亢进的手术指征、手术风险和围手术期处理总结如下，供广大病员和同行参考。 一、手术指征1、脾脏中度或重度肿大，全血细胞中有一项或一项以上减少（尤其是白细胞低于3.0×109/L，血小板低于60×109/L），导致驱铜治疗无法继续进行。2、并发门静脉高压食道胃底静脉曲张，反复出现消化道出血者。二、手术风险据文献报道，对肝豆状核变性并脾功能亢进症者，虽经充分术前准备后再行脾切除治疗，术后仍可能发生肝昏迷、上消化道出血、严重腹水、感染、门静脉血栓等并发症，仍有一定死亡率。肝豆状核变性并脾功能亢进行脾切除术后死亡原因可能有：1、麻醉、手术创伤可能加重血脑屏障破坏，加重脑内铜沉积，加重神经系统损害。2、手术创伤、麻醉药物、感染等加重原有肝功能损害，导致肝功能衰竭。3、门静脉高压侧支血管破裂大出血，包括食道胃底静脉曲张血管、腹腔侧枝血管、腹膜后侧枝血管破裂导致大出血。4、术后并发严重感染，特别是肺部感染。三、术前准备1、正规驱铜治疗8周以上，减少体内铜沉积，神经系统症状控制。2、有条件者应行骨髓穿刺检查：骨髓造血增生象，以排除术后血细胞万一不升的骨髓原因。3、纠正肝功能异常：术前需进行营养支持治疗，纠正营养不良、腹水、凝血机制障碍，使肝功能达到Child-pugh分级A级，至少在B级以上；凝血酶原时间低于3秒；血小板低于30×109/L时，术前1小时输注同型血小板。4、术前用药：避免使用经过肝脏排泄和肝脏解毒的神经系统药物如苯巴比妥、水合氯醛、氯丙嗪等；预防性使用抗生素（头孢三代），以防术后感染。5、备好一定量的血浆和红细胞，以备紧急之需。6、术前脾栓塞：对经过术前驱铜治疗和保肝治疗仍不能达到神经系统症状控制、肝功能Child-pugh A者，不能进行脾切除术，建议先行脾栓塞治疗以减轻脾功能亢进、延长驱铜时间，待条件成熟后再行脾切除术。四、术中处理1、减少手术带来的影响：尽可能采取腹腔镜脾切除术以减少创伤带来的并发症和减少各种并发症发生率；但估计腹腔镜下切除困难（如巨脾、腹腔侧支循环过于丰富、严重黏连等）、手术时间过长时应行开腹脾切除，避免加大创伤和副损伤。有人认为小儿患者多为巨脾、侧枝丰富、肝功能差等限制腹腔手术适应证，主张直接开腹手术。2、对有上消化道出血史者需行贲门血管离断术（断流术），术中注意保护侧枝血管免受损伤；对没有消化道出血史者，单纯脾切除不增加消化道出血的机会，不主张预防性断流。3、控制术中出血：尽可能先结扎脾动脉，减少术中出血；较大血管特别是动脉血管建议双重结扎；腹腔镜脾切除术中针对不同类型的脾蒂血管采用不同的脾蒂处理方法，紧急情况下应有熟练腔镜下缝合打结技术和控制脾门的能力（参见本网站科普文章“腹腔镜脾切除术简介”）。4、防止胃、结肠、胰腺等脏器损伤。五、术后处理1、尽快恢复驱铜治疗，防止体内铜沉积。2、加强支持、保肝治疗，凝血机制较差者继续使用血浆、维生素K等纠正凝血功能。3、避免损害肝脏的药物。4、术后发现感染征象及时抗感染治疗。5、观察血象、肝功能，适时处理。参见本网站科普文章“脾切除术后血小板增高有何危害，怎么办？”。6、复查B超了解门静脉情况，防止门静脉血栓形成。参考文献（略）2019年10月27日2307
0
1
-
尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 北京佑安医院疑难肝病及人工肝科 4天前 以下文章来源于临床肝胆病杂志 ，作者临床肝胆病杂志 Wilson病（WD）又称为肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传病，其病变基础为编码铜跨膜转运蛋白的基因ATP7B发生突变，导致铜在肝脏、大脑和其他组织器官中过度沉积，从而引起各种临床表现，其中最常见的是进行性肝病和神经精神障碍。WD的发病报道年龄从2~78岁不等，但主要以儿童及青少年多见。据统计，世界范围内WD患病率为1/5000~1/30 000，ATP7B突变基因携带率为1/90。近亲结婚率较高的人群中，上述两种比例较高。 WD的发病机制 肝脏是全身铜代谢的中心器官。目前，多数学者认为，WD的发病机制是由于ATP7B基因突变导致ATP7B蛋白功能障碍，使患者体内铜从胆道排泄及与铜蓝蛋白结合的过程发生障碍，铜在肝脏内蓄积。铜过多时，其氧化毒性损伤肝细胞，导致肝细胞脂肪变性，还可激活肝星状细胞，加速肝脏纤维化过程。当肝脏储存铜的能力耗尽时，铜就会以“游离”铜（未与铜蓝蛋白结合）的形式被运送到血液，并沉积在脑、心脏、肌肉、肾、骨骼等器官组织，产生肝外铜毒性，导致各种临床症状。另外，也有学者认为WD的发病与溶酶体缺陷及某些调节基因［如铜离子代谢结构域包涵体1(COMMD1)基因、铜伴侣蛋白(ATOX1)基因、凋亡抑制蛋白基因（XIAP）基因］异常等有关。 WD的临床表现 WD患者的临床症状、病程和预后差异性很大。疾病分型包括以肝脏疾病表现为主的肝型，神经系统症状为主的脑型，有肾脏损伤、骨骼病变等表现的其他型，以及同时具有上述临床表现的混合型。通常，年龄＜10岁的患者一般以肝脏疾病为首发症状，到青春期或成年后可出现或不出现神经精神症状。青春期和成年发病患者多以神经精神症状为首发症状，有或无肝脏疾病表现。WD患者的肝脏疾病表现多种多样，包括无症状的持续性肝酶升高、黄疸、不明原因的肝脾大、肝纤维化、肝硬化，甚至是慢性或急性肝衰竭。也有一些患者最初的表现就是急性肝衰竭或Coomb’s实验阴性的溶血，多发于女性。肝脏病理学表现多种多样，并无特异性。儿童肝脏病变主要以脂肪变性为主；随着年龄的增加，肝硬化的比例也增加。神经系统症状一般以运动功能障碍为特征，包括不明原因的锥体外系症状，尤其是手部远端不对称性震颤，偶尔有躯干、头部震颤，肌张力增高，共济失调等，另外也可观察到构音障碍、吞咽困难、流涎等。最初的症状往往很轻或者没有特异性，不易被察觉或不易与其他神经系统疾病鉴别，甚至可能会被误诊。此外，多达1/3的患者可能会出现精神症状，包括注意力缺失、抑郁、精神分裂等。少数患者还会出现不明原因的肾小管病变或骨骼病变等。 ATP7B基因的流行病学特征 及其与表型的关系 ATP7B基因位于13q14.3区，大小为85kb,由21个外显子组成，编码由1465个氨基酸组成的铜转运蛋白ATP7B。由人类基因数据库可知，影响ATP7B功能的突变位点目前已经发现了938个。不同人群中ATP7B基因突变的流行病学特征和常见突变位点均不同。欧洲WD患者人群中最常见的突变位点是c.3207C＞A(His1069Gln)，基因频率为13%~61%；而亚洲人群的常见突变位点为c.2333G＞T(Arg778Leu)，基因频率为34%~38%。最近，北京佑安医院针对我国人群，发现了4个新的致病突变，进一步丰富了ATP7B突变数据库。 目前，有很多研究全面地纳入了WD患者的病史（发病年龄、首发症状等）、实验室检查、基因检测结果等，以准确描述WD患者表型、基因型，并评估基因型和表型之间的关系。 一项纳入了1222名中国WD患者的研究表明，p.Ser406Ala、p.Val456Leu突变与肝型有关，c.3443T＞C (p.I1e1148Thr)、c.2755C＞G(p.Arg919Gly)突变与脑型有关，c.2804C＞T(p.Thr935Met)突变与混合型有关。存在c.2975C＞T (p.Pro992Leu)突变的患者，表型为肝型或脑型的比例相同。未发现亚洲WD患者人群中最常见的c.2333G＞T(Arg778Leu)突变与某一表型有关。 欧洲地区WD患者最常见的基因型是c.3207C＞A(His1069Gln)，不同基因型与表型关系的研究有着不同的研究结论：一项纳入了中、东欧地区1259名WD患者的研究，着重对其中137名先证者的兄弟姐妹进行了基因型-表型相关性分析，发现基因型与表型无关。一项纳入了1347名欧洲地区WD患者（1985年-2018年）的研究，也并未发现某一种基因突变与特定表型具有相关性。着重对纳入了中东欧地区1223例WD患者的一项研究中发病年龄＞40岁的46例患者进行基因型一表型分析，发现His1069Gln突变与中枢神经系统疾病和晚发性疾病有关。 另外，对黎巴嫩某家族76例成员ATP7B基因型-表型分析，并对在该家族中发现的ATP7B突变位点（C.2299insC、p.Alal1003Thr)进行基因型-表现关系的文献检索，发现c.2299insC倾向于肝型，而p.Ala1003Thr倾向于脑型。 综上，WD患者基因型-表型相关性研究结果尚存在争议。目前尚无法建立准确的基因型与表型之间的相关性，究其原因可能是由于基因表达受表观遗传学和环境因素的影响。因此，为减少遗传及环境对基因型-表型相关性研究的影响，在同源人群中进行大规模的家系研究，或者建立ATP7B基因突变动物模型，将有助于建立基因型-表型相关性联系。 WD的诊断与筛查 WD患者的临床表现差异很大，所以单纯依靠临床表现及常规检查来早期诊断比较困难。为了帮助临床医生建立WD的诊断，在2001年德国莱比锡（Leipzig）第8次WD国际会议上制订了WD的评分系统，该评分全面系统地纳入了WD的临床表现、生化检验和遗传分子学检测结果。Leipzig评分系统内容包括：KF环的有无、神经系统症状的有无或严重程度、血清铜蓝蛋白水平、Coomb’s实验阴性的溶血性贫血有无、肝铜定量及肝组织罗丹宁染色结果、24h尿铜水平、ATP7B基因检测结果，每项按照有无或程度不同设1~4分不等；每项内容的分数相加，当Leipzig总分≥4分时，即可诊断为WD。需指出的是，患者两条染色体上均检出ATP7B致病突变时分值为4分，故WD是少数经基因检测就可以进行临床诊断的遗传代谢性疾病。既往也有过病例报道，对存在H1069Q纯合子突变的WD先证者的同胞，未给予其任何系统治疗，在诊断WD50年后也未出现任何症状。有学者认为上述案例的发生可能与WD复杂的发病机制有关。尽管如此，目前Leipzig评分仍被普遍推荐作为WD的诊断标准。 临床实践中对于表现为无其他病因可解释的肝脾大、腹水或出现神经精神症状，应排除WD。可首先进行眼科KF环、血清铜蓝蛋白、24h尿铜等检查，若不能确诊，应及时进行基因检测。经前述检查高度疑似WD患者，但无条件行基因检测，或基因检测也未能明确诊断时，可行肝活组织检查肝铜定量、肝铜染色来辅助诊断。成人患者当排除胆汁淤积后，若每克肝组织（干重）的肝铜定量≥250μg（正常＜50μg/g，干重）可考虑诊断WD。其他检查，例如腹部彩超、CT、MRI及头颅MRI（最常见的是基底节区或桥脑的改变）等影像学检查，也有助于病情判断。 近年来，新的潜在的WD诊断手段也不断出现，值得关注和验证。通过比较WD患者与健康受试者体内血清代谢组学的特征发现，由于铜诱导的氧化应激，使WD患者体内与RNA合成、三羧酸循环、脂质代谢、肠道菌群代谢相关的代谢组学水平发生了显著变化。上述研究可能有助于理解WD的发病机制，也为寻找WD诊断、预测发病的生物标志物提供了新思路。 据统计，WD先证者的兄弟姐妹患WD的概率为1/4，其子女患病的概率为1/200。故所有已确诊WD患者的直系亲属均应进行WD筛查，以便尽早诊断、尽早治疗，延缓或阻断疾病进展。基因检测特异性强，随着测序技术的不断进步，其检测时限缩短，成本逐步降低，推荐直接进行ATP7B基因突变检测作为患者家属的一线筛查方法。除进行基因检测外，还应检测血清铜蓝蛋白水平、肝功能、24h尿铜、角膜KF环等，并结合直系亲属的症状和体征，全面而具体地评估，从而作出正确的诊断。 治疗、监测及预后 WD先证者以及患者亲属经筛查后被确诊为WD者，无论是否有症状均建议进行系统规范的终身治疗。WD的治疗药物主要分为两类：一类为金属螯合剂，主要通过促进体内铜离子排泄，从而减少铜在肝脏、脑组织、眼等器官沉积，如青霉胺、曲恩汀、二巯丙磺酸钠(DMPS)等；另一类药物则阻止胃肠道对外源性铜吸收，如锌剂、四硫代钼酸铵等，阻止胃肠道对外源性铜的吸收。有研究表明，肝型WD患者应用螯合剂（如青霉胺、曲恩汀）的疗效较好，其中青霉胺的不良反应较多（如不同程度的过敏、骨髓抑制、肾损害等），曲恩汀不良反应少（主要是食欲减退、恶心、呕吐等消化系统症状），但该药目前只有少数国家有药，且药物不稳定，需密封2~8℃保存，无需冷冻条件保存的新剂型的3期临床试验正在开展中；而对于脑型WD患者来说，锌剂不会引起神经系统症状加重且副反应较小（主要是消化系统症状、免疫抑制等），故可作为其一线治疗药物。 近来，四硫代钼酸铵、α-硫辛酸等一些新型药物的研究出现了较大进展。2014年11月-2016年4月期间，美国及欧洲地区开展了一项开放、多中心的四硫代钼酸铵治疗WD的Ⅱ期临床试验，结果发现经过24周四硫代钼酸铵治疗后，WD患者的游离“铜”含量降低，神经系统症状也有较大改善。同时，该药每日1次个体化服药剂量，也有助于克服潜在肝毒性和保持良好的安全性，有希望成为一种治疗WD的新方法。目前该药还没有商品化，是否可以广泛应用于临床，还需要等待大规模国际Ⅲ期临床试验结果。2018年，内源性生物活性物质α-硫辛酸被证实可在体外螯合铜离子，以保护肝细胞免受铜的毒性损害，故其是一种潜在的祛铜药物。 清除WD患者体内的铜离子是一个需要长期维持的代谢过程，因此除非进行肝移植，否则需要终身治疗，且应根据患者的临床分型、病程、年龄及对不同药物的反应情况选择适当的治疗方案。终身治疗并非每天都需服药，症状稳定者可间歇小剂量螯合剂或锌剂给药以维持治疗。 当患者使用药物治疗效果不佳或出现失代偿性肝硬化、急性肝衰竭时，建议及时进行肝移植治疗。肝移植可纠正WD患者体内的肝铜代谢紊乱，并逐步改善患者的临床症状。另外，血浆置换、血液透析及分子吸附再循环等也可清除体内多余的铜，减缓肝脏及肾脏损伤，可应用于WD急性肝衰竭患者，为肝移植赢得时间。 WD治疗的基础研究也有一些新进展。研究表明，应用腺病毒载体AAV8编码人ATP7B（AAV8-ATP7B），进行基因治疗可以在WD小鼠模型中提供长期的铜代谢校正，基因治疗可能是未来实现WD患者肝细胞铜代谢功能恢复的重要手段。此外，自噬具有细胞保护功能。有研究提示激活自噬有可能用于WD治疗。 除了上述治疗措施外，WD患者也应注意饮食，避免进食含铜量过高的食物，如：豆制品、坚果、海鲜、动物内脏、巧克力等。 治疗监测的目的是为了及时发现药物治疗后的不良反应，以及时调整治疗方案，提高治疗的依从性，最终有利于患者病情改善。常规随访监测应包括血清铜、24h尿铜、血清铜蓝蛋白、KF环、肝功能、全血细胞计数、凝血指标、影像学检查（B超、MRI）、详细的病史询问（肝脏疾病表现、神经系统表现、精神症状）等。根据患者病程的长短及治疗方案的不同，随访周期也不同。2008年美国肝病学会建议：每年至少应定期随访2次。 总之，WD是为数不多可以由药物治疗的遗传代谢性疾病之一。如果无症状WD患者及WD先证者的亲属能够做到早诊早治，且有良好的治疗依从性，其存活率则与一般人群相似。在已有临床表现的WD患者中，如果能够保证良好的依从性，坚持治疗，则有可能会延缓甚至避免并发症的发生。而不遵医嘱自动中止治疗的患者，很可能在短期内进展成终末期肝病，甚至死亡。所以对于初诊患者尤其应强调WD的可治性、终身治疗及对直系亲属筛查WD的重要性。 总结与展望 随着基因检测技术的进步和可及性的提高，基因检测在WD的诊断及筛查中起到了越来越重要的作用。而开展WD基因型-表型的相关性研究，有助于进一步理解WD的发病机制，使通过基因突变检测来预测无症状的WD患者及WD先证者亲属患者的临床分型、严重程度成为可能，从而有助于及早制订治疗策略以预防某些并发症的发生，延长生存时间，提高生活质量。同时，随着WD治疗药物的不断开发和推出，将有助于进一步增加疗效，降低副反应；而基于基因替代的基因治疗，也为彻底解决WD存在的ATP7B基因缺陷带来了希望。2019年10月27日4620
3
3
-
揭盛华主任医师 武汉协和医院 感染科 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277900）又称Wilson病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（KayserFleischer ring，KF环）等表现。由于临床上Wilson病患者极易被误诊或漏诊，为了更好地指导临床医生诊治Wilson病患者，国内本领域专家完善和修订了Wilson病的诊治指南，以供参考。临床表现Wilson病患者可以在任何年龄起病，但多见于5~35岁，也有3岁起病的肝硬化患者或80岁才出现症状的患者。约有3%-4%的患者发病年龄晚于40岁。神经精神表现：神经精神症状多见于10-30岁起病的患者，主要表现为：（1）肌张力障碍；（2）震颤；（3）肢体僵硬和运动迟缓；（4）精神行为异常；（5）其他少见的神经症状。多个神经精神症状常同时出现，各个症状的轻重可能不同。神经精神症状的发生经常迟于肝脏症状，因此易被误诊为肝性脑病。肝脏损害：肝脏损害多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在10~13岁起病，出现以下肝脏损害表现，如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）等。其他系统损害：铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害，如肾脏损害、骨关节病、心肌损害、 肌病等。青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。症状前个体：症状前个体一般指以下3种情况：常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；意外发现角膜KF环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；Wilson 病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊。诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。发病年龄不能作为诊断或排除Wilson病的依据。诊断要点推荐如下：神经和（或）精神症状。原因不明的肝脏损害。血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高（Ⅰ级推荐，B级证据）。角膜KF环阳性（Ⅰ级推荐，B级证据）。经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异（Ⅰ级推荐，B级证据）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为“可能Wilson病”，需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测，以明确诊断。鉴别诊断Wilson病患者临床表现复杂多样，可累及各个系统并首诊于不同科室，临床上应与相关的其他疾病进行鉴别，如暴发性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森综合征、各种原因的肌张力障碍、舞蹈症、原发性震颤、其他原因引起的精神异常、癫痫、肾炎或肾病综合征、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、骨关节病等。治疗要点推荐意见： 患者一旦确诊，需终身低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。D青霉胺是最常用的排铜药物，但需注意其不良反应，尤其是严重构音障碍、肢体痉挛僵硬或变形的患者尽量不用D青霉胺（Ⅰ级推荐，B级证据）。对于不能耐受D青霉胺治疗的患者，可考虑静脉点滴二巯丙磺酸钠或口服二巯丁二酸胶囊（Ⅰ级推荐，B级证据）。症状前个体推荐单用锌剂治疗，辅以低铜饮食，定期随访检查（Ⅰ级推荐，B级证据）。肝移植术后患者仍需坚持低铜饮食，严重神经或精神症状患者不推荐肝移植（Ⅰ级推荐，B级证据）。患者经过治疗症状稳定后可正常婚育，但怀孕及哺乳期间不推荐使用排铜药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。预后Wilson病未经治疗通常是致残或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右，主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。2019年07月22日2239
0
1
相关科普号
李双杰医生的科普号
李双杰 主任医师
湖南省儿童医院
肝病中心
2867粉丝15万阅读
尹有宽医生的科普号
尹有宽 主任医师
复旦大学附属华山医院
感染病科
1.8万粉丝520.1万阅读
陈常云医生的科普号
陈常云 副主任医师
日照市中医医院
中医肝病科
1069粉丝448.9万阅读