-
黎功主任医师 北京清华长庚医院 放射治疗科 近日北京清华长庚医院免疫不良反应多学科团队成功救治1例免疫性心肌炎患者，接下我们回顾患者所经历的动魄惊心的一幕。风云突起患者男性，55岁，肝癌，既往无心脏病史，于2021-02-10开始行PD-1抑制剂（200毫克每3周一次）+仑伐替尼(3粒每天一次)+替吉奥（40毫克每天2次）抗肿瘤治疗。当PD-1抑制剂第3次输液后患者出现四肢肌肉酸痛，逐渐蔓延至全身，随后出现全身乏力，当时查心肌酶均无异常，那患者出现上述症状是什么原因？疑难重重两周后患者又出现畏光、视物重影、右眼睑下垂症状，隧来北京清华长庚医院免疫抑制剂不良反应团队，患者来院后立查肌酸激酶、肌酸激酶-同工酶、 肌钙蛋白T均大幅度升高，但是心电图（图A）、心脏彩超（图B）均正常，即使心电图，心脏彩超正常，根据经验，专家团队仍然怀疑为“免疫治疗相关心肌炎伴肌炎”心电图为窦性心律，电轴无偏移，超声心动图：左房增大，左室射血分数正常。虽然上述两项检查基本正常，但是根据临床表现和肌钙蛋白大幅度升高，肌钙蛋白T高敏值为0.824ng/ml,正常值为0.014ng/ml，比正常值高了59倍，所以考虑“免疫性心肌炎伴肌炎”。免疫性心肌炎多表现为乏力，胸闷憋气，往往出现在注射PD-1/PD-L1抗体的30天左右。 免疫性肌炎可以表现为肌肉酸痛，乏力，眼睑下垂，并且肌酸激酶，肌酸激酶同工酶升高。免疫性肌炎症可以同时合并免疫性心肌炎，由于此患者同时肌钙蛋白T明显升高，因此初步判断此患者为免疫性心肌炎同时伴有免疫性肌炎症。免疫性心肌炎的致死率接近50%，因此处理要及时，果断，大剂量激素冲击是首选方案。险象迭生经我们团队的心内科，全科医学，放疗，肝移植等专家协商后给予甲泼尼龙1000毫克/天静脉输注，连续冲击治疗三天，在此期间心肌酶明显下降，患者自述症状也有所好转；随后将甲泼尼龙减为120mg/天。此时又给患者进行了心脏磁共振灌注+心肌活性的检查，核磁报告：左房增大，左室射血分数正常，这个报告意味着心肌没有损伤，但是团队中的心内科专家还是发现了心内膜下增强，认为心内膜下增强就是心肌损伤的典型表现，因此多学科团队协作此时就显得非常重要，更加确定患者为免疫性心肌炎。就在大家欣喜之余，患者肌钙蛋白、CK-MB再次升高，为控制病情，随即将激素重新上调为500毫克/天，与此同时患者又突然出现大小便失禁、肛门脱垂的症状，我们考虑是盆底肌肉炎症进一步加重，肌肉松弛导致，出现了重症肌无力的表现，虽然加用了溴吡斯的明，但是症状无改善。随后加用丙球20毫克并做了两次血浆置换，症状出现好转，但是患者命运多舛、多灾多难，患者此时又出现头痛，发热，考虑是大剂量激素后免疫力下降导致颅内感染，随后细菌培养证实为菌血症，应用万古霉素+美平抗感染，而后根据血培养的结果改用青霉素钠抗感染，随后感染逐渐被控制。在后续激素逐步减量的过程中，患者第二次出现大小便失禁，且观察到肌钙蛋白、CK-MB、血小板与第一次发生大小便失禁时走势相同（升高），专家们决定再次加用丙球。拨云见日经过专家坚持不懈的努力和患者对抗病魔的毅力，各项指标均趋于正常，并在住院35天后顺利出院。知己知彼，百战不殆ICI的问世，给肿瘤患者带来了新的希望，但同时也可能导致免疫相关的不良事件，如免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性甲功异常、皮肤毒性等。大多数不良事件都比较好控制，情况严重的致死率一般也不高；但免疫性心肌炎除外，虽然发生率仅有0.39%，但致死率接近50%，位列免疫治疗不良反应致死率之首，让人闻风丧胆。免疫相关心肌炎的临床症状不具特异性，发生较为隐匿，且进展比较迅速，难以鉴别，就诊患者多数都较为严重；据报道免疫相关心肌炎大多发生在用药后3个月内，甚至部分患者仅接受1-2次ICI治疗就出现严重心肌炎，所以建议患者在基线期和用药期间要进行心肌酶谱（肌钙蛋白I或T、CK、CK-MB、利钠肽）、心电图定期监测；尤其是心肌炎高危人群，一定要密切注意（图3）。图4：常规检测极高危人群免疫性心肌炎多伴有肌炎、重症肌无力免疫损伤，所以如果患者无诱因出现眼睑下垂、四肢乏力、下肢浮肿等“心脏”外表现，或出现心慌不适、心前区疼痛等心脏表现，都需及早向医生反映。诊断为心肌炎患者应立刻终止免疫治疗，并尽早接受大剂量糖皮质激素治疗，除糖皮质激素外，其他可供选择的免疫调节药物分为化学药物（吗替麦考酚酯、他克莫司）、生物制剂（英夫利西单抗、阿仑单抗、阿巴西普）和免疫球蛋白等3类；而非用药手段包括血浆置换、淋巴细胞清除及生命支持疗法。实践出真知1.免疫性心肌炎虽然发生率不高，但是致死率高，使用PD-1/PD-L1抗体患者在前4个月中，每次输液前都应该检查肌钙蛋白T，可以及早发现心肌损伤。2.AHA 2020年共识对于激素治疗的建议最积极，在等待确诊过程中建议应用激素1000毫克冲击治疗。免疫性相关心肌炎引起致命性心律失常需要引起高度重视，需要加强心电监测。3.肌钙蛋白T>1.5ng/ml的患者死亡率明显升高，需要每天监测心肌损伤标志物。4.免疫性心肌炎患者的治疗需要多学科团队合作。参考文献：1.Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol. 2018 Dec1;4(12):1721-1728.2.Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study[J]. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1579-1589.3.免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）[J].中国肿瘤临床, 2021, 02:92.2021年07月08日
10523
0
11
-
2021年05月21日1898
0
3
-
2021年05月14日1877
1
2
-
刘晓利副主任医师 上海市浦东新区浦南医院 心血管科 暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）是一种少见的综合征，特点是突然、严重的弥漫心脏炎症，常因心源性休克、室性心律失常或多器官系统衰竭而导致死亡。开始，FM几乎均通过尸检诊断。从定义来说，所有FM患者均需要某种正性肌力药或机械循环支持来维持终末器官灌注，直至心脏移植或者恢复。对于特殊的FM亚型除了指南的治疗方案以外可能免疫调节治疗有效。尽管循环支持、原位心脏移植和疾病特异治疗在发展，但是由于诊断和启动循环支持的延误以及缺乏受训练的专家，所以FM患者的并发症率和死亡率仍然非常高。对于最可能首诊FM的一线工作者的教育对于患者能及时进入有合理资源的医疗机构、预防多器官系统衰竭以及尽快应用疾病特异的治疗来说至关重要。 “暴发”提示FM发病突然而且严重，由于心源性休克、致命性室性心律失常或缓慢性心律失常而导致死亡风险很高。然而，这种历史上几乎无一幸存的疾病在今天能够充分支持患者循环（和氧合/通气），早期识别FM和实施循环支持并维持终末器官功能（特别是神经系统缺氧受损）预后明显改善。对于某些亚型来说，适当的免疫抑制治疗可以缓解疾病。对于其他患者，如果循环得到支持，不需要针对炎症治疗疾病也可能自愈。FM的工作定义是突然、严重后果的心肌炎症导致心肌细胞坏死、水肿和心源性休克。区分FM和其他类型的急性循环衰竭很重要，其中最常见的是急性冠脉综合征（ACS）。起病表现（症状和体征） 临床表现多样，可伴有或不伴有感染或炎症性疾病的全身表现。多数表现为呼吸困难、胸痛、心律失常（心房颤动、室性心律失常或心脏阻滞）。可以表现为猝死，尤其对于竞技运动员猝死是重要的诊断考虑。常在就诊后迅速出现心源性休克或者心源性和分布性的混合型休克。如果患者能够在急性血流动力学崩溃中幸存下来，患者反而可以完全恢复。暴发表现可能标志着免疫/炎症反应更强从而更有效清除病毒导致心肌完全恢复，至少对于感染性心肌炎应该如此。儿童和女性更多见。可合并狼疮和乳糜泻等，这些疾病本身或者和病毒感染一起导致心肌炎症。心肌炎的实验室检查 FM的心电图可表现为QRS波低电压，原因是心肌水肿；偶尔也有左室肥厚表现。心电图出现相邻导联ST段抬高的节段性损伤性电流表现不少见，心电图可类似冠脉阻塞表现。常见非血管分布的ST段抬高表现，但不应该推迟血管造影评估冠脉解剖。可合并心包炎的PR段压低表现。频发早搏、室性心律失常和传导异常常见。 绝大多数患者肌钙蛋白升高，但仍应该检查冠脉造影，因为生物标志物升高最常见的原因是ACS。肌钙蛋白正常并不能排除心肌炎。心脏生物标志物升高幅度可以与心肌梗死无差异。巨细胞心肌炎肌钙蛋白升高水平差别很大，而且与预后无关。利钠肽水平常升高，可能与预后有关。欧洲心脏病学会建议检查血清肌钙蛋白、血沉和C反应蛋白辅助心肌炎诊断。但是血沉和C反应蛋白正常并不能排除心肌炎。不推荐常规检查病毒血清学，因为与活检的心内膜心肌组织检查的病毒PCR相比缺乏敏感性和特异性。门急诊的评估和早期处理 诊断：年轻人出现明显的心血管疾病；没有典型心血管危险因素而有近期病毒性上呼吸道感染或肠道病毒感染的年轻人出现心血管症状；病人出现休克、电不稳定或快速进展的传导异常（QRS波增宽或PR间期延长）；警惕典型右心衰的症状体征，如右上腹痛、肝酶异常、黄疸、颈静脉压力升高、外周水肿、肝大，与原发性肝胆疾病（如胆管炎）鉴别。 转运：早期识别循环衰竭，如脉压减小、窦性心动过速、肢体冰冷或呈花斑状、乳酸升高。患者可能由于严重的炎症而出现发热。尽管这些情况更常见于感染和感染性休克，但是也可能是严重的心肌炎。早期鉴别可能会很困难。 初始治疗：避免应用减慢心率的药物（特别是负性肌力作用的，如美托洛尔、地尔硫卓或维拉帕米）治疗窦性心动过速。对于收缩功能不全的患者，急性受累的心脏没有扩大，搏出量增加有限，此时心排血量可能严重依赖代偿性心率增加。避免应用NSAIDs，因为它们可增加Na潴留，导致心肌损害以及加重肾脏低灌注。FM住院期间的诊断问题超声心动图 超声心动图由于快速便携，是多数FM病例的首选检查。可以早期协助诊断及判断心血管衰竭的严重程度。心脏磁共振（CMR） 钆对比剂增强的CMR除了形态和功能特点（如左心室和右心室的大小和功能，心包积液）外，还可以观察心肌炎组织水平的病理学特点，如心肌水肿和纤维化。Lake Louise标准：三条CMR组织特点至少两条考虑心肌炎（诊断准确性79%）：（1）水肿，（2）疤痕或急性炎症，（3）心肌充血证据。临床表现越严重，诊断敏感性越高。 小型研究提示晚期钆增强（LGE）的部位可提示特异病毒（侧壁LGE提示微小病毒B19，间隔LGE提示人疱疹病毒-6）。不同区域心肌更广泛的LGE提示巨细胞心肌炎可能，但缺乏特异性。一般情况下由于病人不稳定，早期一般不考虑CMR检查。心脏CT 对比剂增强的心脏CT常用于评估冠心病。有些研究显示延迟CT成像可类似CMR。辐射是重要的限制（尤其对于近期冠脉造影患者）。核医学显像心内膜心肌活检，冠脉造影和有创血流动力学 对于心源性休克，右心导管和冠脉造影来指导治疗是基本手段。是否在检查右心或左心导管时行心内膜心肌活检（EMB）取决于临床怀疑心肌炎的可能性、操作者经验以及是否用过抗凝、抗血小板和溶栓治疗。根据2007年AHA、ACC和ESC的联合声明，有两种情况应该行EMB（I类推荐）。第一个是不能解释的新发心衰，病程<2周，伴血流动力学障碍，第二个是不能解释的新发心衰，病程在2周-3个月之间，伴有左心室扩张和新发心律失常（Mobitz II或完全性心脏阻滞）、新发实性心律失常或诊断1-2周内标准治疗无效。 2013年ESC心肌和心包疾病工作组推荐所有临床怀疑心肌炎患者应检查冠脉造影和EMB。2016年AHA科学声明扩展了2007年的联合声明，称如果心衰快速进展高度怀疑病因可通过心肌组织学确诊时可以考虑行EMB。而且，对于其诊断存在有效的治疗方法。EMB受取样误差所限，可以通过影像学指导活检部位。有的医生推荐筛查CMR看有无心肌水肿、浸润或疤痕证据，仅在MRI异常时进行EMB。如果无法进行MRI（如休克或体内有金属装置）可以考虑直接行EMB。多数FM患者有EMB指征。当组织学不能明确诊断时，可以应用病毒基因组分析、免疫组化或转录组学生物标志物等进一步分析。FM患者的早期初始治疗和稳定 FH患者开始常表现为心源性休克。怀疑心肌炎者18%伴有心律失常，包括房性和室性心律失常、缓慢性心律失常。缓慢性心律失常较快速性心律失常少见，除非为结节病、Chagas病或系统性自身免疫病所致的心肌炎。运动可以诱发心律失常；因此推荐急性心肌炎患者在炎症持续期禁止参加竞技运动。心律失常可能是因为水肿或疤痕，研究提示LGE患者更可能出现室性心律失常。 患者常临床情况不稳定，由急救人员送来或其他医疗机构转运来。对于心脏骤停或无脉性心律失常患者，根据AHA高级生命支持指南，首先关注循环、气道和呼吸（CAB）。近来的指南着重于高质量心脏按压。对于无能力处置重症心衰和心肌炎治疗专家的机构，尽快转运至三级医院。开始的稳定手段包括血流动力学支持（还可能需要呼吸支持）来维持足够的组织灌注和终末器官氧输送。这可能需要机械循环支持或体外生命支持。开始的辅助检查包括心电图，胸片，血常规包括分类，基本代谢指标，CPK、CK-MB、cTn，利钠肽，ABG或VBG、乳酸，肝功能，血培养（发热时）。 急诊医生应了解医院资源，如果存在循环衰竭的早期征象要考虑转至能够高级循环支持（和心脏移植）的三级医院。在有多学科休克治疗组的医疗机构，应在多系统器官衰竭出现或加重前启动小组来确定最佳支持措施并尽快实施。 对于循环和氧合/通气不稳定的病人，体外生命支持常是最快的完全支持方法。根据定义，几乎所有FM患者都需要血管活性药物支持或临时性机械循环支持直至自身循环恢复或者以更持久的支持终末器官功能的方案取代。很多中心可在床边经皮置入体外生命支持导管并立即启动支持。目前越来越多应用经皮双心室辅助装置而不需要体外氧合，减少了一些体外生命支持的风险。而且这些经皮双心室辅助装置降低双心室负荷，从而降低了心肌壁应力并降低了发炎的心脏进一步受损的可能性。暴发性淋巴细胞性心肌炎，随着时间心脏常可自愈，而其他免疫介导的FM亚型，予以合适的免疫调节治疗心脏可以恢复。如果不恢复，临时性机械循环支持可以带来短期稳定，可以支持患者其他器官等待心脏移植。 一旦稳定，无论发病机理，所有FM且收缩功能不全的患者会在神经激素拮抗剂治疗中获益。神经激素拮抗剂和利尿剂使心力衰竭治疗的基础。可能导致FM的特异疾病淋巴细胞性心肌炎 淋巴细胞性心肌炎指存在单个核细胞浸润和左心室功能不全。需要与其他细胞（如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞）浸润导致的心脏炎症性疾病鉴别。临床可表现为亚临床、亚急性、急性和暴发性。早期诊断对于治疗非常关键，其预后和恢复可能性优于非特异组织发现或巨细胞心肌炎。 临床表现多样，可从非特异症状（如气短）到猝死。 治疗主要针对心肌的炎症损伤。很多报道在机械循环支持后左心室功能不全自愈。 临床常应用皮质激素，很大程度上是医生的想法和经验。然而在仅有的两项随机前瞻性对照临床研究中，并没有见到临床获益。 儿科淋巴细胞性心肌炎常应用静脉丙种球蛋白（0.5 g/kg），但成人经验有限。静脉丙种球蛋白联合免疫吸附可以改善左心室射血分数而单用则无改善。他汀治疗可能有获益。一项小型的阿托伐他汀研究中，经6个月治疗患者的左心室射血分数和纽约心脏联合会心功能分级优于安慰剂。近来的系统回顾和荟萃分析免疫治疗对于活检证实的心肌炎且LVEF <45%的患者没有带来LVEF的获益。巨细胞性心肌炎 巨细胞性心肌炎（GCM）是一种少见的致死性FM，主要累及年轻人和中年人。最常见的表现是急性心衰伴室性心律失常和进行性血流动力学恶化。高达25%的GCM患者有其他自身免疫病病史。在实验模型和临床研究中，GCM对环孢菌素为基础的免疫抑制治疗有效，提示大多数病例是自身免疫而非急性感染所致。如果不进行免疫抑制治疗和指南指导的药物治疗，最常见的预后是一年内死亡或心脏移植。移植后，20%-25%会复发。 诊断延迟是影响治疗的主要问题。对于提示GCM典型表现的患者，例如，暴发性心衰伴室性心律失常应用指南指导的药物治疗无效，应行心内膜心肌活检。GCM患者的病情一般不允许检查CMR。组织学诊断不确定是影响治疗的第二大问题。因为特征性的巨细胞出现于1-2周之后，发病前几天取材的活检标本可能表现为坏死性嗜酸粒细胞性心肌炎，没有巨细胞。GCM可能类似于心脏结节病但没有非干酪样肉芽肿或明显纤维化。嗜酸性粒细胞浸润程度不一，但一般比心脏结节病明显。 GCM的病理学诊断标准是弥漫性或多灶性炎症浸润包含淋巴细胞和多核巨细胞伴心肌细胞坏死。巨细胞通常在炎症病变的边缘，常伴有完整和脱颗粒的嗜酸粒细胞。 偶尔，GCM表现为特发性完全性心脏阻滞。一项芬兰的研究显示，<55岁临床表现为特发性心脏阻滞的患者中25%心脏活检显示为GCM或心脏结节病。GCM还可以表现为一段时间的稳定期，持续可达1年或更长，之后临床进展。而对于孤立性心房GCM表现为房性心律失常而非室性心律失常且不伴有心衰预后良好。 除了指南推荐的药物治疗，免疫抑制方案对于活检确诊的急性GCM若在症状发作后的12周内应用可以改善生存率。 GCM应使用机械循环支持直至心脏移植或病情缓解。可使用短期机械循环支持设备桥接至缓解或者更持久的机械循环支持设备。GCM行心脏移植后排异率高，但是移植后存活率和其他心肌病患者相似。 GCM的治疗取决于进展的分期，可能需要快速启动双心室机械循环支持来稳定患者的终末器官功能和维持血流动力学稳定。如果在心内膜心肌活检时刺激心室导致持续性室性心律失常或室颤，机械循环支持还可以起到额外获益。在进行心脏导管、冠脉造影和活检时，如果血流动力学指标提示严重双心室衰竭，应高度考虑植入双心室机械支持。早期双心室支持的其他指征有持续不稳定的室性心律失常或高度结下阻滞。体外生命支持是另一种效果明确的治疗选择，因为对于训练有素的外科医生或者介入心脏病专家在手术室，在心脏导管室或床边可迅速置入。GCM与暴发性淋巴细胞性心肌炎不同，它很少能在一段时间的机械循环支持后自行缓解。这强调了组织学诊断的重要性；这两种FM表现类似但预后差别很大。 如果高度可以免疫介导的FM，常在活检或其他诊断性检查前紧急应用琥珀酸甲泼尼龙1 g。如果诊断为GCM，需要加其他免疫抑制剂以增加疗效。激素对于暴发性淋巴细胞性心肌炎（或急性淋巴细胞性心肌炎）的疗效不明确。2016年AHA科学声明不推荐经验性应用免疫调节剂。 如上所述，GCM缺乏有效的药物治疗手段，在机械循环支持手段出现和原位心脏移植技术提高前GCM难以生存。随着对于GCM基础病生理和自然史的了解，药物治疗主要针对抑制免疫系统。 早期的免疫抑制治疗，特别是激素和其他药物（如环孢菌素、硫唑嘌呤或muromonab-CD3）的联合方案将生存期从3.0个月延长至12.4个月。muromonab-CD3的不良反应（如细胞因子释放综合征）限制了其应用，目前更常用的方案是皮质激素、环孢菌素（目标血药浓度150-300 ng/mL）和硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯的三联免疫抑制方案。 GCM长期维持缓解的免疫抑制剂剂量和疗程缺乏资料。有报道应用甲泼尼龙1 g冲击治疗至少3天，继之以口服泼尼松60 mg/d，每周减量10 mg，直至5-7.5 mg/d的维持剂量，但减量方案不一。也有报道激素缓慢减量的（同时维持小剂量calcineurin抑制剂和吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤）。有些病人应用小剂量calcineuron抑制剂作为长期维持方案。行原位心脏移植的GCM患者由于复发率高，一般终生维持小剂量皮质激素。看起来需要长期维持小剂量免疫抑制剂，可能要终生。也有中心报道了缓慢减量至无激素方案。完全停用免疫抑制剂可以导致GCM复发，甚至可以在8年后。 必须牢记GCM的一个鉴别诊断是罕见的暴发表现的心脏结节病。心脏结节病一般是慢性病。然而，它很罕见地可表现为类似GCM的临床、影像和病理表现。尽管心脏结节病是FM的少见原因，当患者表现为新发心衰伴传导异常、室性心律失常和血流动力学障碍时应作为鉴别诊断。心脏结节病患者和GCM患者一样可以从激素冲击治疗和第二种免疫抑制剂（如甲氨蝶呤或肿瘤坏死因子alpha）治疗中获益。急性坏死性嗜酸粒细胞性心肌炎 急性坏死性嗜酸粒细胞性心肌炎（necrotizing eosinophilic myocarditis, NEM）是一种罕见类型的嗜酸粒细胞性心肌炎，主要累及成人和16岁以上青少年。临床表现是暴发性心力衰竭或心源性猝死，死亡或移植率达50%，平均症状持续4天。心室血栓形成和动脉栓塞常见，提示可能需要预防性抗凝。 最常见的综合征表现是新发双心室心衰，快速血流动力学恶化，需要使用正性肌力药或机械性循环支持。有报道表现为ST段抬高的心肌梗死样综合征伴快速恶化的临床病程。少数病例，皮疹提示存在药物相关皮肤反应。与某一种新加药物的密切关联可能提示过敏反应。这些药物包括adalimumab、阿莫西林、卡马西平、garcinia cambogia、别嘌醇、clozipine、硫唑嘌呤、ibrutinib、异烟肼、氢氯噻嗪、螺内酯、acetazolamide、四环素、磺胺类、硫脲类、吲哚美辛、两性霉素B。急性嗜酸性炎症后的纤维化常导致充盈压的慢性升高和限制性生理改变。 急性NEM最常见的原因是药物过敏。很多病例与高嗜酸粒细胞综合征、肉芽肿病伴多血管炎以及其他系统性嗜酸粒细胞增多症的病因有关。嗜酸粒细胞颗粒含有蛋白，在脱颗粒后沉积于心肌组织，存进炎症、心肌坏死和微血管血栓。 心肌病伴发的高嗜酸粒细胞综合征的临床表现往往不显著，心律失常少。高嗜酸粒细胞综合征典型表现为几周内进展，出现胸痛、呼吸困难和心功能恶化表现。荟萃分析显示嗜酸粒细胞心肌炎患者的平均年龄41岁（10%小于16岁），男女发病率相当，发病时中位LVEF 35%。17%需要正性肌力药支持，住院死亡率22%。 心肌损伤和室壁应力增加的生物标志物常升高。外周血嗜酸粒细胞增多是重要的实验室检查，但是也可以不升高。开始超声心动图可能显示限制性生理表现，室壁增厚水肿收缩活动减弱。如果嗜酸粒细胞炎症累及心内膜可出现附壁血栓。这种情况下应将Loeffler心内膜病作为鉴别诊断。NEM循环衰竭的机械原因包括乳头肌坏死和游离壁破裂。 活检是诊断的金标准，表现为嗜酸粒细胞在血管周围间质炎性浸润，以及明显的弥漫的心肌细胞坏死。小血管的坏死性血管炎是特征性病理表现，而心外膜下动脉不受累。偶尔可见巨细胞，但是不同与GCM。CMR有助于诊断和监测治疗反应。 与GCM相比，NEM常大剂量皮质激素有效。有时，需要在指南指导的药物治疗基础上加用第二种药物，如吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤。 可能需要正性肌力药无或者机械循环支持。恢复后的持久性有疑问，因为有报道复发，表现为cTn升高，心功能受损。激素治疗的理想疗程、复发风险和抗凝策略均不明。新型抗肿瘤药物导致的心肌炎 近20年出现了有效抗肿瘤药物的井喷，导致某些肿瘤劶的改善。然而，传统和新型肿瘤治疗药物都有心血管毒性，包括心肌炎。实际上，早期观察到的蒽环类心脏毒性包括心肌炎-心包炎综合征。然而，近来随着肿瘤免疫治疗的出现，心肌炎已经成为心脏肿瘤学的一个重要考虑。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）导致某些癌症类型明显和持久的缓解。ICI是以激活免疫系统的免疫检查点为靶点的抗体。2019年初，至少7中ICI被批准，还有更多的在做试验或在研发。然而，ICIs也可以导致免疫相关的不良反应，包括结肠炎、皮炎、肺炎、内分泌病和其他免疫相关的不良反应。 2016年，《新英格兰医学杂志》报道了2例ICI治疗后的暴发性和致死性心肌炎。2例患者表现为难治性电生理紊乱和肌炎，病理证实心肌中T细胞和巨噬细胞浸润。此后，开始报道其他心肌炎病例，估计发病率0.3%->1%。最大的一组报道有101例ICI相关性心肌炎；这些患者早期发作症状（平均在应用ICI 27天后），死亡率高（46%），2017年病例报道急剧增加。病例报道的增加可能是因为对于这种新的临床综合征的认识增加以及ICI的应用越来越多。早期资料显示ICI相关性心肌炎有类效应，并不局限于某一治疗；然而，当ICIs联用时，风险增加。 近来认识到ICIs还导致其他心血管并发症，包括心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常。诊断需要联合生物标志物（特别是cTn），心脏影像学和活检。早期资料提示很多ICI相关性心肌病患者超声心动图检查射血分数正常。诊断可能需要其他心脏影像学计数（如CMR）和心内膜心肌活检。另外由于ICI相关性心肌炎患者常合并肌炎，可疑患者应行肌炎的检查，包括肌酸激酶和骨骼肌活检。 对于ICI相关性心肌炎的治疗仍然是经验性的，缺乏前瞻性研究。应停用ICI。治疗策略参考ICIs通过免疫抑制导致的其他免疫相关不良事件的处理。早期静脉应用皮质激素降低进展为暴发性的风险。有报道应用了甲泼尼龙1000 mg/d至少3天，但治疗的理想剂量不详。近来美国临床肿瘤学会指南建议应用大剂量皮质激素（1-2 mg/kg/d）。尽管对于其他免疫相关的不良反应infliximab可以作为辅助治疗，但是它可导致心衰所以要避免应用。对于皮质激素无效的不稳定患者，可以考虑抗胸腺细胞球蛋白或静脉丙种球蛋白。对于皮质激素无效的稳定患者，可以考虑加用他克莫司或吗替麦考酚酯进一步免疫抑制（根据它们治疗心脏移植排异的效果）。免疫抑制治疗作用的持久性不详，持续至症状缓解、LVEF恢复或传导异常恢复是合理的。由于ICI相关心肌炎的心律失常（包括传导病）风险，应考虑起搏器支持治疗。结论和未来研究方向 FM是一种多种原因导致的综合征，临床诊断不足，发病机理特异的免疫调节治疗可能有效。由于炎症导致的室性心律失常风险，恢复的患者禁止竞技性运动至少3-6个月。目前ESC的科学声明推荐症状出现后至少6个月才能恢复运动。AHA科学声明推荐3-6个月后运动耐力检查正常、超声心动图正常、Holter正常可以恢复竞技运动。主要表现是快速进展的心衰和心源性休克以及电不稳定，包括猝死。早期检查和处理对于鉴别FM和其他类型的急性循环衰竭（包括缺血性心脏病、压力诱发的心肌病、急性心包填塞、妊娠心肌病等）很重要。根据心内膜心肌活检的个体化治疗会带来最大的恢复机会。 然而，诊断要快速，才能尽快实施充分的循环支持以防止多器官系统衰竭。FM患者并不像门急诊常见的危重病人。他们常更年轻更健康（因此有更强的免疫系统），常心肌缺血和器官系统衰竭表现不典型，并且常因为他们健康状况较好而就诊晚或发现晚（直至他们用尽了集体储备）。最大的机会在于：早期诊断，及时右心导管或心内膜心肌活检，及时转运至恰当的休克中心，一线医生对于血流动力学障碍或循环衰竭早期表现的识别能力。 目前正在进行以心电图和实时CMR指导心内膜心肌活检的临床试验，观察是否可以降低取材误差。欧洲越来越广泛应用病毒基因组学分析和免疫组化标志物来指导FM治疗。目前提倡进行特异抗病毒药物和免疫表型标定的免疫调节治疗（对于病毒基因阴性的患者）的临床试验。心内膜心肌活检取材更小以增加安全性。这些临床试验和技术进展肯定会影响FM的治疗，希望能够改善病人的预后。 尽管很幸运FM很罕见，但是其罕见性也导致难以进行标准的随机前瞻安慰剂对照临床试验。大多数治疗证据来源于注册研究、病例系列和病例报道，基于对于其免疫学和病理学的基础科学水平的理解。FM逐渐根据HE染色的光镜和电镜组织学表现分型。暴发性淋巴细胞性心肌炎 HE表现：广泛密集的淋巴细胞浸润伴肌坏死。偶有孤立的多核巨细胞或嗜酸性粒细胞。 临床表现：急性心衰快速进展为心源性休克、传导异常或室性心律失常/心源性猝死。胸痛。 治疗：主要是支持治疗；按需循环支持以预防MOSF。有些证据表明在PCR病毒基因阴性时，激素可能有效。GCM HE表现：广泛的混合炎性浸润，特征是存在一些多核巨细胞（常在1-2周后出现），嗜酸性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞，没有非干酪样肉芽肿。常有水肿广泛肌坏死。 临床表现：收缩功能不全，心肌受限，或两者共同导致急性心衰。传导异常（包括完全性房室传导阻滞和电机械分离），室性心律失常（包括VT/VF）和心源性猝死。可合并其他自身免疫病。 治疗：治疗需要组织学诊断明确。通常联合应用大剂量激素、calcineurin抑制剂（如环孢菌素）和一种抗代谢药物（如硫唑嘌呤）。有报道抗细胞治疗（抗人胸腺细胞的纯化兔多克隆IgG）用于治疗危及生命的GCM。急性NEM HE表现：心肌广泛的单个核细胞和嗜酸性粒细胞的广泛炎症性浸润。伴肌坏死或纤维化。电镜可能见到嗜酸性粒细胞脱颗粒和蛋白沉积。 临床表现：急性心衰/心源性休克。可表现为限制性心肌病。心内易栓状态。伴或不伴外周血嗜酸粒细胞增多。近期病毒感染或者新加药物。 治疗：识别可能的诱因，特别是如果存在药物过敏。大剂量激素。抗凝。常存在ST段抬高和胸痛而类似于ST段抬高心肌梗死。快速行冠脉造影，心内膜心肌活检，循环支持，应用大剂量静脉皮质激素可能挽救生命。ICI心肌炎 HE表现：加用新型化学治疗药物后新发的淋巴细胞性心肌炎，释放了受抑制的抗肿瘤T细胞，浸润和攻击心肌。组织学符合淋巴细胞浸润和心肌坏死。 临床表现：启动ICI治疗后急性心衰，心源性休克和心房颤动，一般ICI联合治疗时更严重。典型发生于治疗早期，暴发起病。 治疗：包括立刻停止ICI治疗，大剂量皮质激素（琥珀酸甲泼尼龙1 g/d静脉3天，然后2mg/kg/d泼尼松，然后缓慢减量）并应用血管紧张素受体阻断剂或沙库巴曲/缬沙坦。可能开始需要机械循环支持。2020年02月12日4118
0
1
-
2019年09月27日4062
0
1
-
2019年09月10日3987
0
1
-
2019年09月09日4139
0
0
-
2019年08月12日3634
0
0
-
2019年08月11日5400
0
0
-
2019年08月10日4106
0
0
心肌炎相关科普号
英海蓉医生的科普号
英海蓉 主任医师
阜新市中心医院
心血管内科
35粉丝8.6万阅读
刘燕荣医生的科普号
刘燕荣 主任医师
江苏省人民医院
心血管内科
215粉丝72.3万阅读
肖燕燕医生的科普号
肖燕燕 主任医师
首都医科大学附属北京儿童医院
心内科
900粉丝3.5万阅读