原发性肝癌

1、中国是肝癌大国，肝癌发病率和死亡率均占世界的一半以上。2、中国肝癌90%左右患者合并肝炎，其中70%左右为乙型肝炎。3、中国肝癌患者就诊时只有20-30%患者有机会接受外科手术或移植的根治性治疗。4、60%以上的中国肝癌患者接受过介入治疗（包括栓塞、射频等）。5、目前国内肝癌患者能够接受到绝大部分有效的肝癌治疗：包括外科手术、移植、栓塞（包括载药微球栓塞，但放射栓塞没在中国获批）、射频、粒子、分子靶向药物（包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼；但卡博替尼、雷莫芦单抗未在中国上市）、免疫治疗（进口4种、国产4种；参见作者肝癌免疫治疗概述-2文章）。

中国是肝炎大国，原发性肝癌的发病率逐年上升，成为国民健康的重大困扰，一旦确诊，对于个人和家庭都是重大事件。本人根据指南推荐、临床总结和个人思考，列述注意事项如下: 1.心理调整，树立信心; 积极乐观的心情不仅对提高患者生活质量有益，也能延长生存期。基础理论研究证实忧郁情绪能促进肿瘤的生长。具体的措施是家人的陪伴和安慰、帮助建立肿瘤是可控可治慢性疾病的概念、成功案例的鼓励、适当的运动和轻体力工作，淡化“我是一个病人”的身份认识等，具体措施因人个人病情程度、性格、社会认知等而异，必要时寻求心理医生咨询。避免病急乱投医，千头万绪，无法形成一致的决定，带来选择性焦虑也会加重负面情绪。 2.明确并去除发病原因:乙肝和丙肝感染是肝癌最重要的原因，应该积极抗病毒治疗;另外代谢性肝病和酒精性肝病引起肝癌的发生率也逐年上升，应该控制血糖、血脂，禁烟酒等。 3.初次治疗方案规范化:初次治疗的合理性和成功与否往往是整个治疗过程中最重要的环节;常依据一般体力情况、肝硬化程度、基础疾病、肿瘤大小、边界、肿瘤位置等选择最合适的治疗方法。手术仍然是最重要的治愈手段，如果有手术条件，初次手术的方案也需要详细分析后周密设计，争取根治性切除，争取尽量长的无复发生存率。对于初始不能手术的晚期病人，仍可以通过降期治疗争取根治性切除机会（详见上一篇文章）。 4.术后密切复查:手术之后最必要也是最重要的手段就是密切复查。我曾有一个患者，术后存活20年，经历6次手术，每次术后都密切观察，复发时因发现及时，均有手术条件，因此整体生存期延长;但是也有术后大意导致肿瘤广泛复发的惨痛教训。 推荐复查方案如下:1年之内每1到2月复查肿瘤指标、肝脏磁共振增强、肝功能;2年之内每2到3月复查肿瘤指标、肝脏磁共振增强、肝功能;2年之后每3个月复查肿瘤指标、肝功能、肝脏B超，每半年复查一次肝脏磁共振增强。当然，依据个人情况可以有调整，遵出院医嘱为准。 5.术后辅助治疗:目前暂无明确有效的预防肝癌术后复发的方法，如果有人说有什么方法保证不复发或者效果极佳，一定谨慎对待，防止上当！！但是对于具有肿瘤大于5公分、微血管侵犯、多发肿瘤、肿瘤破裂、肿瘤切缘阳性等高危因素的病人推荐术后1月左右做一次经肝动脉插管化疗（介入）治疗，介入不仅可以有一定治疗作用，也可用于发现潜在的残余病灶。此外，注射胸腺肽提高免疫力、口服槐耳颗粒可能有一定预防复发作用。对于极高危患者术后给予索拉非尼、乐伐替尼等靶向药也可能起到作用，但是价格高、有一定副作用等，需要在经验丰富、参与手术的医生指导协商下应用。 6.家人检查项目:由于肝癌最主要的发病因素肝炎常有家族聚集性，且目前常规健康体检和入学体检都不包括肝炎检测，因此一旦家族内有肝炎或者肝癌病人，家族成员均需排查乙肝两对半和丙肝，如果有肝炎，也需要进行正规复查和抗病毒治疗。 7.术后康复建议:饮食宜清淡，饮食均衡; 术后1月内提倡少量多餐，保持总量不少，加强营养;提倡适当高蛋白少油腻饮食; 作息规律，不熬夜，适当运动，可回归轻体力需求的工作，培养业务兴趣;保持和经治医生的联系，及时解决问题。从我本人来说，外科医生可能会忙，不一定会接到电话，但是只要有微信或者信息，基本不会漏回复。

原创：康安兔 康安途 12月13日 12月7日，国家卫生健康委员会正式发布了《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》，将为我国进一步优化中国肝癌诊疗提供有力保障。 原发性肝癌是全球导致死亡的第二大癌症，中国是肝癌大国。5年生存率偏低，规范化诊疗需加速步伐，是中国肝癌诊疗现状。 新《规范》全面参照2019版肝细胞癌WHO分级系统，在肝癌诊断方面，全面接轨国际标准，通过制度革新进一步加速中国肝癌早诊率，全面提高患者5年生存率。

当我们生病时，身体通常会表现出各种不适症状。同理，癌作为一种恶性病变，它的症状表现应该更为明显。然而，这种作为我国常见恶性肿瘤排行榜中的老四，肿瘤致死病因排第三的癌症，哪怕到了晚期都可能没有任何症状。它就是原发性肝癌!80%的肝癌患者被确诊为癌症时已是晚期，再加上肝癌病情进展快，治疗难度大，一般晚期患者确诊后的生存时间仅为半年。如此可怕的肝癌，它的诱发因素究竟有哪些呢？有哪些高危人群呢？11亿多人都高危，肝癌的七大主因我国是肝癌高发国家，每年死于肝癌的患者超过12万，约占全世界的一半。据相关数据显示，我国有1亿多人皆属肝癌高危人群！肝癌的诱因除了我们之前提过的黄曲霉素(去阅读《肝癌的“罪魁祸首”终于找到了，竟是生活中无处不在的它！》)外，还有以下主要因素：1、个体行为，如吸烟酗酒酗酒，长期每天饮用50-70g酒精人群是肝癌的高危人群。虽然酒精与肝硬化有密切联系，然而现在还没有证据显示酗酒具有直接的致癌作用。但很多报道酗酒与乙肝病毒(HBV)或丙肝病毒(HCV)有协同作用，可以加快肝硬化进展，增加了癌变的可能性；吸烟。吸烟对肝癌的影响尚未有明确定论，目前对这两者的相关关系仍存在一定程度的分歧，但吸烟在消化道乃至口咽部癌症发生方面有一定的促进作用。2、病毒感染：如乙肝病毒(HBV)感染：HBV感染是我国肝癌最主要的致病因素，HBV感染与肝癌的发生密切相关，两者相关率高达80%，HBV感染患者肝癌的相对危险性为HCV(丙肝病毒)感染者的4倍，HBV与HCV有联合效应，合并感染者其相对危险性高于两者的单独相对危险性。HCV(丙肝病毒)感染：HCV感染是肝癌发生的另一重要因素，HCV常见的感染途径是输血或发生在吸毒患者身上。HBV和HCV重叠感染对肝癌具有联合效应。还有一些少见的肝炎病毒如丁型肝炎抗原感染，常见的乙肝重叠丁肝感染对加速肝脏损害，促进肝炎、肝硬化肝癌的发生。3、疾病因素：近年的研究表明，肥胖及其相关脂肪肝与原发性肝癌(HCC)的发生和病死密切相关，而脂肪肝合并肝癌的早期诊断和有效防治可望改善肥胖患者的远期预后。既往研究一致显示，胖肥为子宫内膜癌、肾癌、胆囊癌(女性)、乳腺癌(绝经后妇女)、结肠癌(尤其是男性)和食管癌的独立危险因素。有研究结果显示BMI>40kg/m2者的所有癌症综合死亡率较正常体重男、女性分别高52%和62%。无论是在男性还是女性中，BMI均与食管癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌和肾癌所致的死亡率较高显著相关。此前，瑞典和丹麦的两项肥胖与癌症危险性关系的研究亦显示，无论是男性还是女性肥胖者，肝癌发病的危险性都显著增加。该研究显示，肥胖是隐源性肝硬化和酒精性肝硬化患者发生HCC的独立预测指标，而与病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎患者发生的HCC无关，提示肥胖可使隐源性肝硬化和酒精性肝硬化患者发生HCC的危险性增高。肥胖作为原发性肝癌危险因素的潜在生物学机制，包括与超重和肥胖相关的内源性激素[雌激素、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)和瘦素(leptin)]水平增高，以及腹部肥胖促进脂肪肝的发生和进展。肥胖者通常存在胰岛素抵抗和瘦素抵抗，导致IGF和瘦素水平增高，而这些因素均可刺激细胞增殖。4、化学性因素：我国流行病学资料表明，肝癌高发与饮水污染有密切关系，饮用污染严重的塘水或浅沟水者肝癌死亡率高，而饮用深井水者则死亡率低，研究表明可能饮用沟水与蓝藻类植物污染有关。5、药物因素：长期服用某些药物如抗癫痫药、降压药、避孕药、解热镇痛药、激素类药物等可能与肝癌的发生有关。6、职业因素：我国已经将氯乙烯所致的肝血管肉瘤定为职业性肿瘤，近十多年的流行病学调查陆续发现多种职业因素如橡胶制品、接触笨、亚硝胺等炼油作业，接触苯可溶物、沥青作业等等与肝癌的发生有关。7、遗传因素：肝癌虽然不是遗传病，但与遗传有一定的关系。研究表明，有一级亲属( 指父母、子女和姐妹兄弟) 肝癌家族史者发生肝癌的危险性，比无一级亲属肝癌史者高2.44 倍，母亲患有肝癌，子女肝癌发病率显著高于父亲患有肝癌者，乙肝母婴垂直传播可致子女肝癌的发生率显著增加。这种现象称为遗传易感性，这些高癌症家族人群的某些遗传物质稳定性比较差，当接触某些致癌物质后，较容易发生突变而形成癌症。另外，这些高癌症家族人群抵抗致癌物质的能力较差。因此也导致这些人群的肿瘤易感性增加。2为何大部分患者发现时为时已晚?肝癌的诱因被找到，近年来我国肝癌的人口标准化发病率也呈现逐步下降趋势，但发病率仍维持在一个相对高水平。更棘手的是，95%的肝癌患者可以没有任何的自觉症状，即使肿瘤的直径已经大于10cm。所以大部分患者发现时为时已晚，失去了手术切除的机会。这是为什么呢?一是由于肝脏的特点所决定。一般情况下，肝脏只要有30%的功能是正常的，就足以支撑人体正常的运转。这就意味着，只要肝癌早期不表现出明显的症状，就很难被发现。其次，肝癌很擅长“伪装”。有少数肝癌患者会出现肝胀痛不适、消瘦、乏力、食欲不振、腹胀、腹部包块、黄疸、发热等症状，但常常因为不是特异的表现，被误诊为普通疾病。尤其是患者本身患有肝炎、肝硬化、胃病、胆囊炎、胆囊结石等，这些疾病的症状还会与癌症某些症状混淆，更容易掩盖癌症。3高危人群需警惕，定期检查不可省及时发现肝癌，把握最佳的手术时机，就多一分治愈的可能！因此重视定期检查是非常重要的，尤其是在高危人群当中的筛查。肝癌高危人群如下：1、 HBV或HCV感染者2、 长期酗酒者3、 非酒精性脂肪性肝病患者4、 食用被黄曲霉毒素污染食物者5、 有肝癌家族史的人群这些高危人群应当定期进行AFP(甲胎蛋白检测)和肝脏B超检查，建议至少每隔6个月检查一次。对于B超或AFP检查有异常的，必须进行动态增强CT或MR(核磁共振)扫描，必要时进行肝血管造影等检查。

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，我国肝癌病人的中位年龄为40～50岁，男性比女性多见。随着原发性肝癌早期诊断、早期治疗，总体疗效已有明显提高。原发性肝癌的病因和发病机制尚未确定。目前认为与肝硬化、病毒性肝炎以及黄曲霉素等化学致癌物质和环境因素有关。 临床表现： 1.肝区疼痛，半数以上病人肝区疼痛为首发症状，多为持续性钝痛、刺痛或胀痛。主要是由于肿瘤迅速生长，使肝包膜张力增加所致。位于肝右叶顶部的癌肿累及横膈，则疼痛可牵涉至右肩背部。当肝癌结节发生坏死、破裂，可引起腹腔内出血，出现腹膜刺激征等急腹症表现。 2.全身和消化道症状，主要表现为乏力、消瘦、食欲减退、腹胀等。部分病人可伴有恶心、呕吐、发热、腹泻等症状。晚期则出现贫血、黄疸、腹水、下肢水肿、皮下出血及恶病质等。 3.肝大，肝大呈进行性，质地坚硬，边缘不规则，表面凹凸不平呈大小结节或巨块。 4.肝癌转移症状，肝癌如发生肺、骨、脑等处转移，可产生相应症状。 诊断： 1.肝癌血清标记物检测 （1）血清甲胎蛋白（AFP）测定 本法对诊断本病有相对的特异性。放射免疫法测定持续血清AFP≥400μg/L，并能排除妊娠、活动性肝病等，即可考虑肝癌的诊断。临床上约30%的肝癌病人AFP为阴性。如同时检测AFP异质体，可使阳性率明显提高。 （2）血液酶学及其他肿瘤标记物检查 肝癌病人血清中γ-谷氨酰转肽酶及其同功酶、异常凝血酶原、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶同功酶可高于正常。但缺乏特异性。 2.影像学检查 （1）超声检查 可显示肿瘤的大小、形态、所在部位以及肝静脉或门静脉内有无癌栓，其诊断符合率可达90%，是有较好诊断价值的无创性检查方法。 （2）CT检查 CT具有较高的分辨率，对肝癌的诊断符合率可达90%以上，可检出直径1.0cm左右的微小癌灶。 （3）磁共振成像（MRI） 诊断价值与CT相仿，对良、恶性肝内占位病变，特别与血管瘤的鉴别优于CT。 （4）选择性腹腔动脉或肝动脉造影检查 对血管丰富的癌肿，其分辨率低限约1cm，对

关于原发性肝癌确证的整个检查过程，可以分为四类检查： 1、抽血检查（AFP、AFP异质体、异常凝血酶原符合物、CEA、CA199、铁蛋白等）。 2、B超检查－最安全最经济实惠的检查。 3、CT或者是MRI检查。 4、对于一些诊断比较困难者，可以考虑进一步行PET-CT或穿刺活检。 一旦怀疑是肝癌，请至专业医院检查，多种方法结合，以免漏诊。对于一些高危患者，如肝硬化、肝炎、有肝癌家族史等患者，建议每半年左右检查B超、肿瘤指标、肝功能等指标。

原发性肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）在世界恶性肿瘤发病率中排第5位，在肿瘤病死率中排第3位。肝癌起病隐匿，恶性程度高，病情进展快，大多数肝癌患者在确诊时已属于中晚期，失去了根治性手术切除的机会，且术后复发转移十分常见。 随着医学的发展进步，一些治疗肝癌的新型辅助治疗手段不断在临床上推广应用，包括经皮无水酒精注射术、经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）、射频消融术（RFA）、高强度聚焦超声术（HIFU）及组织间放射性125I粒子植入术等，在无法行手术切除的肝癌治疗中发挥了不可替代的作用，取得了较好的临床效果。 组织间植入125I粒子术是近些年发展起来的一种肿瘤微创治疗技术，具有高度适形性、对周围组织的损害最小、操作简单及并发症少等优势，目前已广泛应用于前列腺癌、脑胶质瘤、胰腺癌、食管癌及肺癌等肿瘤治疗。近年来有学者将125I放射性粒子用于肝癌的治疗，取得了良好的临床疗效，受到了越来越多研究者的重视和关注。 碘125治疗肝癌的优势 125I肝癌内植入治疗为近距离治疗，与外放射治疗相比具有优势： ①正常全肝照射耐受剂量仅为30Gy——限制了外放射治疗的剂量，疗效欠佳，且对正常肝组织及毗邻脏器损伤大，不良反应重；125I粒子释放的射线能量随放射源距离的延长呈指数衰减，靶区外短距离内剂量迅速衰减，可最大限度地保护正常组织，放射相关并发症少，而肿瘤靶区累积剂量可高达140Gy。 ②外放射治疗分次短时照射仅对肿瘤细胞周期一部分时相的细胞起作用，照射间隙静止期细胞转为活跃期细胞，肿瘤细胞的倍增时间缩短，可直接影响外放射治疗的疗效；125I粒子能持续作用于肿瘤细胞，使细胞阻滞在G2/M期，细胞周期延长，使每个细胞周期总剂量增高，不断消耗肿瘤干细胞，致使肿瘤细胞全部失去繁殖能力。 ③瘤体内的乏氧细胞对射线具有抗拒性，降低了外放射治疗的疗效；放射性粒子为持续短距离照射，照射时间延长，使乏氧细胞有充分的时间发生再氧合，使放射效果提高。 ④外放射治疗易受体位及呼吸运动的影响，治疗照射过程放射剂量不均匀，影响疗效；放射性粒子治疗照射过程中不受体位和呼吸运动的影响，肿瘤治疗体积丢失率明显减低。 ⑤125I粒子植入治疗属于适形治疗，能达到较好的剂量分布，更适用于不规则形态的肿瘤。 ⑥125I粒子植入只需一次小手术，且可重复治疗，而一次外照射疗程就需要6~7周。 ⑦放射源活度小，铅的半价层仅为0.025mm，便于保存，易于防护、运输，对环境无污染。 临床应用及疗效 1、原发性中晚期肝癌 同步放化疗是近年来发展的一种新的综合治疗形式，射线和化疗药物在分子水平诱导肿瘤细胞凋亡的效果具有相辅相成作用。临床上将TACE与125I粒子联合应用治疗肝癌取得了较好疗效。宋进华等报道了125I粒子植入联合TACE治疗肝癌的研究结果，TACE联合125I粒子植入治疗组（28例）治疗后4个月有效率和1年生存率分别为75%和72%，较单纯TACE治疗组（32例）37.5%和43.3%均明显提高。 吕进等的研究中，48例不可切除型HCC患者TACE治疗1~2次后第2周接受了放射性125I粒子永久性植入治疗，有效率70.8%，并发症反应轻微。1、2、3年生存率分别为75%、45.8%、27.1%，中位生存期15.5个月。对于不可切除型HCC患者，TACE后行放射性125I粒子植入治疗可作为一种有效的“双介入”治疗手段。 2、肝外转移癌 125I粒子植入治疗能有效控制肝内肿瘤复发率，降低肝外转移率，具有微创、局部控制效果好、并发症少等优点。李奎等采用CT引导下植入125I治疗肝癌及肝外转移瘤（31个病例，65个病灶）。所有手术均顺利完成，未见放射性肺炎、大出血、胆汁瘘、胰瘘等严重并发症。通过影像学检查及临床随访，肝癌及其转移瘤的治疗有效率为71.1%（22/31），局部控制率为81.5%（53/65），疼痛缓解率为72.7%（8/11），效果令人满意。证实125I粒子植入术治疗原发性肝癌及肝外转移瘤疗效确切，创伤小，并发症少。Zhang等选取了10例肝移植后肝内复发或肝外转移的病例在CT引导下行125I粒子植入治疗。局部控制率在4、6、12、24个月分别为90.3%、84.0%、75.6%和72.7%。 3、125I的手术辅助治疗 术后复发及肝内转移是制约肝癌手术治疗效果的主要原因，预防术后复发及肝内转移是提高肝癌切除后长期疗效的关键。术中125I粒子植入主要适用于肿瘤不可切除或因其他原因不耐受肝切除的、手术行姑息性治疗、部位特殊、术中很难做到根治性切除的肝癌患者。临床中手术切缘癌组织残留、卫星结节、亚临床病灶是导致肝癌手术切除术后复发的主要原因。利用125I粒子根据肿瘤的形状和大小种植，就有可能达到彻底清除肿瘤组织、保护周围正常肝组织的目的，从而减少肝癌术后复发的机率，提高肝癌患者的远期疗效。 Chen等报道了手术联合125I粒子辅助治疗对肝癌患者疗效的研究，68例患者随机分为单纯手术组（34例）和术后联合125I粒子植入治疗组（34例），中位随访期47.6个月，联合治疗组的术后肿瘤复发时间（60个月）显著长于单纯手术组（6.7个月），且联合治疗组1、3、5年生存率（94.12%、73.53%、55.88%）也显著优于单纯治疗组（88.24%、52.94%、29.41%）。 吕进等对48例肝癌患者行手术联合125I粒子植入治疗，术中及术后无严重并发症，48例患者68个瘤体治疗后，瘤体完全缓解33个，部分缓解17个，稳定11个，进展7个。患者1、2、3年生存率分别为72.9%、47.9%、25.0%。 4、原发性肝癌合并门静脉癌栓（PVTT） 肝癌极易侵犯门静脉，即使在早期肝内病灶不明显时，亦可累及门静脉，形成门静脉癌栓。约44％的肝癌尸检者及31％~34％的肝癌首诊者存在门静脉癌栓。门静脉癌栓是肝内转移以及治疗后复发的主要原因，是影响患者预后的重要因素之一，门静脉癌栓者如未接受积极有效的治疗，预后极差，病死率极高，中位生存期只有2.7~4.0个月，远低于未出现癌栓者。传统外科手术、外放疗以及全身化疗等疗效均欠佳，目前尚无可靠且理想的治疗方法。 近几年门静脉支架植入联合TACE治疗成功地应用于治疗肝癌伴PVTT，被证明是安全可行的，并可获得较长生存期。孙军辉等对26例肝癌合并PVTT患者行门静脉支架联合125I粒子链植入术，然后再行TACE治疗，术后3、6、9、12、15个月的累积生存率为100.0％、61.5％、53.8％、30.8％和15.4％；支架累积通畅率为96.2％、76.9％、57.7％、23.1％和7.7％。 Luo等对32例伴有PVTT的肝癌患者施行125I血管内支架植入加化疗栓塞，结果显示，患者3个月、6个月、1年的存活率分别为96.4％、67.4％、39.3％，而且支架通畅率分别为96.7％、83.4％、83.4％。 Yang等一项随机对照研究显示，125I粒子永久植入联合TACE治疗PVTT疗效显著，有效率达88.5％，中位生存时间达（210.0±17.5）d，3、6、12个月累积生存率为97.6%、58.9%和12.3%，与单纯TACE组比较效果显著。

原发性肝癌的治疗中，分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂的临床应用越来越引起重视。仑法替尼临床疗效明显优于索拉非尼，在我们治疗的患者中已经逐渐接受，终末期肝癌未来理想的治疗寄希望与仑法替尼和PD-1等免疫抑制剂的联合治疗，目前的疗效来看已经取得了意想不到得好结果。我们观察到的仑法替尼主要不良反应是高血压和血小板等血细胞下降，手足综合征较索拉非尼明显减少。仑法替尼引起高血压的发病机制是：血管内皮细胞和血小板分泌NO和PG减少，血管僵硬，精神紧张，血管密度异常等因素有关。