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李常青主任医师 北京地坛医院 肿瘤介入科 原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)存在着肝动脉和门静脉双重血供，随着局部治疗手段的进步和肝癌患者生存期的延长，对门静脉途径在PLC发生、发展中的作用逐渐明 晰。PLC侵犯门静脉发生率32%~70%，文献报道，在晚期PLC中这一比例甚至高达90%，在小肝癌中的发生率也达到20%~30%。门静 脉癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)作为原发性肝癌晚期的生物学特征之一，易导致门静脉高压和肝内播散，一旦出现，预后很差。 一、PVTT发生部位的特点 门静脉经第一肝门入肝，反复分支，最后汇入肝小叶的肝血窦。门静脉血流较慢、自身缺乏静脉瓣；回流血液富含消化吸收的营养物质，门静脉内微环境为癌细胞增殖提供了营养丰富的土壤，这也是该部位易发癌栓的原因之一。PVTT的发生和分布与肝癌病灶的类型、大小及分布有关，其发生率在弥漫型肝癌最高，巨块型次之，再次为结节型；肿块越大，发生率越高；癌栓形成主要与病灶位置也有一定关系，肝右叶肿瘤常累及门静脉右支和(或)主干，左叶肿瘤常累及门静脉左支和 (或)主干，少数可逆行蔓延、扩展至肝外门静脉主干，并延伸到肠系膜上静脉和脾静脉内，并表现有门静脉高压。 门静脉右干较左干短而略粗，且有 26%的人群无门静脉右干，其分支直接由主干发出，因此门静脉右侧分支癌栓的癌细胞较左侧更易侵袭门静脉主干。一般来说，癌栓由门静脉小分支向门静脉主干方向发展过程中，癌栓越接近门静脉主干，自然病程越短，预后越差。而门脉左支癌栓的发生率要高于右支，原因可能是门脉左支横部至矢状部呈90°夹 角，易形成逆流。 二、PVTT的形成机制 门静脉癌栓形成与解剖学、血流动力学和生物学等多种机制相关。 (一) 直接侵犯 正常肝脏受门静脉和肝动脉双重供血，病肝由于受癌结节压迫，窦状隙变窄或中央静脉受压闭塞时肝动脉、门静脉交通支开放，癌细胞顺着压力高的肝动脉进人压力相对较低的门静脉系统。有学者认为PVTT是癌肿直接侵犯并穿透静脉壁，进而肿瘤在静脉腔内生长形成癌栓，然后以静脉壁作为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延。 (二) 继发性门静脉血流紊乱 研究表明，门静脉癌栓与门静脉逆流有关。门静脉逆流产生的机制主要有：(1)肝癌患 者的动静脉瘘和肝硬化肝小叶的重建都导致门静脉压明显增高；(2)肝小叶中央静脉缺乏结缔组织鞘，易受癌结节和肝硬化结节压迫而闭塞，中央静脉作为输出血 管的作用不能充分发挥，继发出现门静脉血逆流增加；(3)肿瘤内的供血动脉与其周围的门脉小分支和肝窦相交通，高压力的肿瘤动脉阻断门静脉灌注，形成区域 性门脉高压，使瘤内门脉成为引流血管，这些血流到达周围正常肝组织时，门脉压力降低，恢复肝静脉回流的正常状态，这样，癌灶周围容易出现沿门静脉系统的微癌栓。 癌灶内门静脉成为血流的主要回流通路，癌细胞输出血管向门静脉逆流，可能使脱落的肝癌细胞逆流至门静脉内生长成癌栓。门静脉受阻、血流淤滞、脱落的癌细胞容易在门静脉内停留、着床，门静脉血流紊乱是癌栓形成的解剖学和血流动力学基础。 (三) 生物学因素 门静脉癌栓的形成还可能与肝癌细胞向门管区的定向迁徙有关，有研究发现，肝癌细胞表达相对特异的趋化因子，而在肝门管区存在着相应的趋化因子受体，由趋化因子介导的肝癌细胞的定向迁移可能也是肝癌细胞易侵犯门静脉的原因。 三、PVTT的诊断 在PVTT的诊断中，门静脉细小分支的癌栓仅能于术后病理发现，而大体PVTT可主要依靠影像学手段。在门脉癌栓中，癌肿侵犯血管壁，在受累血管壁内形 成新生的肿瘤血管，部分癌栓内还有滋养动脉。若能发现栓子内有新生血管，则基本上可以确诊为癌栓。这是癌栓与血栓的重要鉴别特征。 超声检出 PVTT有较高的敏感性和特异性，应为首选的影像学方法。它不仅能顺着门静脉及其分支走向清晰地显示门静脉管腔及血流情况，且能辨别其内有无异常组织的回声及其血供状态和性质，从而与肝硬化引起的门静脉内血栓鉴别。彩色多普勒血流成像若能检测出栓子内存在搏动性血流有助于鉴别诊断为癌栓。 CT特别是动态增强螺旋CT 具有较高的分辨率，能够对PVTT作出准确的定位诊断。门静脉栓子在CT中多表现为门静脉管腔增粗，腔内低密度充盈缺损、强化；间接征象有门静脉管壁强化、侧支循环形成及门静脉海绵样改变。 MRI对门静脉癌栓也有一定的诊断价值，癌栓在T1W I像呈等信号或低信号，在T2WI像上为高信号，与肝癌肿块的信号极为相似，Gd DTPA增强后信号强度无明显变化。MRI门静脉造影对PVTT具有很高的敏感性和特异性。 肝动脉血管造影(DSA)多经股动脉途径选择性插管至肝动脉和肠系膜上动脉行肝动脉造影和间接门静脉造影。肠系膜上动脉间接法门静脉造影时PVTT可表 现为：(1)充盈缺损：可以是向心性的，也可以是偏心性或门静脉腔内的充盈缺损，向心性充盈缺损多为肿瘤侵蚀血管壁并沿门静脉壁浸润性生长所致；(2)门 静脉完全中断：当门静脉完全被癌栓阻塞可表现为门静脉中断，呈杯口样截断，门静脉分支显影缺如；(3)门静脉增宽：即癌栓段门静脉管径增宽；(4)门静脉 不显影；(5)不完全阻塞者，可见“线条征”。由于DSA是一种有创性的检查，目前已不作为PVTT的常规检查。一般在行肝动脉栓塞治疗时同时造影观察 PVTT的表现。 四、PVTT的转归 PVTT常引起急性门静脉高压、急性消化道大出血，甚至 顽固性腹水，导致肝功能衰竭，预后凶险，如不处理多在确诊3~4个月内死亡。癌细胞常沿门静脉播散，在肝内蔓延和转移，形成转移癌结节，这是PLC 肝内扩散的最主要形式。门静脉受侵常伴有肝动脉门静脉瘘形成，动静脉瘘又促使肿瘤在肝内广泛播散。所以，一旦门静脉癌栓形成，病情多数即不可逆转。门静脉癌栓被认为是PLC的门静脉转移，也是肝内广泛转移的根源。 未经治疗的肝癌伴PVTT患者，其中位生存率多不超过3个月，预后极差。其转归大致有：(1)肝内广泛转移：癌栓通过门静脉血流至肝内其他部位，侵入肝实质，形成肝内多发转移灶；甚至侵犯胆管沿胆管内生长。(2)肝外转移：癌细胞进人 循环系统，激活血小板，启动凝血机制和刺激红细胞生成，使血液粘稠度增高，血流变缓，利于癌细胞的粘附，形成远处转移灶；有些伴有肝静脉、下腔静脉癌栓，甚至右心房或肺动脉癌栓。(3)继发性门静脉高压：以癌栓介导的动静脉瘘或动静脉短路，以及癌栓沿门静脉管壁向门脉一级分支或主干生长，阻塞、压迫门静脉，甚至侵犯脾静脉和肠系膜上静脉，或继发门静脉血栓均引起门静脉循环障碍，产生急性门静脉高压。临床主要表现为急剧发生的顽固性腹水、上消化道大出血、 水样腹泻等。据统计约有1/3的肝癌患者死于门脉高压引发的上消化道大出血[7]。(4)肝功能衰竭：门静脉血流是维持肝脏正常代谢和维护肝功能的基本条 件，当癌栓阻塞门静脉时，即使有代偿性增加的动脉血流灌注，也无法发挥正常的肝功能，因此伴PVTT的肝癌患者多出现进行性肝功能衰竭和肝性脑病， 这是导致患者死亡的另一原因。 五、PVTT的分型 东方肝胆医院建立了门静脉癌栓分型标准，并 据此制定了分型与手术切除适应证之间的相关性，这一分型标准已被国内多家单位引用借鉴。具体将癌栓分为I-IV型：癌栓累及二级以上门静脉分支者为I型； 累及一级门静脉分支者为II型；累及门静脉主干者为III型；累及肠系膜上静脉下腔静脉者为IV型。认为I型、II型适合手术切除，III型是相对适应 证，IV型应是禁忌证。2012年02月17日
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刘玉金主任医师 上海岳阳医院 肿瘤二科 一、概述原发性肝癌(Primary liver cancer，PLC,以下简称肝癌) 是常见恶性肿瘤。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差，如果仅采取支持对症治疗，自然生存时间很短，严重地威胁人民群众的身体健康和生命安全。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌(ICC)和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同；由于其中HCC占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。二、诊断技术和应用（一） 高危人群的监测筛查。我国肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染等，其他肝脏代谢疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病或隐原性肝硬化。由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,十分强调肝癌的早期筛查和早期监测。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。一般认为，AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素。新近，有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标，但是我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同（多为HCV、酒精和代谢性因素），结合国内随机研究(RCT) 结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。（二）临床表现。1.症状。肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前，患者没有临床症状与体征，临床上难以发现，通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期（早期），瘤体约3－5cm，大多数患者仍无典型症状，诊断仍较困难，多为血清AFP普查发现，平均8个月左右，期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等性基础肝病的相关症状。因此,对于具备高危因素，发生上述情况者，应该警惕肝癌的可能性。一旦出现典型症状，往往已达中、晚期肝癌,此时，病情发展迅速, 共约3-6个月, 其主要表现:（1）肝区疼痛。右上腹疼痛最常见，为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛, 随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶为右季肋区疼痛，位于肝左叶则为剑突下区疼痛;如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征, 可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激。（2）食欲减退。饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状, 因缺乏特异性, 容易被忽视。（3）消瘦，乏力。全身衰弱，少数晚期患者可呈现恶液质状况。（4）发热。比较常见, 多为持续性低热, 37.5-38℃左右，也可呈不规则或间歇性、持续性或者驰张型高热, 表现类似肝脓肿，但是发热前无寒战，抗生素治疗无效。发热多为癌性热，与肿瘤坏死物的吸收有关;有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，或因抵抗力减低合并其它感染而发热。（5）肝外转移灶症状。如肺部转移可以引起咳嗽、咯血；胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液；骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。（6）晚期患者常出现黄疸、出血倾向（牙龈、鼻出血及皮下淤斑等）、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等。（7）伴癌综合征 (paraneoplastic syndrome), 即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性，常见的有自发性低血糖症, 红细胞增多症；其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合症、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合症等, 但比较少见。2.体征。在肝癌早期, 多数患者没有明显的相关阳性体征, 仅少数患者体检可以发现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒，应是基础肝病的非特异性表现。中晚期肝癌，常见黄疸、肝脏肿大(质地硬，表面不平，伴有或不伴结节, 血管杂音)和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。（1）肝脏肿大: 往往呈进行性肿大，质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节甚至巨块，边缘清楚，常有程度不等的触压痛。肝癌突出至右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起；如癌肿位于肝脏的横膈面，则主要表现横膈局限性抬高而肝脏下缘可不肿大；位于肝脏表面接近下缘的癌结节最易触及。（2）血管杂音:由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约半数病人可在相应部位听诊到吹风样血管杂音；此体征具有重要的诊断价值，但对早期诊断意义不大。（3）黄疸: 皮肤巩膜黄染,常在晚期出现,多是由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致, 亦可因为肝细胞损害而引起。（4）门静脉高压征象:肝癌患者多有肝硬化背景，故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现，一般为漏出液，血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起；门静脉和肝静脉癌栓，可以加速腹腔积液的生长。3.浸润和转移。（1）肝内转移:肝癌最初多为肝内播散转移，易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如果门静脉干支瘤栓阻塞，往往会引起或加重原有的门静脉高压。（2）肝外转移:①血行转移，以肺转移最为多见,还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。②淋巴转移，以肝门淋巴结转移最常见，也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。③种植转移，比较少见，偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液；女性可发生卵巢转移，形成较大的肿块。4.常见并发症。（1）上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有门静脉高压，而门静脉和肝静脉癌栓可以进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血，呕血和黑便。有的患者可因胃肠粘膜糜烂，溃疡和凝血功能障碍而广泛出血，大出血可以导致休克和肝昏迷。（2）肝病性肾病和肝性脑病（肝昏迷）:肝癌晚期尤其弥漫性肝癌，可以发生肝功能不全甚至衰竭，引起肝肾综合征 (hepatorenal syndrome，HRS)，即功能性急性肾功能衰竭(functional acute renal failure，FARF)，主要表现为显著少尿，血压降低，伴有低钠血症、低血钾和氮质血症，往往呈进行性发展。肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE) 即肝昏迷，往往是肝癌终末期的表现，常因消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱以及继发感染等诱发。（3）肝癌结节破裂出血: 为肝癌最紧急而严重的并发症。癌灶晚期坏死液化可以发生自发破裂，也可因外力而破裂，故临床体检触诊时宜手法轻柔，切不可用力触压。癌结节破裂可以局限于肝包膜下，引起急骤疼痛，肝脏迅速增大，局部可触及软包块，若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表现为血性腹腔积液，大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。（4）继发感染: 肝癌患者因长期消耗及卧床，抵抗力减弱，尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时容易并发多种感染、如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等。（三）辅助检查。1.血液生化检查。肝癌可以出现门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶, AST或GOT）和谷氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT或GPT）、血清碱性磷酸酶(AKP)、乳酸脱氢酶(LDH)或胆红素的升高, 而白蛋白降低等肝功能异常, 以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或“二对半” 五项定量检查(包括HBsAg、HBeAg、HBeAb和抗-HBc) 阳性和/或丙肝抗体阳性（抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM）都是肝炎病毒感染的重要标志；而HBV DNA 和HCV mRNA可以反映肝炎病毒载量。2.肿瘤标志物检查。血清AFP 及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物，国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。对于AFP≥400μg/L超过1个月，或≥200μg/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应该高度怀疑肝癌；关键是同期进行影像学检查(CT/MRI)是否具有肝癌特征性占位。尚有30%-40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者,AFP均可不增高。因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，AFP对肝癌诊断的阳性率一般为60%－70％，有时差异较大，强调需要定期检测和动态观察，并且要借助于影像学检查甚或B超导引下的穿刺活检等手段来明确诊断。其他可用于HCC辅助诊断的标志物还有多种血清酶，包括r-谷氨酰转肽酶（GGT）及其同工酶、α-L-岩藻苷酶(AFU)、异常凝血酶原（DCP）、高尔基体蛋白73(GP73)，5－核苷酸磷酸二酯酶(5'NPD)同工酶、醛缩酶同工酶A（ALD-A）和胎盘型谷胱甘肽S-转移酶（GST）等，还有异常凝血酶原（DCP）、铁蛋白(FT)和酸性铁蛋白(AIF)等。部分HCC患者，可有癌胚抗原（CEA）和糖类抗原CA19-9等异常增高。3.影像学检查。 （1）腹部超声(US)检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以确定肝内有无占位性病变，提示其性质，鉴别是液性或实质性占位，明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系，以用于指导治疗方法的选择及手术的进行；有助于了解肝癌在肝内以及邻近组织器官职的播散与浸润。对于肝癌与肝囊肿、肝血管瘤等疾病的鉴别诊断具有较大参考价值，但因仪器设备、解剖部位、操作者的手法和经验等因素的限制，使其检出的敏感性和定性的准确性受到一定影响。实时US造影（超声造影CEUS）可以动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断，但是对于ICC患者可呈假阳性，应该注意；而术中US直接从开腹后的肝脏表面探查，能够避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查未发现的肝内小病灶。 （2）电子计算机断层成像（CT）：目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法，用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。CT的分辨率高，特别是多排螺旋CT，扫描速度极快，数秒内即可完成全肝扫描，避免了呼吸运动伪影；能够进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5mm，显著提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。通常在平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化；可以提示病变性质和了解肝周围组织器官是否有癌灶，有助于放疗的定位；增强扫描除可以清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和重要血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大以及邻近器官有无侵犯，为临床上准确分期提供可靠的依据，且有助于鉴别肝血管瘤。HCC的影像学典型表现为在动脉期呈显著强化，在静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退，因此，具有高度特异性。 （3）磁共振（MRI或MR）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT和US。对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT；同时，无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支；对于小肝癌MRI优于CT，目前证据较多。特别是高场强MR设备的不断普及和发展，使MR扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，充分显示病灶的强化特征，提高病灶的检出率和定性准确率。另外，MR功能成像技术(如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析) 以及肝细胞特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率以及全面、准确地评估多种局部治疗的疗效。上述三种重要的影像学检查技术，各有特点，优势互补，应该强调综合检查,全面评估。（4）选择性肝动脉造影（DSA）：目前多采用数字减影血管造影，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，同时可进行化疗和碘油栓塞等治疗。肝癌在DSA的主要表现为：①肿瘤血管，出现于早期动脉相；②肿瘤染色，出现于实质相；③较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等；④肝内动脉受肝瘤侵犯可呈锯齿状、串珠状或僵硬状态；⑤动静脉瘘；“池状”或“湖状”造影剂充盈区等。DSA检查意义不仅在于诊断和鉴别诊断，在术前或治疗前可用于估计病变范围，特别是了解肝内播散的子结节情况; 也可为血管解剖变异和重要血管的解剖关系以及门静脉浸润提供正确客观的信息，对于判断手术切除的可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。DSA是一种侵入性创伤性检查，可用于其他检查后仍未能确诊的患者。此外，对于可切除的肝癌，即使影像学上表现为局限性可切除肝癌，也有学者提倡进行术前DSA，有可能发现其他影像学手段无法发现的病灶和明确有无血管侵犯。 （5）正电子发射计算机断层成像(PET-CT)：PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。但是，PET-CT肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，且在我国大多数医院尚未普及应用，不推荐其作为肝癌诊断的常规检查方法，可以作为其他手段的补充。 （6）发射单光子计算机断层扫描仪（ECT）：ECT全身骨显像有助于肝癌骨转移的诊断，可较X线和CT检查提前3-6个月发现骨转移癌。4.肝穿刺活检 。 在超声引导下经皮肝穿刺空芯针活检（Core biopsy）或细针穿刺(Fine needle aspiration，FNA)，进行组织学或细胞学检查，可以获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况，对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要，近年来被越来越多地被采用，但是也有一定的局限性和危险性。肝穿刺活检时，应注意防止肝脏出血和针道癌细胞种植；禁忌症是有明显出血倾向、患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者。（四）肝癌的诊断标准。 1.病理学诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查诊断为HCC，此为金标准。 2.临床诊断标准：在所有的实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准，国内、外都认可，非侵袭性、简易方便和可操作强，一般认为主要取决于三大因素，即慢性肝病背景，影像学检查结果以及血清AFP水平；但是学术界的认识和具体要求各有不同，常有变化，实际应用时也有误差，因此，结合我国的国情、既往的国内标准和临床实际，专家组提议宜从严掌握和联合分析，要求在同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项时，可以确立HCC的临床诊断：（1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据；（2）典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（Arterial hypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱(Venous or delayed phase washout )。①如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；②如果肝脏占位直径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。（3）血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。 3.注意事项和说明。 （1）国外的多项指南（包括AASLD,EASL和NCCN的CPGs）都强调对于肝脏占位进行多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查，并且应该在富有经验的影像学中心进行；同时，认为确切的HCC影像学诊断，需要进行平扫期、动脉期、静脉期和延迟期的四期扫描检查，病灶局部应5mm薄扫，并且高度重视影像学检查动脉期强化的重要作用。HCC的特点是动脉早期病灶即可明显强化，密度高于正常肝组织，静脉期强化迅速消失，密度低于周围正常肝组织。如果肝脏占位影像学特征不典型，或CT和MRI两项检查显像不一致，应进行肝穿刺活检，但即使阴性结果并不能完全排除，仍然需要随访观察。（2）近年来，国内外临床观察和研究结果均提示，血清AFP在部分ICC和胃肠癌肝转移患者中也可升高，并且ICC也多伴有肝硬化。尽管ICC的发病率远低于HCC，但两者均常见于肝硬化患者，因此，肝占位性病变伴AFP升高并不一定就是HCC，需要仔细地加以鉴别。在我国和亚太区大部分国家，AFP明显升高患者多为HCC，与ICC相比仍有鉴别价值，故在此沿用作为HCC的诊断指标。（3）对于血清AFP≥400μg/L，而B超检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及胃肠道肝样腺癌等；如果能够排除，必须及时进行多排CT和/或动态对比增强MRI扫描。如呈现典型的HCC影像学特征（动脉期血管丰富，而在门静脉期或延迟期消退），则即可诊断HCC。如检查结果或血管影像并不典型，应采用其他的影像模式进行对比增强检查，或对病灶进行肝活检。单纯的动脉期强化而无静脉期的消退对于诊断HCC证据不充分。如果AFP升高，但未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还必须严密观察和追踪AFP的变化，将B超检查间隔缩短至1-2个月，需要时进行CT和/或MRI动态观察。如果高度怀疑肝癌，建议进一步做选择性肝动脉造影（DSA）检查, 必要时可酌情进行肝穿刺活检。（4）对于有肝脏占位性病变，但是血清AFP无升高，且影像学检查无肝癌影像学特征者，如果直径<1cm，可以严密观察。如果肝脏占位在动态显像中未见血管增强，则恶性的可能性不大。如果占位逐渐增大，或达到直径≥2cm，应进行B超引导下肝穿刺活检等进一步检查。即使肝活检结果阴性，也不宜轻易否定，要追踪随访；应每间隔6个月进行影像学随访，直至该病灶消失、增大或呈现HCC诊断特征；如病灶增大，但仍无典型的HCC改变，可以考虑重复进行肝活检。（5）需要指出的是：我国的HCC中，5%-20%的患者并没有肝硬化背景，约10%的患者无HBV/HCV感染的证据，约30%的患者血清AFP始终<200μg/L；同时，影像学上HCC大多数具有有富血管性特征，但是确有少数表现为乏血管性。另外，在欧美国家，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可发展为肝硬化，进而发生HCC（NASH相关HCC），已有较多报道，而我国尚缺乏有关数据。（五）鉴别诊断。1.血清AFP阳性时, HCC应该与下列疾病进行鉴别:（1）慢性肝病：如肝炎、肝硬化，应对患者的血清AFP水平进行动态观察。肝病活动时AFP多与ALT同向活动，且多为一过性升高或呈反复波动性，一般不超过400μg/L，时间也较短暂。应结合肝功能检查，作全面观察分析，如果AFP与ALT两者的曲线分离，AFP上升而SGPT下降，即AFP与ALT异向活动和/或AFP持续高浓度，则应警惕HCC的可能。（2）妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤：鉴别主要通过病史、体检、腹盆腔B超和CT检查。（3）消化系统肿瘤：某些发生于胃肠以及胰腺的腺癌也可引起血清AFP升高，称为肝样腺癌 (hepatoid adenocarcinoma)。鉴别诊断时，除了详细了解病史、体检和影像学检查外，测定血清AFP异质体有助于鉴别肿瘤的来源。如胃肝样腺癌时，AFP以扁豆凝集素非结合型为主。2.血清AFP阴性时, HCC应该与下列疾病进行鉴别:（1）继发性肝癌：多见于消化道肿瘤转移，还常见于肺癌和乳腺癌。患者可以无肝病背景，了解病史可能有便血、饱胀不适、贫血及体重下降等消化道肿瘤表现，血清AFP正常，而CEA、CA199、CA50、CA724以及CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。影像学检查特点：①常为多发性占位，而HCC多为单发；②典型的转移瘤影像,可见“牛眼征”(肿物周边有晕环，中央缺乏血供而呈低回声或低密度)；③增强CT或DSA造影可见肿瘤血管较少，血供没有HCC丰富；④消化道内窥镜或X线造影检查可能发现胃肠道的原发癌灶病变。（2）肝内胆管细胞癌(ICC)：是原发性肝癌的少见病理类型, 好发年龄为30-50岁，临床症状无特异性，患者多无肝病背景，多数AFP不高，而CEA和CA199等肿瘤标志物也可能升高。影像学检查CT平扫表现常为大小不一的分叶状或类圆形低密度区，密度不均匀，边缘一般模糊或不清楚, 但是最有意义的是CT增强扫描可见肝脏占位的血供不如HCC丰富，且纤维成分较多，有延迟强化现象,呈“快进慢出”特点，周边有时可见肝内胆管不规则扩张；还可有局部肝叶萎缩，肝包膜呈内陷改变，有时肝肿瘤实质内有线状高密度影（线状征）。影像学检查确诊率不高，主要依赖手术后病理检查证实。（3）肝肉瘤：常无肝病背景，影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位，不易与AFP阴性的HCC相鉴别。（4）肝脏良性病变：包括：①肝腺瘤：常无肝病背景，女性多，常有口服避孕药史，与高分化的HCC不易鉴别，对鉴别较有意义的检查是99mTc核素扫描，肝腺瘤能摄取核素，且延迟相表现为强阳性显像；②肝血管瘤：常无肝病背景，女性多，CT增强扫描可见自占位周边开始强化充填，呈“快进慢出”，与HCC的“快进快出”区别，MRI可见典型的“灯泡征”；③肝脓肿：常有痢疾或化脓性疾病史而无肝病史，有或曾经有感染表现，有发热、外周血白细胞和中性粒细胞增多等，脓肿相应部位的胸壁常有局限性水肿，压痛及右上腹肌紧张等改变。B超检查在未液化或脓稠时常与肝癌混淆，在液化后则呈液性暗区，应与肝癌的中央坏死鉴别；DSA造影无肿瘤血管与染色。必要时可在压痛点作细针穿刺。抗阿米巴试验治疗为较好的鉴别诊断方法。④肝包虫：肝脏进行性肿大，质地坚硬和结节感、晚期肝脏大部分被破坏，临床表现可极似肝癌；但本病一般病程较长，常具有多年病史,进展较缓慢，叩诊有震颤即“包虫囊震颤”是特征性表现，往往有流行牧区居住及与狗、羊接触史，包虫皮内试验(Casoni试验)为特异性试验，阳性率达90％-95％，B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声，CT有时可见囊壁钙化的头结。由于可诱发严重的过敏反应，不宜行穿刺活检。(六) 病理学诊断。病理组织学和/或细胞学检查是肝癌的诊断金标准的依据，但是在进行病理学诊断时仍然必须重视与临床证据相结合，全面了解患者的HBV/HCV感染情况、血清AFP和其他肿瘤标志物的检测结果以及肝占位的影像学特征等情况。目前，基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段正在建立和应用，将具有更高的特异性和准确性，并可能有助于预测肿瘤对治疗反应、转移复发倾向以及预后。在病理诊断时,应明确以下三种主要病理类型以及注意到其他少见类型癌：1.肝细胞癌（HCC）：占原发性肝癌的90%以上，是最常见的一种病理类型。（1）大体分型：可分为结节型，巨块型和弥漫型；也可以参考中国肝癌病理研究协作组1977年制定的“五大型六亚型”分类。对瘤体直径<1cm称为微小癌，1-3 cm称为小肝癌，3-5cm称为中肝癌，5-10cm称为大肝癌，>10cm称为巨块型肝癌，而全肝散在分布小癌灶(类似肝硬化结节) 称为弥漫型肝癌。目前，我国的小肝癌标准是：单个癌结节最大直径≤3cm ；多个癌结节数目不超过2个，其最大直径总和≤3cm。小肝癌除了体积小，多以单结节性、膨胀性生长为主，与周围肝组织的分界清楚或有包膜形成，具有生长较慢、恶性程度较低、发生转移的可能性小以及预后较好等特点。（2）组织学特点：以梁索状排列为主，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索之间衬覆血窦，也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，若出现假腺管结构可类似肝内胆管癌和转移性腺癌，需要注意鉴别。癌细胞的分化程度，可以采用经典的Edmondson-Steiner肝癌四级分级法，或分为好、中、差三级。（3）代表性免疫组化标志物：肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜毛细胆管阳性，CD34示肝窦微血管弥漫性分布，磷脂酰肌醇蛋白-3 (GPC-3)通常在HCC癌细胞的细胞质内表达。对于小病灶的肝活检组织病理学检查,应由经验丰富的病理学家实施和评估；可以进行GPC-3，热休克蛋白70 (HSP)和谷氨酰胺合成酶(GS)染色，如3项中有2项阳性可以诊断为HCC。2.肝内胆管癌(ICC)：较少见，起源于胆管二级分支以远肝内胆管上皮细胞，一般仅占原发性肝癌的≦5%。（1）大体分型：可分为结节型、管周浸润型、结节浸润型和管内生长型。（2）组织学特点：以腺癌结构为主，癌细胞排列成类似胆管的腺腔状，但腺腔内无胆汁却分泌黏液。癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染，胞浆透明，纤维间质丰富，即癌细胞周围含有较多的纤维组织。也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，若出现梁索状排列可类似肝细胞癌，需要注意鉴别。癌细胞分化程度可分为好、中、差三级。（3）代表性的标志物：免疫组化检查细胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白-1(MUC-1)，可显示细胞质阳性。3.混合型肝癌：即HCC-ICC混合型肝癌，比较少见，在一个肝肿瘤结节内，同时存在HCC和ICC两种成分，二者混杂分布，界限不清，分别表达各自的免疫组化标志物。4.其他类型。原发性肝癌中还有些少见类型肝癌，如透明细胞型、巨细胞型、硬化型和肝纤维板层癌(fibrolamellar carcinoma of liver，FLC)等。其中，FLC为HCC的一种特殊和少见的组织学亚型；其特点是多见于35岁以下的年轻患者,通常没有乙型肝炎病毒感染及肝硬变背景,恶性程度较HCC低,且肿瘤常较局限,因此本病通常可有手术切除的机会,预后较好。肿瘤大多位于肝左叶，常为单个，境界清晰，边缘呈扇形质地硬，剖面见纤维间隔横贯瘤体；镜下可见：瘤细胞呈巢团状，部分呈相互吻合的瘤细胞索，周围有致密的纤维组织呈板层样包绕，瘤细胞较大，呈立方形或多角形，胞浆丰富，呈强嗜酸性，核仁明显，瘤组织内血窦丰富。5.病理报告的主要内容。肝癌的病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤大小和数目、生长方式、病理分型、血管癌栓、组织学类型、分化程度、包膜侵犯、卫星灶、手术切缘、癌旁肝组织 (慢性肝炎的病理分级与分期以及肝硬化的类型)、免疫组化以及分子病理学指标等。此外，还可附有与肝癌药物靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果，提供临床参考（附件1）。三、肝癌的分类和分期（一） 肝和肝内胆管肿瘤组织学分类（WHO 2005）。上皮性肿瘤良性 肝细胞腺瘤 8170/0 局灶性结节状增生 肝内胆管腺瘤 8160/0 肝内胆管囊腺瘤 8161/0 胆道乳头状瘤病 8264/0恶性 肝细胞性肝癌（肝细胞癌） 8170/3 肝内胆管细胞癌（周围性胆管癌） 8160/3胆管囊腺癌 8161/3混合型肝细胞癌和胆管细胞癌 8180/3肝母细胞瘤 8970/3未分化癌 8020/3非上皮性肿瘤良性 血管平滑肌脂肪瘤 8860/0 淋巴管瘤和淋巴管瘤病 9170/3 血管瘤 9120/0 婴儿型血管内皮瘤 9130/0恶性 上皮样血管内皮瘤 9133/1 血管肉瘤 9120/3 胚胎性肉瘤（未分化肉瘤） 8991/3 横纹肌肉瘤 8900/3 其他杂类肿瘤 孤立性纤维性肿瘤 8815/0畸胎瘤 9080/1卵黄囊瘤（内胚窦瘤） 9071/3癌肉瘤 8980/3Kaposi肉瘤 9140/3横纹肌样瘤 8963/3 其他造血和淋巴样肿瘤继发性肿瘤上皮异常改变肝细胞不典型增生（肝细胞改变）大细胞型（大细胞改变）小细胞型（小细胞改变）不典型增生结节（腺瘤样增生）低级别高级别（非典型腺瘤样增生）胆管异常增生（胆管上皮和胆管周围腺体）不典型增生（胆管上皮和胆管周围腺体）上皮内癌（原位癌）杂类病变间叶错构瘤结节性改变（结节性再生性增生）炎性假瘤（二）肝癌的分期。1.TNM分期(UICC /AJCC，2010年)。T-原发病灶Tx：原发肿瘤不能测定T0：无原发肿瘤的证据T1：孤立肿瘤没有血管受侵T2：孤立肿瘤,有血管受侵或多发肿瘤直径≤5cmT3a：多发肿瘤直径>5cmT3b:孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或肝静脉主要分支T4：肿瘤直接侵及周围组织，或致胆囊或脏器穿孔N-区域淋巴结Nx：区域内淋巴结不能测定N0：无淋巴结转移N1：区域淋巴结转移M-远处转移Mx：远处转移不能测定M0：无远处转移M1：有远处转移分期：I期： T1N0M0II期： T2N0M0IIIA期： T3aN0M0IIIB期： T3bN0M0IIIC期： T4，N0M0IVA期： 任何T，N1M0IVB期： 任何T，任何N，M1TNM分期主要根据肿瘤的大小、数目、血管侵犯、淋巴结侵犯和有无远处转移而分为Ⅰ-Ⅳ期,由低到高反映了肿瘤的严重程度； 其优点是对肝癌的发展情况做了详细的描述, 最为规范，然而TNM分期在国际上被认可程度却较低，原因在于:①多数肝癌患者合并有严重的肝硬化,该分期没有对肝功能进行描述,而治疗HCC时非常强调肝功能代偿，肝功能显著地影响治疗方法的选择和预后的判断；②对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前(特别是手术前)一般 难以准确判断；③各版TNM分期的变化较大，难以比较和评价。2.BCLC分期(巴塞罗那临床肝癌分期, 2010)（表1）。表1 HCC 的BCLC分期期别PS评分肿瘤状态 肝功能状态肿瘤数目肿瘤大小0期：极早期0单个＜2cm没有门脉高压A期：早期0单个3个以内任何<3cmChild-Pugh A-BChild-Pugh A-BB期：中期0多结节肿瘤任何Child-Pugh A-BC期：进展期1-2门脉侵犯或N1、M1任何Child-Pugh A-BD期：终末期3-4任何任何Child-Pugh CBCLC分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，与治疗原则联系起来, 并且具有循证医学高级别证据的支持，目前已在全球范围被广泛采用; 但是, 亚洲(不包括日本和印尼)与西方国家的HCC具有高度异质性,在病因学、分期、生物学恶性行为、诊治（治疗观念和临床实践指南）以及预后等方面都存在明显差异; 同时, 我国有许多外科医师认为BCLC分期与治疗策略对于手术指征控制过严,不太适合中国的国情和临床实际，仅作为重要参考。（三）一般健康状态（PS）评分。评价患者的体力活动状态(performance status，PS)，即从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力。HCC通常也采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分系统，具体如下：0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床活动。3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4分: 卧床不起，生活不能自理。5分: 死亡。（四）肝脏储备功能评估。通常采用Child-Pugh分级（表2）和吲哚氰绿(ICG)清除试验等综合评价肝实质功能。肝脏体积可作为反映肝脏储备功能的一项重要指标,能够客观反映肝脏的大小和肝实质的容量,间接反映肝脏的血流灌注和代谢能力,客观评估患者肝脏对手术的承受能力,有助于指导选择合适的手术方式。对于肿瘤直径>3cm的肝癌，可以采用CT和/或MRI扫描，计算预期切除后剩余肝脏的体积。标准残肝体积则是评估肝切除术患者肝脏储备功能的有效且简便的方法,对预测患者术后发生肝功能损害的程度及避免患者术后发生肝功能衰竭有重要的临床指导作用。已有研究表明,采用CT扫描测定国人的标准残肝体积(Standard remnant liver volume, SRLV)＜416ml/m2者，肝癌切除术后中、重度肝功能代偿不全发生率比较高。表2 肝功能Child-Pugh分级评分123总胆红素(μmol／L)＜3434-51＞51血清白蛋白(g/L)＞3528-35＜28凝血酶原时间延长1-3秒4-6秒＞6秒腹水无轻度中等量肝性脑病（级）无1-23-4注：按积分法，5-6分为A级，7-9分B级，10-15分C级。ICG清除试验主要是反映肝细胞摄取能力（有功能的肝细胞量）及肝血流量，重复性较好。一次静脉注射0.5mg/kg体重，测定15分钟时ICG在血中的潴留率(ICG-R15)，正常值＜12%，或通过清除曲线可测定肝血流量。2011年10月26日4856
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汤地副主任医师 中山大学附属第七医院（深圳） 普外科 （中国是肝癌发病人数最多的国家，但是每年很多病人没有得到及时的诊断和有效的治疗而死亡，因此规范的发布对于提高原发性肝癌的早期诊断率和治愈率有着巨大的意义） 原发性肝癌诊疗规范(2011年版)一、概述原发性肝癌(Primary livercancer，PLC,以下简称肝癌) 是常见恶性肿瘤。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差，如果仅采取支持对症治疗，自然生存时间很短，严重地威胁人民群众的身体健康和生命安全。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌(ICC)和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型，在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同；由于其中HCC占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。二、诊断技术和应用（一） 高危人群的监测筛查。我国肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染等，其他肝脏代谢疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病或隐原性肝硬化。由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,十分强调肝癌的早期筛查和早期监测。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。一般认为，AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素。新近，有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标，但是我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同（多为HCV、酒精和代谢性因素），结合国内随机研究(RCT) 结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。（二）临床表现。1.症状。肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前，患者没有临床症状与体征，临床上难以发现，通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期（早期），瘤体约3－5cm，大多数患者仍无典型症状，诊断仍较困难，多为血清AFP普查发现，平均8个月左右，期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基础肝病的相关症状。因此,对于具备高危因素，发生上述情况者，应该警惕肝癌的可能性。一旦出现典型症状，往往已达中、晚期肝癌,此时，病情发展迅速, 共约3-6个月, 其主要表现: （1）肝区疼痛。右上腹疼痛最常见，为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛, 随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶为右季肋区疼痛，位于肝左叶则为剑突下区疼痛;如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征, 可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激。（2）食欲减退。饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状, 因缺乏特异性, 容易被忽视。（3）消瘦，乏力。全身衰弱，少数晚期患者可呈现恶液质状况。（4）发热。比较常见, 多为持续性低热, 37.5-38℃左右，也可呈不规则或间歇性、持续性或者驰张型高热,表现类似肝脓肿，但是发热前无寒战，抗生素治疗无效。发热多为癌性热，与肿瘤坏死物的吸收有关;有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，或因抵抗力减低合并其它感染而发热。（5）肝外转移灶症状。如肺部转移可以引起咳嗽、咯血；胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液；骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。（6）晚期患者常出现黄疸、出血倾向（牙龈、鼻出血及皮下淤斑等）、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等。（7）伴癌综合征 (paraneoplastic syndrome), 即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性，常见的有自发性低血糖症, 红细胞增多症；其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合症、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合症等, 但比较少见。2.体征。在肝癌早期, 多数患者没有明显的相关阳性体征, 仅少数患者体检可以发现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒，应是基础肝病的非特异性表现。中晚期肝癌，常见黄疸、肝脏肿大(质地硬，表面不平，伴有或不伴结节, 血管杂音)和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。（1）肝脏肿大:往往呈进行性肿大，质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节甚至巨块，边缘清楚，常有程度不等的触压痛。肝癌突出至右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起；如癌肿位于肝脏的横膈面，则主要表现横膈局限性抬高而肝脏下缘可不肿大；位于肝脏表面接近下缘的癌结节最易触及。（2）血管杂音:由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约半数病人可在相应部位听诊到吹风样血管杂音；此体征具有重要的诊断价值，但对早期诊断意义不大。（3）黄疸: 皮肤巩膜黄染,常在晚期出现,多是由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致, 亦可因为肝细胞损害而引起。（4）门静脉高压征象:肝癌患者多有肝硬化背景，故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现，一般为漏出液，血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起；门静脉和肝静脉癌栓，可以加速腹腔积液的生长。3.浸润和转移。（1）肝内转移:肝癌最初多为肝内播散转移，易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如果门静脉干支瘤栓阻塞，往往会引起或加重原有的门静脉高压。（2）肝外转移: ①血行转移，以肺转移最为多见,还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。②淋巴转移，以肝门淋巴结转移最常见，也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。③种植转移，比较少见，偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液；女性可发生卵巢转移，形成较大的肿块。4.常见并发症。（1）上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有门静脉高压，而门静脉和肝静脉癌栓可以进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血，呕血和黑便。有的患者可因胃肠粘膜糜烂，溃疡和凝血功能障碍而广泛出血，大出血可以导致休克和肝昏迷。（2）肝病性肾病和肝性脑病（肝昏迷）:肝癌晚期尤其弥漫性肝癌，可以发生肝功能不全甚至衰竭，引起肝肾综合征 (hepatorenal syndrome，HRS)，即功能性急性肾功能衰竭(functional acute renal failure，FARF)，主要表现为显著少尿，血压降低，伴有低钠血症、低血钾和氮质血症，往往呈进行性发展。肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE) 即肝昏迷，往往是肝癌终末期的表现，常因消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱以及继发感染等诱发。（3）肝癌结节破裂出血: 为肝癌最紧急而严重的并发症。癌灶晚期坏死液化可以发生自发破裂，也可因外力而破裂，故临床体检触诊时宜手法轻柔，切不可用力触压。癌结节破裂可以局限于肝包膜下，引起急骤疼痛，肝脏迅速增大，局部可触及软包块，若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表现为血性腹腔积液，大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。（4）继发感染: 肝癌患者因长期消耗及卧床，抵抗力减弱，尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时容易并发多种感染、如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等。（三）辅助检查。1.血液生化检查。肝癌可以出现门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶, AST或GOT）和谷氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT或GPT）、血清碱性磷酸酶(AKP)、乳酸脱氢酶(LDH)或胆红素的升高, 而白蛋白降低等肝功能异常, 以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或“二对半” 五项定量检查(包括HBsAg、HBeAg、HBeAb和抗-HBc) 阳性和/或丙肝抗体阳性（抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM）都是肝炎病毒感染的重要标志；而HBV DNA 和HCVmRNA可以反映肝炎病毒载量。2.肿瘤标志物检查。血清AFP 及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物，国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。对于AFP≥400μg/L超过1个月，或≥200μg/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应该高度怀疑肝癌；关键是同期进行影像学检查(CT/MRI)是否具有肝癌特征性占位。尚有30%-40%的肝癌病人AFP检测呈阴性，包括ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者,AFP均可不增高。因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，AFP对肝癌诊断的阳性率一般为60%－70％，有时差异较大，强调需要定期检测和动态观察，并且要借助于影像学检查甚或B超导引下的穿刺活检等手段来明确诊断。其他可用于HCC辅助诊断的标志物还有多种血清酶，包括r-谷氨酰转肽酶（GGT）及其同工酶、α-L-岩藻苷酶(AFU)、异常凝血酶原（DCP）、高尔基体蛋白73(GP73)，5－核苷酸磷酸二酯酶(5'NPD)同工酶、醛缩酶同工酶A（ALD-A）和胎盘型谷胱甘肽S-转移酶（GST）等，还有异常凝血酶原（DCP）、铁蛋白(FT)和酸性铁蛋白(AIF)等。部分HCC患者，可有癌胚抗原（CEA）和糖类抗原CA19-9等异常增高。3.影像学检查。 （1）腹部超声(US)检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以确定肝内有无占位性病变，提示其性质，鉴别是液性或实质性占位，明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系，以用于指导治疗方法的选择及手术的进行；有助于了解肝癌在肝内以及邻近组织器官职的播散与浸润。对于肝癌与肝囊肿、肝血管瘤等疾病的鉴别诊断具有较大参考价值，但因仪器设备、解剖部位、操作者的手法和经验等因素的限制，使其检出的敏感性和定性的准确性受到一定影响。实时US造影（超声造影CEUS）可以动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断，但是对于ICC患者可呈假阳性，应该注意；而术中US直接从开腹后的肝脏表面探查，能够避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查未发现的肝内小病灶。 （2）电子计算机断层成像（CT）：目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法，用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。CT的分辨率高，特别是多排螺旋CT，扫描速度极快，数秒内即可完成全肝扫描，避免了呼吸运动伪影；能够进行多期动态增强扫描，最小扫描层厚为0.5mm，显著提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。通常在平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化；可以提示病变性质和了解肝周围组织器官是否有癌灶，有助于放疗的定位；增强扫描除可以清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和重要血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大以及邻近器官有无侵犯，为临床上准确分期提供可靠的依据，且有助于鉴别肝血管瘤。HCC的影像学典型表现为在动脉期呈显著强化，在静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退，因此，具有高度特异性。 （3）磁共振（MRI或MR）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT和US。对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT；同时，无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支；对于小肝癌MRI优于CT，目前证据较多。特别是高场强MR设备的不断普及和发展，使MR扫描速度大大加快，可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描，充分显示病灶的强化特征，提高病灶的检出率和定性准确率。另外，MR功能成像技术(如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析) 以及肝细胞特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率以及全面、准确地评估多种局部治疗的疗效。上述三种重要的影像学检查技术，各有特点，优势互补，应该强调综合检查,全面评估。（4）选择性肝动脉造影（DSA）：目前多采用数字减影血管造影，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，同时可进行化疗和碘油栓塞等治疗。肝癌在DSA的主要表现为：①肿瘤血管，出现于早期动脉相；②肿瘤染色，出现于实质相；③较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等；④肝内动脉受肝瘤侵犯可呈锯齿状、串珠状或僵硬状态；⑤动静脉瘘；“池状”或“湖状”造影剂充盈区等。DSA检查意义不仅在于诊断和鉴别诊断，在术前或治疗前可用于估计病变范围，特别是了解肝内播散的子结节情况; 也可为血管解剖变异和重要血管的解剖关系以及门静脉浸润提供正确客观的信息，对于判断手术切除的可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。DSA是一种侵入性创伤性检查，可用于其他检查后仍未能确诊的患者。此外，对于可切除的肝癌，即使影像学上表现为局限性可切除肝癌，也有学者提倡进行术前DSA，有可能发现其他影像学手段无法发现的病灶和明确有无血管侵犯。 （5）正电子发射计算机断层成像(PET-CT)：PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。但是，PET-CT肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，且在我国大多数医院尚未普及应用，不推荐其作为肝癌诊断的常规检查方法，可以作为其他手段的补充。 （6）发射单光子计算机断层扫描仪（ECT）：ECT全身骨显像有助于肝癌骨转移的诊断，可较X线和CT检查提前3-6个月发现骨转移癌。4.肝穿刺活检 。 在超声引导下经皮肝穿刺空芯针活检（Corebiopsy）或细针穿刺(Fine needle aspiration，FNA)，进行组织学或细胞学检查，可以获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况，对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要，近年来被越来越多地被采用，但是也有一定的局限性和危险性。肝穿刺活检时，应注意防止肝脏出血和针道癌细胞种植；禁忌症是有明显出血倾向、患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者。（四）肝癌的诊断标准。 1.病理学诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查诊断为HCC，此为金标准。 2.临床诊断标准：在所有的实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准，国内、外都认可，非侵袭性、简易方便和可操作强，一般认为主要取决于三大因素，即慢性肝病背景，影像学检查结果以及血清AFP水平；但是学术界的认识和具体要求各有不同，常有变化，实际应用时也有误差，因此，结合我国的国情、既往的国内标准和临床实际，专家组提议宜从严掌握和联合分析，要求在同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项时，可以确立HCC的临床诊断：（1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据；（2）典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化（Arterialhypervascularity），而静脉期或延迟期快速洗脱(Venous or delayed phase washout )。①如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；②如果肝脏占位直径为1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。（3）血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。 3.注意事项和说明。（1）国外的多项指南（包括AASLD,EASL和NCCN的CPGs）都强调对于肝脏占位进行多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查，并且应该在富有经验的影像学中心进行；同时，认为确切的HCC影像学诊断，需要进行平扫期、动脉期、静脉期和延迟期的四期扫描检查，病灶局部应5mm薄扫，并且高度重视影像学检查动脉期强化的重要作用。HCC的特点是动脉早期病灶即可明显强化，密度高于正常肝组织，静脉期强化迅速消失，密度低于周围正常肝组织。如果肝脏占位影像学特征不典型，或CT和MRI两项检查显像不一致，应进行肝穿刺活检，但即使阴性结果并不能完全排除，仍然需要随访观察。（2）近年来，国内外临床观察和研究结果均提示，血清AFP在部分ICC和胃肠癌肝转移患者中也可升高，并且ICC也多伴有肝硬化。尽管ICC的发病率远低于HCC，但两者均常见于肝硬化患者，因此，肝占位性病变伴AFP升高并不一定就是HCC，需要仔细地加以鉴别。在我国和亚太区大部分国家，AFP明显升高患者多为HCC，与ICC相比仍有鉴别价值，故在此沿用作为HCC的诊断指标。（3）对于血清AFP≥400μg/L，而B超检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及胃肠道肝样腺癌等；如果能够排除，必须及时进行多排CT和/或动态对比增强MRI扫描。如呈现典型的HCC影像学特征（动脉期血管丰富，而在门静脉期或延迟期消退），则即可诊断HCC。如检查结果或血管影像并不典型，应采用其他的影像模式进行对比增强检查，或对病灶进行肝活检。单纯的动脉期强化而无静脉期的消退对于诊断HCC证据不充分。如果AFP升高，但未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还必须严密观察和追踪AFP的变化，将B超检查间隔缩短至1-2个月，需要时进行CT和/或MRI动态观察。如果高度怀疑肝癌，建议进一步做选择性肝动脉造影（DSA）检查, 必要时可酌情进行肝穿刺活检。（4）对于有肝脏占位性病变，但是血清AFP无升高，且影像学检查无肝癌影像学特征者，如果直径<1cm，可以严密观察。如果肝脏占位在动态显像中未见血管增强，则恶性的可能性不大。如果占位逐渐增大，或达到直径≥2cm，应进行B超引导下肝穿刺活检等进一步检查。即使肝活检结果阴性，也不宜轻易否定，要追踪随访；应每间隔6个月进行影像学随访，直至该病灶消失、增大或呈现HCC诊断特征；如病灶增大，但仍无典型的HCC改变，可以考虑重复进行肝活检。（5）需要指出的是：我国的HCC中，5%-20%的患者并没有肝硬化背景，约10%的患者无HBV/HCV感染的证据，约30%的患者血清AFP始终<200μg/L；同时，影像学上HCC大多数具有有富血管性特征，但是确有少数表现为乏血管性。另外，在欧美国家，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可发展为肝硬化，进而发生HCC（NASH相关HCC），已有较多报道，而我国尚缺乏有关数据。（五）鉴别诊断。1.血清AFP阳性时, HCC应该与下列疾病进行鉴别:（1）慢性肝病：如肝炎、肝硬化，应对患者的血清AFP水平进行动态观察。肝病活动时AFP多与ALT同向活动，且多为一过性升高或呈反复波动性，一般不超过400μg/L，时间也较短暂。应结合肝功能检查，作全面观察分析，如果AFP与ALT两者的曲线分离，AFP上升而SGPT下降，即AFP与ALT异向活动和/或AFP持续高浓度，则应警惕HCC的可能。（2）妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤：鉴别主要通过病史、体检、腹盆腔B超和CT检查。（3）消化系统肿瘤：某些发生于胃肠以及胰腺的腺癌也可引起血清AFP升高，称为肝样腺癌 (hepatoid adenocarcinoma)。鉴别诊断时，除了详细了解病史、体检和影像学检查外，测定血清AFP异质体有助于鉴别肿瘤的来源。如胃肝样腺癌时，AFP以扁豆凝集素非结合型为主。2.血清AFP阴性时, HCC应该与下列疾病进行鉴别:（1）继发性肝癌：多见于消化道肿瘤转移，还常见于肺癌和乳腺癌。患者可以无肝病背景，了解病史可能有便血、饱胀不适、贫血及体重下降等消化道肿瘤表现，血清AFP正常，而CEA、CA199、CA50、CA724以及CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。影像学检查特点：①常为多发性占位，而HCC多为单发；②典型的转移瘤影像,可见“牛眼征”(肿物周边有晕环，中央缺乏血供而呈低回声或低密度)；③增强CT或DSA造影可见肿瘤血管较少，血供没有HCC丰富；④消化道内窥镜或X线造影检查可能发现胃肠道的原发癌灶病变。（2）肝内胆管细胞癌(ICC)：是原发性肝癌的少见病理类型, 好发年龄为30-50岁，临床症状无特异性，患者多无肝病背景，多数AFP不高，而CEA和CA199等肿瘤标志物也可能升高。影像学检查CT平扫表现常为大小不一的分叶状或类圆形低密度区，密度不均匀，边缘一般模糊或不清楚, 但是最有意义的是CT增强扫描可见肝脏占位的血供不如HCC丰富，且纤维成分较多，有延迟强化现象,呈“快进慢出”特点，周边有时可见肝内胆管不规则扩张；还可有局部肝叶萎缩，肝包膜呈内陷改变，有时肝肿瘤实质内有线状高密度影（线状征）。影像学检查确诊率不高，主要依赖手术后病理检查证实。（3）肝肉瘤：常无肝病背景，影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位，不易与AFP阴性的HCC相鉴别。（4）肝脏良性病变：包括：①肝腺瘤：常无肝病背景，女性多，常有口服避孕药史，与高分化的HCC不易鉴别，对鉴别较有意义的检查是99mTc核素扫描，肝腺瘤能摄取核素，且延迟相表现为强阳性显像；②肝血管瘤：常无肝病背景，女性多，CT增强扫描可见自占位周边开始强化充填，呈“快进慢出”，与HCC的“快进快出”区别，MRI可见典型的“灯泡征”；③肝脓肿：常有痢疾或化脓性疾病史而无肝病史，有或曾经有感染表现，有发热、外周血白细胞和中性粒细胞增多等，脓肿相应部位的胸壁常有局限性水肿，压痛及右上腹肌紧张等改变。B超检查在未液化或脓稠时常与肝癌混淆，在液化后则呈液性暗区，应与肝癌的中央坏死鉴别；DSA造影无肿瘤血管与染色。必要时可在压痛点作细针穿刺。抗阿米巴试验治疗为较好的鉴别诊断方法。④肝包虫：肝脏进行性肿大，质地坚硬和结节感、晚期肝脏大部分被破坏，临床表现可极似肝癌；但本病一般病程较长，常具有多年病史,进展较缓慢，叩诊有震颤即“包虫囊震颤”是特征性表现，往往有流行牧区居住及与狗、羊接触史，包虫皮内试验(Casoni试验)为特异性试验，阳性率达90％-95％，B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声，CT有时可见囊壁钙化的头结。由于可诱发严重的过敏反应，不宜行穿刺活检。 (六) 病理学诊断。病理组织学和/或细胞学检查是肝癌的诊断金标准的依据，但是在进行病理学诊断时仍然必须重视与临床证据相结合，全面了解患者的HBV/HCV感染情况、血清AFP和其他肿瘤标志物的检测结果以及肝占位的影像学特征等情况。目前，基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段正在建立和应用，将具有更高的特异性和准确性，并可能有助于预测肿瘤对治疗反应、转移复发倾向以及预后。在病理诊断时,应明确以下三种主要病理类型以及注意到其他少见类型癌：1.肝细胞癌（HCC）：占原发性肝癌的90%以上，是最常见的一种病理类型。（1）大体分型：可分为结节型，巨块型和弥漫型；也可以参考中国肝癌病理研究协作组1977年制定的“五大型六亚型”分类。对瘤体直径<1cm称为微小癌，1-3 cm称为小肝癌，3-5cm称为中肝癌，5-10cm称为大肝癌，>10cm称为巨块型肝癌，而全肝散在分布小癌灶(类似肝硬化结节) 称为弥漫型肝癌。目前，我国的小肝癌标准是：单个癌结节最大直径≤3cm ；多个癌结节数目不超过2个，其最大直径总和≤3cm。小肝癌除了体积小，多以单结节性、膨胀性生长为主，与周围肝组织的分界清楚或有包膜形成，具有生长较慢、恶性程度较低、发生转移的可能性小以及预后较好等特点。（2）组织学特点：以梁索状排列为主，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索之间衬覆血窦，也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，若出现假腺管结构可类似肝内胆管癌和转移性腺癌，需要注意鉴别。癌细胞的分化程度，可以采用经典的Edmondson-Steiner肝癌四级分级法，或分为好、中、差三级。（3）代表性免疫组化标志物：肝细胞抗原(HepPar1)示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜毛细胆管阳性，CD34示肝窦微血管弥漫性分布，磷脂酰肌醇蛋白-3 (GPC-3)通常在HCC癌细胞的细胞质内表达。对于小病灶的肝活检组织病理学检查,应由经验丰富的病理学家实施和评估；可以进行GPC-3，热休克蛋白70 (HSP)和谷氨酰胺合成酶(GS)染色，如3项中有2项阳性可以诊断为HCC。2.肝内胆管癌(ICC)：较少见，起源于胆管二级分支以远肝内胆管上皮细胞，一般仅占原发性肝癌的≦5%。（1）大体分型：可分为结节型、管周浸润型、结节浸润型和管内生长型。（2）组织学特点：以腺癌结构为主，癌细胞排列成类似胆管的腺腔状，但腺腔内无胆汁却分泌黏液。癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染，胞浆透明，纤维间质丰富，即癌细胞周围含有较多的纤维组织。也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，若出现梁索状排列可类似肝细胞癌，需要注意鉴别。癌细胞分化程度可分为好、中、差三级。（3）代表性的标志物：免疫组化检查细胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白-1(MUC-1)，可显示细胞质阳性。3.混合型肝癌：即HCC-ICC混合型肝癌，比较少见，在一个肝肿瘤结节内，同时存在HCC和ICC两种成分，二者混杂分布，界限不清，分别表达各自的免疫组化标志物。4.其他类型。原发性肝癌中还有些少见类型肝癌，如透明细胞型、巨细胞型、硬化型和肝纤维板层癌(fibrolamellar carcinoma of liver，FLC)等。其中，FLC为HCC的一种特殊和少见的组织学亚型；其特点是多见于35岁以下的年轻患者,通常没有乙型肝炎病毒感染及肝硬变背景,恶性程度较HCC低,且肿瘤常较局限,因此本病通常可有手术切除的机会,预后较好。肿瘤大多位于肝左叶，常为单个，境界清晰，边缘呈扇形质地硬，剖面见纤维间隔横贯瘤体；镜下可见：瘤细胞呈巢团状，部分呈相互吻合的瘤细胞索，周围有致密的纤维组织呈板层样包绕，瘤细胞较大，呈立方形或多角形，胞浆丰富，呈强嗜酸性，核仁明显，瘤组织内血窦丰富。5.病理报告的主要内容。肝癌的病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤大小和数目、生长方式、病理分型、血管癌栓、组织学类型、分化程度、包膜侵犯、卫星灶、手术切缘、癌旁肝组织(慢性肝炎的病理分级与分期以及肝硬化的类型)、免疫组化以及分子病理学指标等。此外，还可附有与肝癌药物靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果，提供临床参考（附件1）。2011年10月15日3819
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王东主任医师 北京大学人民医院 肝胆外科 原发性肝脏腺鳞癌(adenosquamous carcinoma，ASC)是一种非常罕见的肝脏恶性肿瘤，其组织学特点是同时具有腺癌和鳞癌两种细胞成分，其最先被描述为肝脏粘液上皮癌[1]，随后在1975年由Barr和Hancock首先以肝脏腺鳞癌进行报道[2]。目前文献报道的多数病例在1年内死亡[3]。本研究通过文献检索并收集包括我院在内资料齐全的的肝脏腺鳞癌患者47例，对其临床特点、影像学资料、治疗及预后进行分析。1 临床资料与方法1.1 一般资料采用网络检索收集到自1975年至2007年文献报道的临床资料齐全的原发性肝脏腺鳞癌患者46例[3-7]。我院收治的是1例因右上腹不适伴发热和体重下降就诊的62岁男性患者。在此47例患者中，男性35例，女性12例，其临床特点如表1所示。表1. 原发性肝脏腺鳞癌患者的临床特点n = 47平均年龄62.4±10.2性别(男/女)35/12生存时间(月)7.3初始症状(%)腹痛26 (55.3%)黄疸8 (17.0%)发热13 (27.7%)食欲不振5 (10.6%)体重下降6 (12.8%)其他9 (19.1%)1.2 检查方法此47例患者的术前检查包括肝脏影像学资料CT、MRI、针刺活检等，所有患者均接受手术治疗，其肿瘤大小，淋巴结转移，肝内转移，血管侵犯等情况都有记载。1.3 统计学处理采用多变量Cox回归分析对死亡的危险因素进行统计学分析。2 结果2.1 检查结果及临床病理学特点我院患者术前体检无黄疸，颈部和锁骨上淋巴结未触及肿大，腹部检查未发现肝脏增大，无腹水。入院后实验室检查结果：白细胞总数5150/μg，中性粒细胞比例74.7%，外周血中未发现未成熟细胞，血生化检查除发现碱性磷酸酶160U/L，γ-谷氨酰转肽酶218U/L稍增高之外，其他指标包括甲胎蛋白3.28 ng/ml，癌胚抗原4.86 ng/ml，CA-199 5.69 U/ml等均正常。入院后出现间断发热，最高38.4℃。47例患者的临床病理学特点如表2所示，通过单因素危险因素分析，其中患者年龄、术前胆红素水平、CEA、CA19-9、肿瘤直径和有无肝内转移等因素对患者平均生存时间的影响无统计学意义，有无合并淋巴结转移则对患者平均生存时间影响较大，无淋巴结转移者的平均生存时间为21个月，而有淋巴结转移者则仅为5.4个月(P性病变的可能性最大。图1 图2 图3图1-3依次分别为肝脏的CT平扫、动脉期和延迟期图像，图1的平扫图像可见肝脏IV段单发占位性病变，边界模糊，呈低密度表现，大小约4×3.7×4.3cm；图2的动脉期时像可见病灶周边呈轻度不均匀强化，中心区则未见增强；图3的实质期时像显示该病灶的中心区域仍为低密度。2.3 术前肝穿刺病理结果我院患者在术前行肝穿，病理结果提示：小块肝组织中可见变性坏死，周围散在松散排列的上皮样细胞，细胞呈圆形或多角型，细胞核增大，核仁清楚，嗜酸性。免疫组化染色结果：CK7(-)，CK19(++)，CK20(-)，Ki-67(50%+)，S-100(+/-)，P53(+)，肝cell(-)，CD68(+)，考虑上皮来源的肿瘤细胞。经术前检查未发现其他部位的肿瘤，初步诊断：肝脏胆管细胞癌或囊腺癌可能性大。47例患者中仅有13例在术前进行针刺或抽吸活检，其中9例(69.2%)诊为鳞状细胞癌或腺鳞癌，其余被诊为胆管癌或囊腺癌。2.4 治疗及病理结果我院患者经手术探查发现：肝脏IV段和V段交界处一直径4CM实性肿物，质硬，边界欠清，侵犯肝内胆管导致部分胆管扩张，无血管侵犯，无肝内转移，遂行肝中叶切除+肝门区域淋巴结清扫，肿瘤剖开后的断面为黄色。术后肿瘤HE染色病理结果：肿瘤细胞排列成实性巢片状，部分区域可见腺管状结构，细胞浆丰富，略嗜酸性，细胞界限清楚，可见异性及核分裂象，肿瘤伴有片状坏死，周围肝组织内可见扩张的胆管，胆管上皮有非典型增生(图4-5)； 图4 (×200倍) 图5(×200倍)图4黑色箭头所示的肿瘤细胞排列成实性巢片状，可见异性及核分裂象，为鳞癌结构；图5黑色箭头所示区域可见腺管状结构，细胞浆丰富，略嗜酸性，胆管上皮有非典型增生，为腺癌结构。免疫组化染色结果：肿瘤AFP(-)，CK7(+)，CK19(+)(图6-7)，CK18(-)，CK20(-)，TTF-1(-)，CDX2(-)，肝cell(-)，综合HE染色结果可证实该肿瘤同时存在腺癌和鳞状细胞癌结构，最终诊断为原发性肝脏腺鳞癌。图6 (×200倍) 图7(×200倍)图6和图7分别为CK7和CK19免疫组化染色图片，阳性染色为棕褐色颗粒状，位于胞浆内。2.5 预后及危险因素本例患者术后早期的恢复尚可，3个月后即发现右颈部皮下多个质硬肿物，行活检提示淋巴结转移性肿瘤，腹部CT提示肝脏局部复发，2个月后患者因脑转移死亡。47例患者中多数在诊断时已处于进展期，肿瘤较大且侵犯入肝十二指肠韧带，合并淋巴结和周围组织侵犯，采用多变量Cox回归分析对死亡的危险因素进行统计学分析发现，淋巴结转移和肝内转移是预后的主要危险因素，如果在手术前已发生淋巴结转移或肝内转移，其相对危险度(95% CI)分别为3.8和2.8(p2011年07月21日5897
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张旋副主任医师 濮阳市油田总医院 甲状腺乳腺外科 原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)存在着肝动脉和门静脉双重血供，随着局部治疗手段的进步和肝癌患者生存期的延长，对门静脉途径在PLC发生、发展中的作用逐渐明 晰。PLC侵犯门静脉发生率32%~70%，文献报道，在晚期PLC中这一比例甚至高达90%，在小肝癌中的发生率也达到20%~30%。门静 脉癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)作为原发性肝癌晚期的生物学特征之一，易导致门静脉高压和肝内播散，一旦出现，预后很差。 一、PVTT发生部位的特点 门静脉经第一肝门入肝，反复分支，最后汇入肝小叶的肝血窦。门静脉血流较慢、自身缺乏静脉瓣；回流血液富含消化吸收的营养物质，门静脉内微环境为癌细胞增殖提供了营养丰富的土壤，这也是该部位易发癌栓的原因之一。PVTT的发生和分布与肝癌病灶的类型、大小及分布有关，其发生率在弥漫型肝癌最高，巨块型次之，再次为结节型；肿块越大，发生率越高；癌栓形成主要与病灶位置也有一定关系，肝右叶肿瘤常累及门静脉右支和(或)主干，左叶肿瘤常累及门静脉左支和 (或)主干，少数可逆行蔓延、扩展至肝外门静脉主干，并延伸到肠系膜上静脉和脾静脉内，并表现有门静脉高压。 门静脉右干较左干短而略粗，且有 26%的人群无门静脉右干，其分支直接由主干发出，因此门静脉右侧分支癌栓的癌细胞较左侧更易侵袭门静脉主干。一般来说，癌栓由门静脉小分支向门静脉主干方向发展过程中，癌栓越接近门静脉主干，自然病程越短，预后越差。而门脉左支癌栓的发生率要高于右支，原因可能是门脉左支横部至矢状部呈90°夹 角，易形成逆流。 二、PVTT的形成机制 门静脉癌栓形成与解剖学、血流动力学和生物学等多种机制相关。 (一) 直接侵犯 正常肝脏受门静脉和肝动脉双重供血，病肝由于受癌结节压迫，窦状隙变窄或中央静脉受压闭塞时肝动脉、门静脉交通支开放，癌细胞顺着压力高的肝动脉进人压力相对较低的门静脉系统。有学者认为PVTT是癌肿直接侵犯并穿透静脉壁，进而肿瘤在静脉腔内生长形成癌栓，然后以静脉壁作为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延。 (二) 继发性门静脉血流紊乱 研究表明，门静脉癌栓与门静脉逆流有关。门静脉逆流产生的机制主要有：(1)肝癌患 者的动静脉瘘和肝硬化肝小叶的重建都导致门静脉压明显增高；(2)肝小叶中央静脉缺乏结缔组织鞘，易受癌结节和肝硬化结节压迫而闭塞，中央静脉作为输出血 管的作用不能充分发挥，继发出现门静脉血逆流增加；(3)肿瘤内的供血动脉与其周围的门脉小分支和肝窦相交通，高压力的肿瘤动脉阻断门静脉灌注，形成区域 性门脉高压，使瘤内门脉成为引流血管，这些血流到达周围正常肝组织时，门脉压力降低，恢复肝静脉回流的正常状态，这样，癌灶周围容易出现沿门静脉系统的微癌栓。 癌灶内门静脉成为血流的主要回流通路，癌细胞输出血管向门静脉逆流，可能使脱落的肝癌细胞逆流至门静脉内生长成癌栓。门静脉受阻、血流淤滞、脱落的癌细胞容易在门静脉内停留、着床，门静脉血流紊乱是癌栓形成的解剖学和血流动力学基础。 (三) 生物学因素 门静脉癌栓的形成还可能与肝癌细胞向门管区的定向迁徙有关，有研究发现，肝癌细胞表达相对特异的趋化因子，而在肝门管区存在着相应的趋化因子受体，由趋化因子介导的肝癌细胞的定向迁移可能也是肝癌细胞易侵犯门静脉的原因。 三、PVTT的诊断 在PVTT的诊断中，门静脉细小分支的癌栓仅能于术后病理发现，而大体PVTT可主要依靠影像学手段。在门脉癌栓中，癌肿侵犯血管壁，在受累血管壁内形 成新生的肿瘤血管，部分癌栓内还有滋养动脉。若能发现栓子内有新生血管，则基本上可以确诊为癌栓。这是癌栓与血栓的重要鉴别特征。 超声检出 PVTT有较高的敏感性和特异性，应为首选的影像学方法。它不仅能顺着门静脉及其分支走向清晰地显示门静脉管腔及血流情况，且能辨别其内有无异常组织的回声及其血供状态和性质，从而与肝硬化引起的门静脉内血栓鉴别。彩色多普勒血流成像若能检测出栓子内存在搏动性血流有助于鉴别诊断为癌栓。 CT特别是动态增强螺旋CT 具有较高的分辨率，能够对PVTT作出准确的定位诊断。门静脉栓子在CT中多表现为门静脉管腔增粗，腔内低密度充盈缺损、强化；间接征象有门静脉管壁强化、侧支循环形成及门静脉海绵样改变。 MRI对门静脉癌栓也有一定的诊断价值，癌栓在T1W I像呈等信号或低信号，在T2WI像上为高信号，与肝癌肿块的信号极为相似，Gd DTPA增强后信号强度无明显变化。MRI门静脉造影对PVTT具有很高的敏感性和特异性。 肝动脉血管造影(DSA)多经股动脉途径选择性插管至肝动脉和肠系膜上动脉行肝动脉造影和间接门静脉造影。肠系膜上动脉间接法门静脉造影时PVTT可表 现为：(1)充盈缺损：可以是向心性的，也可以是偏心性或门静脉腔内的充盈缺损，向心性充盈缺损多为肿瘤侵蚀血管壁并沿门静脉壁浸润性生长所致；(2)门 静脉完全中断：当门静脉完全被癌栓阻塞可表现为门静脉中断，呈杯口样截断，门静脉分支显影缺如；(3)门静脉增宽：即癌栓段门静脉管径增宽；(4)门静脉 不显影；(5)不完全阻塞者，可见“线条征”。由于DSA是一种有创性的检查，目前已不作为PVTT的常规检查。一般在行肝动脉栓塞治疗时同时造影观察 PVTT的表现。 四、PVTT的转归 PVTT常引起急性门静脉高压、急性消化道大出血，甚至 顽固性腹水，导致肝功能衰竭，预后凶险，如不处理多在确诊3~4个月内死亡。癌细胞常沿门静脉播散，在肝内蔓延和转移，形成转移癌结节，这是PLC 肝内扩散的最主要形式。门静脉受侵常伴有肝动脉门静脉瘘形成，动静脉瘘又促使肿瘤在肝内广泛播散。所以，一旦门静脉癌栓形成，病情多数即不可逆转。门静脉癌栓被认为是PLC的门静脉转移，也是肝内广泛转移的根源。 未经治疗的肝癌伴PVTT患者，其中位生存率多不超过3个月，预后极差。其转归大致有：(1)肝内广泛转移：癌栓通过门静脉血流至肝内其他部位，侵入肝实质，形成肝内多发转移灶；甚至侵犯胆管沿胆管内生长。(2)肝外转移：癌细胞进人 循环系统，激活血小板，启动凝血机制和刺激红细胞生成，使血液粘稠度增高，血流变缓，利于癌细胞的粘附，形成远处转移灶；有些伴有肝静脉、下腔静脉癌栓，甚至右心房或肺动脉癌栓。(3)继发性门静脉高压：以癌栓介导的动静脉瘘或动静脉短路，以及癌栓沿门静脉管壁向门脉一级分支或主干生长，阻塞、压迫门静脉，甚至侵犯脾静脉和肠系膜上静脉，或继发门静脉血栓均引起门静脉循环障碍，产生急性门静脉高压。临床主要表现为急剧发生的顽固性腹水、上消化道大出血、 水样腹泻等。据统计约有1/3的肝癌患者死于门脉高压引发的上消化道大出血[7]。(4)肝功能衰竭：门静脉血流是维持肝脏正常代谢和维护肝功能的基本条 件，当癌栓阻塞门静脉时，即使有代偿性增加的动脉血流灌注，也无法发挥正常的肝功能，因此伴PVTT的肝癌患者多出现进行性肝功能衰竭和肝性脑病， 这是导致患者死亡的另一原因。 五、PVTT的分型 东方肝胆医院建立了门静脉癌栓分型标准，并 据此制定了分型与手术切除适应证之间的相关性，这一分型标准已被国内多家单位引用借鉴。具体将癌栓分为I-IV型：癌栓累及二级以上门静脉分支者为I型； 累及一级门静脉分支者为II型；累及门静脉主干者为III型；累及肠系膜上静脉下腔静脉者为IV型。认为I型、II型适合手术切除，III型是相对适应 证，IV型应是禁忌证。 六、PVTT的治疗策略 由于原发癌灶的存在，PVTT会不断产 生，若单纯针对PVTT治疗，则效果极差，难以达到满意效果。因此，PVTT的治疗效果主要取决于：原发病灶的控制程度和PVTT的分布范围。主要治疗方法仍为手术、介入性治疗和放疗。外科手术治疗若能将原发灶和PVTT一并切除，仍应为目前治疗肝癌伴PVTT首选的、也是最好的方法，术后生存率各家虽报 道不一，但仍普遍认为优于其他治疗手段。 (一) 手术治疗 Yamaoka等总结了PLC合并PVTT的5种切除方式 ：(1)半肝切除：肝癌原发灶位于左或右半肝，将原发灶连同PVTT，及其相应的门静脉一并切除；(当门静脉癌栓局限于第一级分支时，可应用肝叶切除术)(2)气囊导管法：暂时阻断门静脉主干，在门静脉侧壁上切一小口，从此小口中插入气囊导管，直至超过PVTT所在处，然后用匙刀吸引器刮、吸癌 栓；(3)搭桥术：当PVTT侵及门静脉壁很难取出癌栓时，可连同PVTT所在的门静脉支一并切除，然后用自体髂外静脉在脐静脉和门静脉主干之间搭桥保持门静脉血流至肝脏；(4)门静脉端-端吻合术：当PVTT位于肝段门静脉分支交叉口时，先暂时阻断门静脉主干及第一分支，切除PVTT所在的门静脉支，然后再行门静脉分支间端端吻合；(5)门静脉切开取栓法(开窗术)：门静脉主支或主干的癌栓，可暂时行全肝血流阻断，利用转流泵将门静脉和下腔静脉血流转 流，纵行切开门静脉，取出PVTT，最后连续缝合门静脉切口。 东方肝胆医院目前临床常用的方法为：行肝切除后，控制门静脉主干，开放 肝切面上门静脉残端，用钳夹或用吸引器头插入腔内等方式将其吸出，或用导管插入以生理盐水缓缓冲吸。门静脉阻断松开后若见残端血流喷出呈扇形，多提示癌栓已被去除，可行术中B超即时检测门静脉主干及其分支，观察癌栓是否已完全除净。此方法简单可行，危险性也较低，现已得到广泛应用。 上海中山医 院樊嘉等提出外科治疗方式：(1)肝癌连同癌栓一并切除：若确定癌栓位于门静脉分支内，延伸范围不超过门静脉一级分支，同时患者肝功能和全身情况允许，可行左半肝或右半肝切除术，癌栓及受累门静脉即同时切除。(2)肝癌切除+门静脉取栓术：适用于PVTT延伸至门静脉左右支汇合部或主干、超越半肝 切除范围者。(3)肝癌切除+门静脉取栓术+门静脉部分切除术：对于癌栓侵犯残余门静脉管壁或机化型癌栓与门静脉管壁紧密粘连者，完全清除十分困难，则需切除受累门静脉分叉或主干部分管壁，再行门静脉端-端吻合或自体髂外静脉搭桥术。但一般认为上述手术创伤大、操作复杂，同时未必能彻底清除早就隐藏于肝内门静脉小分支内的细微癌栓和肝内隐匿转移灶，目前很少采用。(4)门静脉化疗泵植入术：肝癌与癌栓一并切除或肝癌切除+取栓术后，留置全植入式门静脉化疗 泵，为术后区域性化疗预留通路。通常术中自胃网膜右静脉或结肠中静脉插入门静脉导管，调整导管头端位于门静脉主干内，化疗泵埋入腹壁皮下。(5)肝动脉、 门静脉双插管术：对肿瘤无法切除或肝硬化严重或余肝过小，估计切除术后肝功能难以代偿的，可考虑行肝动脉、门静脉双插管术。术后定期交替或同时行肝动脉介入化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和门静脉灌注化疗，可不同程度地抑制肿瘤生长，部分可致癌栓坏死。 虽然目前外科治疗PLC合并PVTT已取得巨大进步，少部分病例甚至可能根治，但总体而言，效果并不十分理想，临床常观察到多数病例手术取栓后癌栓会很快复现。如何提高可手术PVTT患者的远期生存，合理应用系统性治疗手段，应是一个值得研究的课题。 (二) 经门静脉介入化疗 肝癌的血液供应研究证实：癌结节的早期血供主要来自门静脉，甚至完全由门静脉供养，随着肿瘤的增大，动脉血管形成并逐渐成为主要血供，其动脉分支直接伸入到癌中心，营养中间大部分的癌组织，而门静脉分支一直存在于癌周部分，主要供应肿瘤周边的血运。随着病程的继续发展，肿瘤中心的不断生长使瘤内压力逐渐 增高，压迫动静脉，减少了自身血供，一定程度地制约了癌中心的生长。而癌周边的血供始终丰富，生长一直活跃，不断呈浸润性向四周扩展。因此有学者认为，门脉血供对于肿瘤的生长和扩散更具重要性。肝癌门静脉血供特点和门脉侵犯的高发生率决定了门静脉途径治疗的重要性。 由于门静脉是一两端均为毛细 血管的封闭系统，无法从周围静脉进入，故只能采用穿刺或切开插管的方法。理论上方法有：(1)剖腹插管，从网膜右静脉或结肠中静脉插管至门静脉；(2)扩 张脐静脉，至门静脉；(3)经皮肝穿刺门静脉插管；(4)超选插管至段或亚段肝动脉，行碘油灌注超过一定限量后，碘油即从肝窦返流至门静脉分支，达到肝动脉、门脉同时栓塞的目的；(5)插管至脾动脉或肠系膜上动脉给药，静脉回流至门静脉。目前临床上行门静脉栓塞或灌注化疗有手术直视、B超引导或X线下三种 途径。 对于分支门静脉癌栓行超选后化疗栓塞不仅可使得肿瘤门静脉供血阻断，而且可使得门静脉内癌栓减少或消失。B超引导下门静脉置管直接针对癌栓，是一种行之有效的治疗手段。门静脉癌栓治疗后消失或减少，可降低门静脉压力，减少食管胃底曲张静脉破裂的危险；同时可减少癌栓继续进入门静脉产生的 肝内转移灶。门静脉置管持续滴注药物，可保持门静脉腔内较高的血药浓度，增加药物直接与癌栓的接触时间，提高化疗药物对瘤细胞的杀灭作用，提高了治疗效果。 (三) PVTT与TACE的关系 TACE治疗失败的一个重要原因是PVTT形成，即使肿瘤很小，门静脉内癌栓发生率仍很高，一旦癌栓形成，可造成肝内播散。门静脉主干癌栓可阻断正常肝组织80.0%左右的供血，在此种情况下行TACE会造成肝血流进一步阻断，发生急性肝 功能衰竭致死。因而在理论上讲要防止肝脏组织坏死，门静脉通畅是肝动脉安全栓塞的先决条件，所以以往在肝癌伴门静脉癌栓的治疗上，一直存在着分歧。一些学者将门静脉主干完全阻塞列为TACE 的绝对禁忌证，主干不完全阻塞列为相对禁忌证。 现研究认为(1)PVTT存在肝动脉血供； (2)PVTT大多不能完全阻断门脉血流；(3)当门脉有癌栓时，常出现丰富的侧支循环，门脉周围小静脉迂曲扩张，称为“门静脉海绵形成”，这些侧支在肝 动脉栓塞时仍能维持肝脏的血供；(4)门脉分支癌栓应是TACE的一个很好的适应证；(5)现认为肝功能状态是一个重要因素，肝功能良好的PVTT病人一 般均能安全渡过栓塞的危险；(6)对合并PVTT的患者行TACE应尽可能“超选”。 研究表明PVTT多有肝动脉供血，行经肝动脉的碘油栓塞 化疗后，癌栓内也有碘油沉积，且发现癌栓积聚量与其缩小比率正相关。当癌栓位于荷瘤门静脉段支时，是TACE的绝对适应证。应用超选择性插管技术，行肝段 或亚肝段的化疗栓塞，使癌栓内有良好的碘油沉积，可使其缩小、甚至消失。当癌栓位于主干或一级分支内时，曾被认为是TACE的禁忌证。但近几年的临床研究 发现，对于癌栓未完全阻塞门静脉主干，或完全阻塞，但已形成向肝性侧支循环，尤其是当癌灶只局限于肝段时，都不应视为TACE禁忌证。行节段性的TACE 是安全的，而且对PVTT也有一定疗效，可提高患者生存率。但对于门脉完全阻塞，尚未形成侧支循环，且癌肿巨大时，若行TACE将导致严重的肝功能衰竭。 此时行肝动脉灌注化疗(TAI)有效，但其疗效低于TACE。 (四) 经肝动脉和门静脉双途径介入治疗 从理论上而言，双灌注 栓塞化疗优于单纯肝动脉栓塞化疗术，对肝肿瘤及PVTT的双重血供均能起到阻断作用，同时可使PVTT直接暴露于抗癌药物的高浓度环境中，达到控制肝肿 瘤、消除癌栓的目的。通过对PVTT血流灌注的研究显示，癌栓可由肝动脉或门静脉单独供血，也可由两者双重供血。近年的临床应用表明，对于原发病灶已无法切除、同时合并有PVTT的中晚期患者，采用姑息性处理原发病灶后，通过肝动脉、门静脉双插管灌注化疗不失为一种有效的治疗手段。单独行TACE治疗肝癌 伴PVTT，效果欠佳，而联合应用经肝动脉和门静脉双途径介入治疗肝癌伴PVTT日益受到重视，已被经常采用，并已取得肯定疗效，优于单独行TACE治疗者。 肝动脉、门静脉双插管灌注化疗方法大体有两种：一是采用开腹手术行肝动脉、门静脉双插管，皮下埋置注药泵化疗；二是在肝动脉栓塞化疗 术的基础上联合应用经皮经肝穿刺选择性门静脉栓塞化疗。对于门静脉分支癌栓，采用微导管或超选择插管技术，可以进行常规门静脉分支栓塞联合TACE；对于 累及门静脉主干完全或不完全的阻塞，可先行肝动脉造影检查，若癌栓与肝内病灶一并显示有肿瘤血管和染色者，可在一定程度上先行TACE治疗，这样可使癌栓 也得到有效治疗。否则，只能先行门静脉化疗，待癌栓缩小，肝功能好转后方可行TACE。 (五) 放射治疗 自1956年 Ariel应用放射治疗肝癌以来，经历全肝放射、局部放射、全肝移动条放射、局部超分割放射、立体放射等变迁。放射治疗效果与放射剂量密切相关，肝癌有效放射剂量应在40GY以上，如要达到根治效果，则应在60GY左右，但正常肝脏的耐受量30~35GY以内，全肝移动条放疗多为20~35GY，肝局部放 射的最高耐受量可达50~55GY。随着放射剂量的增大，对正常肝脏组织的损害也随之增大，甚至出现放射性肝损、肝功能衰竭等并发症，因而使肝癌的放射剂量受到限制。目前临床上多采用三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)。国内曾昭冲等曾报道121例癌栓患者接受外放射治疗，35例(28.9%)患者癌栓完全缓解，29例 (24.0%)部分缓解，47例(38.8%)稳定，1年生存率34.4%，中位生存期8.9个月。 (六) 其他 从理论上 讲，系统性治疗尤其是口服给药的方式和腹腔内化疗(Intraperitoneal chemotherapy)，药物从消化道吸收入门静脉，对PVTT可以有抑制作用。但由于肝癌存在着原发性耐药和肝病基础，化疗药物疗效较差。新一代铂类、口服氟脲嘧啶类、喜树碱类和抗代谢药物较既往化疗药物在消化系统肿瘤更高效低毒，可能在肝癌上会有新的突破。2007年索拉非尼在肝癌适应证的获批掀起了分子靶向药物治疗肝癌的研究热潮，为肝癌的系统性治疗带来了革命性的变化。 也有学者采用超声引导，将无水酒精或化疗药物直接注入 门静脉癌栓内，作用直接，对有经验者操作相对简单，缺点是无水酒精和化疗药物的弥散范围受到限制，因此需采用多点，多方向注射以弥补其不足，疗程较长，需反复治疗，不能一次性根治，对门静脉主干癌栓完全阻塞者效果相对较差。 激光消融术(LA)治疗PVTT是通过激光仪的光纤头释放较高能量，产生爆破、气化作用使癌组织热凝固坏死。由于激光具有杀伤分界性好的特点，正常组织的热耐受性又比肿瘤细胞高，可达到既杀灭癌栓中的肿瘤细胞、使阻 塞的门静脉再通，又可使周边正常血管、肝脏组织免受损伤的目的。 门脉血管支架放置。位于门静脉主干的PVTT尤其对于充满型的 PVTT患者可表现急性肝门静脉高压、急性消化道大出血，甚至引起顽固性腹水，导致肝功能衰竭。此时行门静脉梗阻段支架置放可以重建门脉血流，改善门脉高压，延长患者生存期，是一个相对安全、可行及有效的治疗方法。 七、结语 肝癌合并PVTT的治 疗趋向于积极的综合治疗，单一的疗法效果不佳。肝肿瘤切除同时门静脉取癌栓，肝动脉、门静脉双灌注化疗仍是目前应用较多的疗法，辅以各种综合治疗，可望进一步提高疗效。目前PVTT治疗方面存在的最大问题是远期疗效较差，癌栓侵袭性特点明显，复发和更广泛侵犯的现象十分常见；且在门静脉局部难以积蓄有效、持久的药物治疗浓度。因此，PVTT仍是肝癌临床治疗的棘手问题。2011年05月10日13597
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 一、诊断要点（一）临床表现：早期肝癌多缺乏明显临床表现。90%患者有乙肝或丙肝病史；肝痛，常放射至右肩；胃肠道症状：纳差、腹胀、恶心、腹泻等；全身症状：消瘦、乏力、发热、黄疸、腹水、出血倾向等；少数可出现副癌综合征：低血糖、红细胞增多症等。（二）体征：肝区肿块、皮肤巩膜黄染、腹水、脾大、腹壁静脉曲张等提示患者伴有肝硬化。（三）实验室检查： ⒈ AFP 近70～90%HCC患者升高，为肝癌早期诊断及较特异性肿瘤标志物。 ⒉ 其他肿瘤标志物检测：DCP（异常凝血酶原），GGT、AFU、CEA ⒊ 肝功能及乙肝、丙肝等病毒感染指标检测（四）影像学检查：B超：可检测出直径1cm的病灶，是肝癌的定位诊断及定性诊断的首选方法。 CT或MRI：用于确定肿块范围与数目，血管解剖，脉管内癌栓和肝外疾病（肝脏CT或MRI应该增强）(五)组织病理学检查适用于可疑肝癌，用其他方法不能确诊时，在B超或CT引导下细针穿刺活检，诊断准确率达90%。 肝癌大体形态分为：巨块型（直径＞10cm）、结节型、弥漫型 肝癌组织学类型：肝细胞癌（90%）、胆管细胞癌（5%）、混合型（5%）二、诊断标准(中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年9月)（一）病理诊断 肝内或肝外组织病理学检查证实为原发性肝癌。 （二）临床诊断标准: 1．ＡＦＰ≥400μｇ/Ｌ,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。 2．ＡＦＰ＜400μｇ/Ｌ能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志物(ＤＣＰ、ＧＧＴⅡ、ＡＦＵ及ＣＡ19 9等)阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。 3．有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)并能排除转移性肝癌者。三、分期（一）TNM分期（AJCC第6版2002年）：T1 : 孤立病灶,无血管侵犯。T2 : 孤立病灶伴血管侵犯;或多个病灶直径＜5 cm。T3 : 多个病灶直径＞5 cm或肿瘤侵犯或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支。T4 ：单个或多个病灶，伴胆囊外邻近器官直接侵犯或穿破脏层腹膜。N0 : 无区域淋巴结转移,N1 : 有局部淋巴结转移。M0 : 无远处转移,M1 : 远处转移。并进一步分为Ⅰ～ Ⅳ期 Ⅰ期 T1 N0 M0Ⅱ期 T2 N0 M0Ⅲa期 T3 N0 M0Ⅲb期 T4 N0 M0Ⅲc期 任何T N1 M0Ⅳ期 任何T 任何N M1 纤维化分级(F）Ishak定义的纤维化分级被推荐应用,与生存率预后相关。分级系统共分为6级。 F0：纤维化得分0-4分（没有-中度纤维化）F1：纤维化得分5-6分（严重纤维化或肝硬化）（二）我国分期标准：（中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年9月，修订版） Ⅰa 单个肿瘤最大直径≤3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 Ⅰb 单个或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 Ⅱa 单个或两个肿瘤最大直径之和≤10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 Ⅱb 单个或两个肿瘤最大直径之和＞10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和＞5cm，在左、右两半肝，或多个肿瘤无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和（或）肝功能分级Child B。 Ⅲa 肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级Child A或B。 Ⅲb 肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论；肝功能分级Child C。 肝功能储备功能分级： Child-pugh分级 项目 分数 1 2 3肝性脑病（期） 无 Ⅰ～Ⅱ Ⅲ～Ⅳ腹水 无 易消退 难消退胆红素（umol/L） ＜34 34-51 ＞51白蛋白（g/l） ≥35 28-35 ≤28凝血酶原时间 ≤14 15-17≥18 根据5项总分判断分级：A级5～8 B级 9～11 C级12～15 三、治疗 （一）治疗原则：肝癌治疗的目的主要有：根治，延长生存期，减轻痛苦。治疗原则为： 1、早期治疗 早期治疗是提高疗效最主要的方法。临床上早期治疗指在癌结节直径≤5cm，门静脉癌栓出现之前给予治疗。 2、综合治疗：肝癌尚无特效治疗法，综合治疗乃其必由之路。包括不同治疗方法的联合与序贯应用，及一类治疗方法的不同治疗剂的联合与序贯治疗。 3、积极治疗：治疗态度的积极，反复多次的治疗。 （二）治疗方法的选择： 肝癌治疗方法的选择首先明确以下情况： ①肿瘤情况，包括肿瘤的大小、数目、范围、肝内血管是否有癌栓等； ②肝脏储备功能及Child pugh分级情况； ③全身情况，包括年龄、心肺功能、其他脏器病变等对于不伴肝硬化的早期肝癌，原则上应以手术切除为佳；对于处于代偿期肝硬化者,可根据病情选用肝切除术或微创治疗；对病人肿瘤部位深，估计难以耐受大范围肝切除者,应首先考虑微创治疗；对于伴有严重肝硬化的早期肝癌则可考虑行肝移植术 ⒈ 手术切除 仍是目前根治HCC 的最好方法,凡有手术指征者均应不失时机争取手术切除。肝癌手术根据其时机分为根治性切除，对复发的再切除和肿瘤缩小后的二期切除。 ⑴ 手术探查：血清AFP 浓度持续升高并得到定位诊断者,应及时进行手术探查。手术探查指征为:① AFP 达到诊断标准AFP＜400ng/ml或HBsAg阳性者AFP＜4000ng/ml （肝炎AFP可以升高），选用1～2 种定位诊断方法如B 超、CT,明确肿瘤位置而有可能切除者; ② 肝功能代偿良好,或伴Child pugh分级A级和少数B级肝硬化但肝脏病灶局限者; ③ 心、肺和肾功能良好,能耐受手术者。 ⑵ 肝移植的标准（United Network for Organ Sharing UNOS）： ①肝硬化晚期不选择手术切除的病人； ②肿瘤小于5cm，或2～3个肿瘤，均≥3cm； ③大体观没有血管受侵； ④没有肝外播散至周边淋巴结，肺，腹部脏器或骨。⒉ 不可切除肝癌的非手术治疗 （1） 肝动脉栓塞化疗(TACE)应用经导管肝动脉栓塞术治疗不能手术切除的肝癌。是目前不可切除的中晚期肝癌的首选方法。 常用的化疗药物有丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂等。 栓塞剂应用明胶海绵、碘化油、中药白芨等。TACE适用于:①HCC手术切除前,以减少术后肝内转移和复发；②肝脏移植前，等待供体肝脏时以控制肿瘤进展；③肝癌破裂紧急止血；④作为姑息治疗，无法切除的肝癌，减轻症状，缓解疼痛、出血、动静脉瘘等。TACE禁忌症：黄疸、中等量腹水、严重肝肾功能障碍；门静脉高压伴逆向血流及门脉主干阻塞；明显凝血机制障碍；感染；肿瘤超过全肝70%。 （2）放射治疗：肝癌细胞属于对放疗敏感细胞，目前已成为肝癌综合治疗的常用方法之一。放疗适应症：①全身情况较好，肝功能代偿期②不可切除肝癌，但肿瘤较局限（主要位于右叶，<10cm）③肝细胞癌伴门静脉/下腔静脉癌栓④肝细胞癌腹腔淋巴结转移⑤肝细胞癌肾上腺转移⑥肝细胞癌骨转移 放疗禁忌症：①严重肝硬化，肝功能失代偿，腹水等②活动性肝病③弥漫型肝癌④广泛转移⑤并发消化道出血、肝昏迷放疗技术为常规放疗、三维适形放疗及立体定向放疗。放射源为6MV或15MV光子，射野设计应尽量保护正常肝组织，可根据碘油沉积确定靶区，边界超出肿瘤边缘2cm；平均放射剂量46GY（36-60GY）。放射治疗较多结合TACE，二者结合的疗效明显高于单纯RT或TACE。 （3）局部微创治疗： ①经皮穿刺酒精注射疗法(PEL) :用无水酒精(乙醇) 直接注射到肿瘤中,使癌细胞脱水变性、肿瘤血管凝固栓塞而产生疗效。对较小的肝癌可能有根治效果。PEIT主要适用于肿瘤直径小于5cm，尤其是小于3.0cm的肝细胞癌，癌结节数目不超过3个，肝功能childA 、B级的患者及手术切除后复发的患者。 ② 射频消融治疗（RFA） 其方法是在Ｂ超引导下通过计算机引导经皮穿刺将电极针插入癌灶内,在电脑程序控制下进行加温治疗,可造成癌性坏死。射频治疗的手术指征有:(1)治疗前4周未按受过栓塞化疗。(2)肝功能ＣｈｉｎｄＡ或Ｂ级。(3)预期生命超过3个月。(4)肿瘤未侵犯左右肝管 ③其他微创治疗：经皮微波凝固治疗、高强度聚焦超声(HIFU)、激光疗法(LITT)、微波凝固疗法(ILP)、经皮乙酸注射疗法(PAIT)、冷冻疗法等。这些疗法的主要适用对象为瘤体小于3cm,癌灶数目少于4个的肝癌患者 （4）中医治疗:多采用辨证施治、攻补兼施的方法,治则为活血化瘀、软坚散结、清热解毒等。中药与化疗、放疗合用,可改善症状,调节机体免疫功能,减少副反应,提高疗效。 （5）生物和免疫治疗:在手术切除或化疗、放疗后,应用生物和免疫治疗可起到巩固和增强疗效的作用。 五、随访影像学检查2年内每3月一次，然后每年1次。AFP检查，如果最初是升高的，2年内每3月一次，然后1次/6月。HBV、HCV阳性的病人，采用基于干扰素为主的方案抗毒病治疗可以考虑。如果疾病进展，重新按照指引选择治疗方案。2011年03月27日2363
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刘玉金主任医师 上海岳阳医院 肿瘤二科 原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症，治疗首选手术。然而，多数患者就诊时已是中晚期，只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现，为这类患者提供了新选择。目前我国在肝癌诊治方面仍缺乏规范化的指导，由全国多学科专家共同参与编写的《原发性肝癌规范 化诊治专家共识》应运而生。我们将分次介绍共识，同时邀请部分执笔者对共识进行解读。1 前言原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌严重威胁我国 人民健康和生命。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制订符合我国国情 的肝癌临床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发 起，组织多学科专家参与，制订了本《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙教授和秦叔逵教授共同主持，吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内肝癌诊治领域的60多位著名专家出席会议。会上，专家们系统地复习了当前肝癌的国际指南与共识，讨论了肝癌的诊断、手术治疗（肝切除与肝移植）、介入治疗、局部消融治疗（主要包括射频消融、微波消 融和高强度聚焦超声治疗）、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证医学证据 的原则，与国际上的诊治理念接轨，特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，反复多次修改，最终形成了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。2 对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价由于肝癌中大多数是肝细胞癌（HCC），临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此对于肝癌规范化诊治需要多学科专家共同讨论制订，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴和参考的肝癌治疗指南，主要包括：①美国国立综合癌症网络（NCCN）肝癌临床实践指南；②美国肝病研究学会（AASLD）HCC临床治疗指南；③英国胃肠病学会（BSG）治疗指南；④美国外科学院（ACS）制定的共识。肝细胞癌的分期对于HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN的指南中并不统一，侧重点也不尽相同。NCCN 采用的TNM分期方式在国际上最为规范，但被认可程度却较低，原因在于：①对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前（特别是手术前）难以准确 判断；②治疗HCC非常强调肝功能代偿，而TNM分期并没有说明患者肝功能状况；③各版TNM分期的变化较大，难以比较和评价。AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前全球范围比较公认而广泛采用。肝细胞癌的监测和筛查上述四项国际指南都十分强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测，均以循证医学证据作为依据，可信度较高。对筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查两项。对 于≥35岁的男性、具有乙肝病毒（HBV）和（或）丙肝病毒（HCV）感染、嗜酒的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP>400 μg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应进行CT和（或）磁共振成像（MRI）等检查。如 AFP出现升高但并未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至1～2个月，需要 时进行CT和（或）MRI检查。若高度怀疑肝癌，则建议进行数字减影血管造影（DSA）肝动脉碘油造影检查。肝细胞癌的诊断HCC的诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物AFP检测、影像学检查（包括超声、CT、MRI和DSA等）以及病理组织学检查（主要是肝组织活检）。BSG指南提出，对于有肝硬化的患者，首先应确定肝硬化的存在，随后以占位大小2 cm为界限开始诊断流程；而对于非肝硬化患者，则以AFP水平来引导诊断的流程。在国际上,目前应用AASLD的诊断流程较多，以占位＜1 cm、1～2 cm和＞2 cm，对肿物和诊断流程进行区分，着重强调早期诊断。肝细胞癌的治疗ACS 的共识指出，HCC的治疗目标包括：①治愈，②局部控制肿瘤，为移植作准备，③局部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方 法大致包括手术治疗（肝切除术、肝移植和姑息治疗手术）、非手术治疗（局部治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗和分子靶向治疗）以及其他治疗方法 （包括参加临床研究）。NCCN强调，在遵循循证医学的基础上与时俱进，其2008版治疗指南已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展，即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。参与执笔 杨秉辉、丛文铭、周晓军、陈孝平、杨甲梅、樊嘉、王建华、杨仁杰、李槐、蒋国 、曾昭冲、陈敏华、陈敏山、梁萍、吕明德、罗荣城、刘鲁明、秦叔逵、叶胜龙等整理 叶胜龙、秦叔逵审阅 吴孟超、汤钊猷、孙燕、管忠震3原发性肝癌的诊断肝癌的早期诊断肝癌的早期诊断原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）的早期诊断至关重要。从20世纪70～80年代起，由于血清甲胎蛋白（AFP）、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应 用，大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善，肝癌的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。就早期诊断而言，对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的肝癌患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染。对下列危险人群应特别加以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群 在35～40岁后，每6个月应定期进行筛查（包括血清AFP检测和肝脏超声检查）；当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密观 察，力争早期作出诊断。肝癌的实验室诊断方法目前，在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主，应高度重视：1. 在我国，60%以上肝癌病例的血清AFP>400 μg/L；2. 目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美；3. AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。肝癌的影像学诊断方法近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上肝癌的“四定”（定位、定性、定量、定期）和制定治疗方案提供了可靠的依据。超声检查超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值，常用于肝癌的早期发现和诊断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，而术中超声直接在 开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是，超声检查容易受到检查者经验、手法和细 致程度的影响。多层螺旋CTCT的分辨率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全面客观地反映肝癌的特性，用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。CT 有以下方面的优势：CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；对门静脉、肝静脉和下腔静脉 是否有癌栓，肝门和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值；还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的 轻重，因此CT已经成为肝癌诊断的重要常规手段。特别是CT动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率；肝动脉碘油栓塞3～4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。磁共振成像（MRI）MRI具有很高的组织分辨率和多参数、多方位成像等特点，而且无辐射影响，因此MRI是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助；另外，对于肝癌患者肝动脉化疗栓塞 （TACE）疗效的跟踪观察，MRI较CT有更高的临床价值，对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处，可以作为 CT检查的重要补充。正电子发射计算机断层扫描（PET）-CTPET-CT是将PET与CT融为一 体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了 解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。选择性肝动脉造影选择性肝动脉造影是侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，选择性肝动脉造影适用于其他检查后仍未能确诊的患者。肝细胞癌“五大型六亚型”：1. 弥漫型，小癌结节弥漫分布全肝；2. 巨块型，瘤体直径大于10 cm；3. 块状型，瘤体直径在5～10 cm之间，根据肿块数量和形态，又分为单块型、融合块状型、多块状型；4. 结节型，瘤体直径在3～5 cm之间，根据结节数量和形态，又可分为单结节型、融合结节型、多结节型；5. 小癌型：瘤体直径小于3 cm。dmondson-Steiner分级法：Ⅰ级：癌细胞呈高分化状态，核/质比接近正常；Ⅱ级：癌细胞中度分化，但核/质比增加，核染色更深；Ⅲ级：癌细胞分化较差，核/质比更高，核异质明显，核分裂多见；Ⅳ级：癌细胞分化最差，胞质少，核染色质浓染，细胞形状极不规则，排列松散。 （注：图片由第二军医大学东方肝胆外科医院病理科 丛文铭 提供）肝癌的病理诊断病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准，但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化，生长缓慢，预后较好。鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下：1. HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管结构 等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原（Hep Par1）示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原（pCEA）示细胞膜（毛细胆管）阳性，CD34示微血管弥漫阳性。2. HCC大体分型可参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考埃德蒙森（Edmondson）-斯坦纳（Steiner）四级分级法。3. ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19（CK19）和黏糖蛋白-1（MUC-1）示细胞质阳性。4. ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。5. 混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分，生物学特性介于两种类型之间。小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出现微小转移灶，其手术切除疗效不一定很好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态，也不代表都是可切除的。病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶，以及癌旁肝组织病变情况等。报告还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果，以供临床参考。4原发性肝癌的外科治疗原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括：①彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；②安全性：最大 限度保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症发生率。在术前应对肝功能储备进行评价，通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能，采用CT和 （或）磁共振成像（MRI）计算余肝体积。肝切除术肝切除的方法分类肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：①肿瘤数目不超过2个；②无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；③无肝 内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌；④术后影像学检查未见肿瘤残存，术前甲胎蛋白（AFP）阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。肝癌手术治疗的适应证随着现代肝脏外科手术技术的进步，肿瘤大小并不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关，还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证患者的一般情况（必备条件）：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害（Child-Pugh A级），或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能[如吲哚菁绿15分钟储留率（ICGR15）]基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件：①单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏 的肝组织<30%，或受肿瘤破坏的肝组织>30%但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的50%以上；②多发性肿瘤，结节<3个，且局 限在肝脏的一段或一叶内。可行姑息性肝切除的局部病变须符合下列条件：①3～5个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切 除；②肿瘤局限于相邻2～3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上；③肝中央区（中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段）肝癌，无瘤肝组织明显代偿性 增大达全肝的50%以上；④肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗；⑤周围脏器受侵犯者一并切除。姑息性肝切除还涉及以下几种情况：肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）和（或）腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压以及难切性肝癌的切除。每种情 况均有其对应手术治疗的适应证（表1）。此外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和（或）肝动脉、门静脉插管化疗等。对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能被发现，致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑 切除不彻底，那么术后采用肝动脉化疗栓塞（TACE）是理想的选择，因除了治疗的意义外，还有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶，应及时采取补救措施。此 外，术后病例应进行肝炎病毒载量[乙肝病毒（HBV）DNA/丙肝病毒（HCV）RNA]检查，如有指征，应进行抗病毒治疗，以减少肝癌再发的可能。表1 肝癌姑息性肝切除适应证肝移植术肝移植选择标准目前，我国每年大约开展4000例肝移植手术，其中肝癌患者比例高达40%。在我国，肝癌肝移植仅作为补充治疗，用于无法手术切除、不能进行射频、微波和 TACE治疗、肝功能不能耐受的患者。关于肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准和加州大学旧金山分校（UCSF）标准；而国内尚无统一标准，已有多家单位提出了不同标准，主要有上海复旦标准、杭州标准及成都标准等。这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤 的大小和数目的要求不尽相同。我国的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，能使更多的肝癌患者因手术受益，可能更为符合我国国情和患者的实际情况，但有待于依据高水平的循证医学证据而形成相对统一的中国标准。肝移植术后复发的预防一般认为术后进行适当的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、改善生存，但需要进一步研究。肝移植及肝切除的选择外科治疗手段主要是肝切除和肝移植，如何选择，目前尚无统一的标准。一般认为，对于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，则应首选肝切除；如果合并肝硬化，肝 功能失代偿（Child-Pugh C级），且符合移植条件，应首选肝移植；对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好（Child-Pugh A级），是否可进行肝移植，目前争议较大。欧洲专家支持首选肝移植，理由是肝切除的复发率高，符合Milan标准的肝移植患者的长期生存率和无瘤生存率显 著优于肝切除患者。就某一患者而言，强调根据具体情况，综合评价分析，制定手术方案。此外，对于可切除的肝癌，即使影像学表现为局限性可切除肝癌，也应进 行术前血管造影，因其可发现其他影像学手段无法发现的病灶，还可明确有无血管侵犯。5原发性肝癌的介入治疗适用人群1. 不能手术切除的中晚期原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）患者；2. 能手术切除，但由于其他原因（例如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的患者。对于上述患者，放射介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。国内临床经验表明，放射介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌比较有效。对于可切除肝癌，优先选择外科切除或介入治疗的影响因素包括：①血清甲胎蛋白（AFP）水平；②肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚；③门静脉有无癌栓。适应证和禁忌证肝动脉化疗（HAI）和肝动脉栓塞（HAE）均有明确的适应证和禁忌证（表1）；化疗栓塞（TACE）非常重要，单纯给予HAI是不够的。表1 肝动脉化疗（HAI）和肝动脉栓塞（HAE）的适应证和禁忌证适应证禁忌证肝动脉化疗● 失去手术机会的原发或继发性肝癌● 肝功能较差或难以采用超选择插管● 肝癌手术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗● 肝功能严重障碍● 大量腹水● 全身情况衰竭● 白细胞和血小板显著减少肝动脉栓塞● 肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，利于切除。同时能明确病灶数目，控制转移● 无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于70%● 外科手术失败或切除术后复发● 控制疼痛，出血及动静脉瘘● 肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术● 肝癌肝移植术后复发● 肝功能严重障碍，属Child-Pugh C级● 凝血机能严重减退，且无法纠正● 门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少（若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞）● 感染，如肝脓肿● 全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期● 全身情况衰竭● 癌肿占全肝70%或以上（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞）操作程序和要点1. 肝动脉造影：采用塞尔丁格（Seldinger）方法，经动脉穿刺插管，导管置于腹腔干或肝总动脉造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。2. 灌注化疗：仔细分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗。3. 肝动脉栓塞：需选择合适的栓塞剂，一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握，栓塞时必须采用超选择插管。肝癌的TACE非常强调超选择插管。过去仅对小肝癌强调超选择插管，现在特别强调针对所有的肝癌，除多发结节以外，均应采用超选择插管。对于大肝癌，超选择插管更有利于控制肿瘤的生长，保护正常肝组织。随访和治疗间隔随访期通常为介入治疗后35天至3个月，原则上自患者从介入术后恢复算起，至少持续3周以上。介入治疗的频率依随访结果而定：若介入术后一个月影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤 不进展的情况下延长治疗间隔，以保证肝脏功能的恢复。在治疗间隔期，可利用磁共振成像（MRI）动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次 进行介入治疗。肝动脉化疗栓塞（TACE） 为主的“个体化”方案1. 肝癌缩小后二期切除：在大肝癌介入治疗明显缩小以后，可采取外科手术。2. 肝癌术后的预防性介入治疗：由于大部分肝癌在肝硬化的基础上发生，多数病例为多发病灶，部分小病灶可能在术中未被发现，对于怀疑为非根治性切除的患者，建议术后40天左右作预防性灌注化疗栓塞。3. 门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗：可采用放置支架和放射治疗，关于下腔静脉癌栓，如果是由肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可不放置支架，仅采用 TACE，观察肿瘤能否缩小，如果癌栓是由肿瘤侵犯下腔静脉引起，主张在TACE治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架。4. TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴肺转移的治疗、TACE联合消融、放疗、基因和靶向治疗等方面。总之，应该强调积极采用以TACE为主的综合治疗措施，方能获得良好的疗效。6 原发性肝癌的消融治疗概述消融治疗是指在影像技术引导下进行的局部直接杀灭肿瘤的一类治疗手段，目前以射频和微波消融及无水酒精注射最为常见。消融可经皮肤入路，也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段主要包括超声和CT。在超声引导下经皮消融的方法，具有微创、安全、简便、易于反复施行、成本费用相对低廉等显著优点，对于有肝硬化背景和高度复发倾向的原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）患者来说，临床依从性较高，在我国已得到广泛的应用。目前在肿瘤消融技术的规范化应用方面已取得国际共识[参见《放射学》杂志（Radiology 2005, 235:728-739）]。适应证和禁忌证适应证 对于直径≤5cm的单发肿瘤或最大直径≤3cm的多发结节（3个以内），无血管、胆管侵犯或远处转移，肝功能Child-Pugh A或B级的早期肝癌患者，射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。对于单发肿瘤直径≤3cm的小肝癌多可获得根治性消融，酒精消融也可能达到同样的目的。对于无严重肝肾心脑等器官功能障碍、凝血功能正常或接近正常的肝癌，不愿接受手术治疗的 小肝癌以及深部或中心型小肝癌，手术切除后复发或中晚期癌等各种原因不能手术切除的肝癌，肝脏转移性肿瘤化疗后、等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复发转移等患者均可采取消融治疗。由于局部治疗有一定的局限，按照现有的技术水平不推荐对>5cm的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。对于多个病灶或更大的肿瘤，根据患者肝功能状况，采取治疗前肝动脉化疗栓塞（TACE或TAE）＋射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗。对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤，可选择开腹或腹腔镜下治疗，也可以射频结合无水酒精注射。此外，射频术后进行TACE或其他治疗也有可能提高疗效。禁忌证 ①位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤；②肝功能Child-Pugh C级，TNM Ⅳ期或肿瘤呈浸润状；③肝脏显著萎缩，肿瘤过大，需消融范围达1/3肝脏体积者；④近期有食管（胃底）静脉曲张破裂出血；⑤弥漫性肝癌，合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓；⑥主要脏器严重的功能衰竭；⑦活动性感染尤其是胆系炎症等；⑧不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常的血液病；⑨顽固性大量腹水；⑩意识障碍或恶液质。基本技术要求1. 强调应在影像技术引导下进行操作，以保证治疗的安全性、准确性和有效性。2. 消融范围应力求包括0.5 cm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议扩大瘤周安全范围达1 cm或以上。3. 评估局部疗效的规范方法是在消融后一个月左右，采用对比增强CT/磁共振成像（MRI）或超声造影判定肿瘤是否被完全消融（Complete response, CR）。获得CR的病灶表现为完全无血供（即表现为无增强）。若消融不完全，可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR，应放弃消融疗法，改用其他治疗。4. 治疗后应定期随访复查，以及时发现可能的局部复发病灶和肝内新病灶，利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。[注：本共识由中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同制订。]常见消融手段的选择和应用射频消融（RFA） RFA是应用较为广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照临床试验显示，与酒精消融相比，RFA对3~5 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。但射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，此外也不适 用于位于影像盲区的肝癌。微波消融（MWA） MWA也是常用的热消融方法。随机及回顾性比较研究表明，MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围，保证凝固效果。对于血供丰富的肿瘤，应先凝固阻断肿瘤的主要滋养血管，再灭活肿瘤，这样可以提高疗效。无水酒精注射（PEI） PEI适用于直径在3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对于3 cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用。临床上有10%~25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器，射频或微波等热消融治 疗可能造成损伤，因此对这些部位的肿瘤可采用酒精注射或与热消融并用，以防止并发症的发生。高强度聚焦超声消融（high intensity focused ultrasound，HIFU） 与其他消融方法相比，HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术，疗效确切。存在的问题如下：HIFU聚焦区域小，常需反复多次进行；通过超声探 测肿瘤存在盲区；治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题，甚至需要切除肋骨，违背微创的初衷；由于肝脏受呼吸运动的影响, 使准确定位有一定的难度。目前认为，HIFU 还不能作为PLC的单独治疗模式，可以考虑在TACE后作为补充治疗，或作为姑息治疗手段。消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题目前，对于5cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗，学术界存在争议。已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果显示，局部消融（主要是射频和微波）治疗小肝癌可获得与手术切除相近的远期生存疗效。但是两者相比，外科 手术切除的优势是经验丰富、普及率高和复发率低，而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言，有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别，但在无瘤生存期（DFS）及复发率方面，手术更具优势。在临床上，应该根据患者的肝功能和体质，肿瘤的大小、数目、位置，本单位技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑，选择合适的初始治疗手段。一般认为，如果 患者能耐受解剖性肝切除，应首选外科切除，因其可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶，有效防止术后复发。大多数专家认为，外科治疗仍是小肝癌治疗的首选。对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5cm的肝癌，在有条件时还是进行手术治疗，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于肝脏深部或中央型≤3cm的肝癌，可优先选择局部消融，以达到手术切除疗效，获得微创下的根治；对于3~5 cm 的肝癌，通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等，可提高治疗效果。此外，肝移植也属于手术治疗范畴，目前还缺乏消融治疗与肝 移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌（＞5cm）是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融，目前缺乏可供参考的循证医学证据，因此不宜推荐。射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较大，消融的范围相对更广，不过两者之间无论是在局部疗效和并发症， 还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况，如有病灶残留应积极治疗，以提高消融的疗效。射频消融RFA术前对比增强CT示2.0 cm×2.0 cm肝细胞癌RFA术后30分钟对比增强CT动脉相示低衰减的卵圆形消融带（射频消融技术成功的标志）微波消融WA术前对比增强CT示肝左叶4.3 cm×5.1 cm肝细胞癌MWA术后1个月对比增强CT示5.7 cm×6.8 cm凝固灶酒精消融酒精消融术前对比增强CT示肝细胞癌酒精消融术后对比增强CT示大部分肿瘤无明显增强，提示已阻断血供7原发性肝癌的放射治疗放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一，但在20世纪90年代以前，由于放疗效果较差，且对肝脏损伤较大，因此原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）患者较少 接受放疗。20世纪90年代中期以后，三维适形放疗（3DCRT）和调强适形放疗（IMRT）等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新 的机会。目前，采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究已陆续公布，对于局限于肝内的肝癌患者，放疗结合介入治疗的3年生存率已 达25%~30%。肝癌的放疗指征⒈ 瘤局限、因肝功能不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖位置，在技术上无法切除，或患者 拒绝手术。患者一般情况好，如KPS（生活质量评分）≥70分。⒉术后有残留病灶。⒊需要进行局部肿瘤处理，否则会产生一些并发症，如对胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓进行放疗。对胆管梗阻的患者可以先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗。⒋对远处转移灶，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移，放疗可减轻患者症状、改善生活质量。肝癌放疗的技术放疗剂量的分割已有的临床经验表明，大分割照射，如每次5Gy左右，每日1次，每周照射3次，总剂量50Gy左右，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量50~62Gy，对肿瘤有明显的抑制作用，正常肝脏的耐受性也较好。如果采用4~8Gy/次的低分割适形放疗，一旦发生放射性肝损伤，70％以上的患者将在短期内死于肝衰竭。然而，究竟哪种分割方法更好，还需进一步的临床研究来证明。放射计划⒈放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，而且正常肝脏的受照剂量更小。因此一般首选3DCRT技术，如 果达不到剂量学要求，再用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝组织受到较大剂量照射或因肝硬化严重而不能耐受大剂量照射的患者。⒉呼吸的控制：建议使用呼吸控制技术如主动呼吸控制调节器（ABC），以限制肿瘤在放疗中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。⒊靶区定位：为了提高肝癌大体肿瘤范围（GTV）勾画的准确性，建议CT采用动脉相，因为肝癌绝大多数属于动脉供血；但是当确定静脉癌栓时，必须采用静脉相，动脉相可作为参考，因为有些癌栓也有动脉血供。在磁共振成像（MRI）上勾画时，建议肝内病灶用T2相；同时建议使用CT和MRI图像的融合技术，以提高GTV勾画的精确性。结合介入栓塞化疗（TACE）后的碘油沉积图像可以确定肿瘤靶区。在实际工作中，确定肝癌的GTV时要留有充分的余地，因为许多 患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不十分清楚。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加4mm；计划放疗靶区（PTV）在CTV的基础上再外扩5~10 mm（根据不同医院的情况决定）；所以，从GTV 到PTV，要外扩10~15mm。当然，如果肝脏的放射剂量超过了耐受范围，为了使放疗能够进行，可以考虑减少外扩的距离。PTV在使用ABC装置条件下为CTV外加6mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。目前，有一些单位在放疗前先进行2个疗程TACE，间隔3~6周后，再进行评估以决定是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处：①TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶；②有利于肿瘤靶区的认定；③有利于完成放疗计划实施前的验证。放射治疗的并发症PLC放射治疗的并发症包括急性期（放疗期间）及放疗后期（4个月内）的肝损伤。急性毒副作用放疗期间主要的毒副作用包括：⒈厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者；⒉急性肝功能损害，表现为血清胆红素和丙氨酸转氨酶（ALT）上升；⒊骨髓抑制，特别是大体积的肝脏受照的患者或伴脾功能亢进的患者。放射后期损伤主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病（RILD）。它的临床表现和诊断标准如下：⒈接受过肝脏大剂量放疗；⒉在放疗结束后发生；⒊临床表现有两种：典型的RILD发病快，患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴碱性磷酸酶（AKP）升高到正常值的2倍以上，或ALT上升至正常 值的5倍以上；非典型RILD仅有肝功能受损，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上，没有肝脏的肿大和腹水；⒋能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。对 RILD的治疗是对症治疗，包括使用肾上腺皮质激素、利尿剂，同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，可引 起肝功能衰竭，死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国的资料，肝脏的耐受 剂量（全肝平均剂量）在Child-Pugh A级患者可能是23Gy，Child-Pugh B级患者可能是6Gy，该结论来自于大分割的放疗，即每次4~6Gy，每周照射3次，总剂量50Gy左右。对容易发生RILD的患者，如原有的肝脏功能差（Child-Pugh B级）、正常肝脏的受照体积大、剂量高、放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月的患者，更应该小心对待。另外，在放疗期间出现急性肝功能损伤如肝损 伤≥RTOG Ⅱ级的患者，如继续放疗，则以后发生RILD的几率高达60%。因此，对这类患者应停止放疗，以免发生治疗后RILD。急性肝损伤往往可逆、易修复；而后 期肝损伤常常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发生，死亡率很高。小结在PLC的治疗中，放疗可以应用于下列情况。● 局限于肝内的肝细胞癌：放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散，显著提高有效率和生存率，循证医学证据为C级；● 肝细胞癌伴癌栓：针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓（包括下腔静脉癌栓）所进行的放疗，可以延长患者生存期，循证医学证据为C级；● 肝细胞癌伴淋巴结转移：放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级；● 肝细胞癌肾上腺转移：放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以延长生存期；● 肝细胞癌骨转移：放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够延长患者生存期；● 肝内胆管细胞癌：放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段，疗效较差，即使能延长生存期，也仅为数月，但由于其他的治疗方法也未能显示更好的疗效和更强的循证医学证据，因此，放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。8 生物治疗与分子靶向治疗国内外已广泛开展原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）的生物治疗，涉及免疫治疗（细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗）、基因治疗、内分泌治 疗、干细胞治疗等多个方面。目前，大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段，小部分已应用于临床。一些单中心小规模临床试验提示，生物治疗可提 高患者生活质量，降低术后复发率。乙型肝炎相关性肝细胞癌（HCC）患者根治性切除术后长期应用干扰素（INF）α辅助治疗，可有效延缓复发和降低复发 率，并具抗病毒疗效。一般认为，适当应用胸腺肽α1和白介素（IL）2可增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助减少术后复发、改善生活质量。国内学 者的多数报告均为细胞因子与其他抗肿瘤治疗的联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞和特异杀伤 性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。CIK细胞对清除残癌、减少抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国食品与药品监 督管理局（SFDA）已批准碘（131I）-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗，但须扩大病例进一步观察，以获更确切证据，尚不推荐作为常规治疗。正在进行有 关肝癌疫苗和基因治疗的临床试验，其中树突状细胞（DC）疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性，但缺乏大规模、多中心协作 研究证据。由于生物治疗开展随机对照大规模临床试验难度大，循证医学证据还不充分，不推荐作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。已知肝癌发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在多个关键性环节，正是进行分子靶向 治疗的理论基础和重要潜在靶点。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已成为新研究热点，主要包括：①抗表皮生长因子受体（EGFR）药物，如厄洛替尼和西妥昔单 抗；②抗血管生成药物，如贝伐单抗和Brivanib等；③信号传导通路抑制剂，如mTOR抑制剂依维莫司；④多靶点抑制剂，如索拉非尼和舒尼替尼等。索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可 通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究表明，索拉非尼能延缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期。2008版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将索拉非尼列为晚期HCC的一线治 疗药物；欧洲药品管理局（EMEA）、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此，索拉非尼可作为晚期 HCC患者的标准用药。关于索拉非尼与其他治疗方法（手术、介入、化疗和放疗等）联合应用能否使患者更多获益，正进行进一步临床研究。舒尼替尼也已开展Ⅲ 期临床研究，有望成为下一个肝癌靶向治疗药物；而其他分子靶向药物及其生物化疗方案临床试验也在进行中。总之，生物治疗，特别是分子靶向治疗在控制HCC肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高生活质量等方面可能具独特优势；循证医学高级别证据已充分证明，索拉非尼可延长晚期HCC患者的生存期，而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好效果。9 中医药治疗在机体多种恶性肿瘤中，肝癌是我国传统医药治疗最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念根据患者全身特点辨证论治，可适用于各型、各期肝癌。曾有学者收集全 国100多种治疗肝癌的单方和验方，发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至消失者，但多为个案报告，方法流派过多，很难统一。中医药治疗应注意整体的攻补兼 顾，根据肝癌患者不同情况，采用不同治则。一般来说，中医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情，毒副作用轻微、症状改善较明显，使病情发展减慢，少数患者 肿瘤缩小或带瘤较长期生存，患者易接受，费用比较低廉。目前认为中医药作为肝癌的辅助治疗，有助于减少放化疗毒性，改善癌症相关症状，提高生存质量，并有可能延长生存期。我国SFDA已批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌，但问题是早年研究的规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究，值得期待。10 系统化疗早在20世纪50年代，系统化疗就用于治疗肝癌。多数传统化疗药物，包括多柔比星、5-氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，都曾被试用于治疗肝癌，但单药有效率较 低（一般<10%），可重复性差，毒副反应明显，未改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准化疗药物或方案。近年来，新一代细胞毒药物（如 奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）的相继问世，使胃肠癌化疗有了长足进步，显著改善了患者预后，也推动了对肝癌化疗的研究。目前认为，对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，系统化疗优于最佳支持治疗，仍不失为一种可选择的疗法，其主要适应证包括：①合并肝外转移晚期患者；②虽为局部病 变，但不适合手术和肝动脉化疗栓塞（TACE）者；③合并门静脉主干癌栓者。上述新一代细胞毒药物的临床研究和探索应用，使肝癌不适合系统化疗的传统观念 受到挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示，该疗法可提高客观有效率，控制病情发展，减轻症状，可能延长生存期，但迫切需要大规模随机对照多中心临床 研究的证明，如奥沙利铂为主的联合化疗的国际Ⅲ期临床试验正在进行中。由于我国PLC较常见，大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊 时往往已达晚期，不能接受手术切除或TACE治疗的患者较多，生存期较短，预后极差，因此有必要积极探寻高效、低毒的新的系统化疗方案及其与分子靶向药物 联合应用的合理方案。11 结 语综上所述，肝癌是我国的高发肿瘤，治疗难点在于：①大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，常合并肝功能障碍；②发病年龄相对较小，进展迅速，易发生肝内播散和远处转移；③仅部分患者可接受手术治疗，根治性切除率较低；④手术后 复发率高。一般认为，影响疗效的重要因素包括肿瘤大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及全身状况。因此，必须重视肝 癌的早期发现和早期诊断，强调实施规范化综合治疗。首先，必须遵循循证医学的基本原则；其次，应广泛深入地开展多学科交流，为肝癌患者制定最佳的个体化治 疗方案，避免不恰当或过度治疗；再其次，应把肿瘤生物学基础研究与临床实践经验相结合。此外，专科医疗准入制度的健全和专业医师培训对肝癌的规范化诊疗也是非常重要和必须的。由于时间限制，研讨会对于肝癌诊断治疗的某些方面未能深入讨论交流，如肝癌局部消融治疗的其他方法、病毒性肝炎相关肝癌患者的抗病毒 及其并发症治疗、切除术后辅助治疗，以及综合应用多种治疗方法的个体化治疗等，均有待今后进一步探讨。在对肝癌诊疗的实践经验和临床研究进行认真讨论后,本共识由若干专家执笔写作，虽经反复修改，仍难免有局限性，因此，需要不断补充，动态完善。更有必要在上述多学科专家共识的基础 上，积极借鉴国际指南和国内外的最新进展，依据循证医学的原则制定出符合我国国情的肝癌临床指南，那样必将有力地推动肝癌规范化治疗和研究水平的提高，为我国人民和全人类的卫生健康事业作出积极贡献。2011年03月02日3024
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