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易勇副主任医师 上海中山医院 肝肿瘤外科 近年来，随着系统治疗方案在肝癌领域探索的逐步深入，靶向联合免疫药物的治疗方案已成为晚期肝癌一线治疗的重要模式之一。基于此，靶免联合方案在肝癌围术期治疗领域的探索同样如火如荼地开展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并为临床实践提供高级别循证证据，表明肝癌围术期治疗领域尚存较大空白亟待填补。本期将为大家分享“双艾”组合用于肝癌患者围手术期治疗的经典案例。病例一般情况介绍病历资料:患者男，36岁。主诉：体检发现肝占位两周。首次入院时间：2022年11月05日。现病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就诊当地医院，查CT提示肝内占位；进一步检查上腹部增强MRI：肝右前叶占位，8.55.8 cm，考虑恶性肿瘤。2022-10-28在上海某医院查血提示异常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0 mAU/mL ；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04µg/L；CA19910.1；上腹部增强MRI：肝右前叶占位，首先考虑肝恶性肿瘤。否认腹痛、腹胀、无恶心、呕吐，无发热、黄疸，无尿急、尿频及肉眼血尿，无胸闷、咳嗽及呼吸困难等不适。患者病程中，精神、食纳及睡眠可，大小便正常，体重无明显下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前开始口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。辅助检查体格检查：无阳性体征。生化检查：影像学检查：胸部CT：两肺上叶微小炎性结节，随访。心脏超声：静息状态下超声心动图未见异常。超声弹性成像：显示肝右叶实质的弹性硬度测值平均为9.9kPa。下肢静脉彩超：下肢深静脉血流通畅。腹部MRI：肝右叶恶性肿瘤可能大（病灶大小约8.36.2cm）；病灶位于肝右前叶VIII段，肿瘤紧贴Glisson系统VIII段腹侧支及背侧支。结合患者腹痛表现，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。双肾小囊肿。腹盆腔CT：肝右叶占位，肝细胞癌机会大，门脉右支部分远端分支受压推移，建议MRI增强检查；门-腔静脉间隙及腹膜后稍大淋巴结；胆囊底部腺肌症机会大。盆腔CT未见明显异常。临床诊断1. 原发性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA级2. 慢性乙型病毒性肝炎治疗方案考量该患者确诊原发性肝癌，首选手术切除，综合考虑患者具有切除术后复发高危因素，包括肿瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（“双艾”）治疗2周期后手术，再用“双艾”辅助治疗以降低术后复发风险。治疗经过12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠单抗200mgivgtt，共2周期。治疗过程中未见药物相关不良反应。疗效评价1疗2周期治疗后复查：根据RECIST1.1标准，评效疾病稳定（SD），病灶出现部分坏死，表现为动脉期强化减弱；静脉期减退更为明显。治疗经过22023年1月5日，行肝右叶部分切除术（特殊肝段（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术中探查：腹腔无腹水，肝脏轻度硬化，肝脏周围粘连，肝右叶VIII段巨大肿瘤一枚，大小9.587cm，肿瘤与膈肌粘连，胆囊底部腺肌症形成，肝门淋巴结无肿大，门脉主干及分支无栓子。胃、肠、脾等腹腔其他器官未见异常。术后病理：1.（治疗后，肝VIII段）肝细胞癌，II级，伴大片出血坏死，少量炎症细胞浸润，多核巨细胞反应，符合治疗后改变，残留癌组织约占原瘤床30%；2.肝切缘未见癌累及；3.周围肝组织未见结节性肝硬化（G2S2）。免疫组化(N23-000412): 23S000476-004:AFP(-);ARG1(+); ARID1α(+); CD34(血窦丰富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(弥漫+);Hepa(+);Ki-67(40%阳性);P53{D07}(-,突变型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:网染(网状纤维稍增生)。维持治疗及随访患者术后恢复可，术后一月复查上腹部增强MRI提示肝内无复发转移，疗效评价（RECIST 1.1标准）：完全缓解（CR）。术后继续“双艾”辅助治疗，至末次随访2023年12月22日（术后一年），患者无复发迹象。疗效评价：无瘤生存(NED)。治疗期间肿瘤标志物变化AFP变化：PIVKA-II变化：诊疗历程病例小结本例患者因腹痛、发现肝占位两周入院，完善相关检查后确诊为原发性肝癌（CNLCIb期ChildA级），综合评估患者具有切除术后复发高危因素，遂采用“双艾新辅助治疗+手术+双艾辅助治疗”围术期综合管理方案。新辅助2周期后，病灶出现部分坏死，疗效评价SD，后行肝右叶部分切除术（特殊肝段切除（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术后患者恢复可，辅助治疗阶段继续采用“双艾”方案，期间多次复查提示肝内无复发转移，评效CR，用药期间安全性良好，未见药物相关不良反应，患者获益十分显著。借鉴与思考1、临床上，肝癌患者的手术治疗面临着可切除患者比例低和术后复发率高等困难。基于此现状，选择快速起效、疗效显著、安全耐受的围术期方案则至关重要。2、以“双艾”组合应用于肝癌围手术期治疗，有望实现缩瘤、降期、提高R0手术切除率及降低术后复发率，且安全性良好，对于可手术肝癌患者的结局改善具有重要意义。03月09日
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易勇副主任医师 上海中山医院 肝肿瘤外科 原发性肝癌合并下腔静脉癌栓预后极差，尽管有部分合并下腔静脉癌栓的病人接受手术切除，大部分患者术后常发生肿瘤复发或肺转移，长期生存病例较少。近年来，随着靶向联合免疫治疗的进展，使得部分初始不可手术切除的肝癌合并下腔静脉癌栓的病人获得转化切除机会，并获得长期生存。此案例中患者肿瘤巨大（直径15cm），合并下腔静脉癌栓及肝门淋巴结转移，属于晚期肝癌。经过靶免联合治疗后，肿瘤获得明显的缓解，下腔静脉癌栓退缩，肝门淋巴结消失，随后接受的根治性手术。术后病理证实肿瘤完全坏死，属于病理完全缓解。患者术后恢复顺利，术后继续沿用原方案治疗。目前已无瘤生存近两年半，近期随访各项指标均正常，预计患者可获得长期生存。转化治疗是的初始不可手术切除的晚期肝癌患者获得手术切除机会，本案例的转化成功不仅得益于靶向联合免疫治疗的良好疗效，也依赖于外科手术技术的精准把握，特别是对全肝血流阻断、解剖性切除技术、精准断肝技术的熟练掌握和灵活应用，使得病人化险为夷、转危为安。时间：周三上午、周五上午地点：中山医院东院区16号楼2楼5号诊室（上海市徐汇区斜土路1609号）专长：肝肿瘤腹腔镜微创治疗；肝癌转化治疗；复杂肝癌的外科切除；肝门部胆管癌、肝内胆管癌的外科治疗及综合治疗。2022年12月07日1009
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张琳副主任医师 北京清华长庚医院 肝胆介入科 嗯，呃，有的朋友问就是E90对盐分性肝效果更好吗？结算肝转移做的效果怎么样？实际上我们的体会呢，是，呃，呃大家也看到就是对一九年维修治疗的话，呃，首先批的一个指征不是原发性肝癌，而是结肠癌肝转移的效果，所以说结肠癌肝转移是一九的维修治疗的首要的一个指征，还首要的一个指征。 呃，我刚才也回答了，就是说，呃，我们，嗯，转移性肝癌的话，呃，跟原先原发性肝癌最大的一个区别是什么？就是我们要制定一个比较好的一个治疗的一个规划，哎，什么样的治疗规划，就是说那么多发性的转移我们怎么去处理，病灶太多的我们怎么处理，然后这个分布在各个干业的我们怎么处理，制定优化的治疗方案，给到充足的这种，呃，190V球的这个辐射剂量，我们才能够保证它最好的这种疗效，所以说原发性肝癌和转性肝癌都可以得到非常好的治疗效果的，这就需要我们对于病灶，对于全身状况和肝肾功能综合的评估，制定一个最佳的治疗的方案是非常重要的。2022年10月09日86
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李广欣主治医师 北京清华长庚医院 放射治疗科 好。 下一个问题，是不是转移到肝的适合用被阀，轮阀适合用于原阀性的肝癌，那么被阀如果减量影影响效果吗？是这样的啊，这个目前来说，结直肠癌肝转移基本上是用到被伐主胆抗啊，结直肠癌肝转移会用到被伐猪单抗，原发性肝癌的话，轮发替尼是目前比较好的一个靶向药，当然现在一线药肝原发性肝癌的一线药里头，T加a方案的这个a也是被伐出单抗，相当于是原发性肝癌里面被伐出单抗，联合着p done也是或者是p done也是有这个明确的适应症的好吧，但是呢，贝伐猪单抗目前从实验上来说，目前从临床实验上来说，还是跟剂量是有一定的联系的，还是跟剂量的有有一定联系，所以说减量有可能会。 嗯，影响到一定的效果好。2022年08月09日133
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韩向军副主任医师 中国医大一院 介入治疗科 肝癌是临床上比较常见的恶性肿瘤，肝癌的治疗依分期不同而不同，针对中期或者部分早期和晚期的患者，肝动脉化疗栓塞是一种主要且常见的治疗方式。肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的原理：肝细胞癌是富血供肿瘤，也就是说肝癌细胞需要持续吸收肝动脉的营养才能维持肿瘤的生长，如果把肝动脉堵塞，肝癌细胞不能继续吸收营养，因此大量的肝癌细胞因为缺血而死亡，进而肿瘤失去活性得到控制和治疗。在栓塞的同时，如果栓塞材料混有化疗药物，将会达到更好的效果，这就是肝动脉化疗栓塞术。肝动脉化疗栓塞术的过程：无手术刀口，不需全身麻醉，仅在身体表浅血管通过扎针的方式进行，之后在机器的监视下，向体内送入一根直径约2mm的软管，将软管送到肝动脉里面，注入显像剂显示肝癌病灶后，向病灶注入栓塞剂和化疗药物。之后拔掉体内的导管，穿刺血管处压迫止血。手术结束。肝动脉化疗栓塞术的反应：术中术后少部分患者可合并胃部不舒服，还有部分患者会恶心呕吐。通常2-3天会缓解。术后会有辅助性的药物减轻这类的反应。此类手术最常见的反应是发热，一般第三天开始发热、下午重、最高可超过39℃、维持三到五天，待体温逐渐下降可出院回家。肝动脉化疗栓塞术后复查：TACE治疗的原理的通过控制肿瘤营养来抑制肿瘤生长，但肿瘤边缘的癌细胞还是可以吸收正常肝脏的营养得以存活，随着时间的进展，肿瘤内的栓塞剂也会逐渐被人体清除掉，这也就是为什么还需要复查，如果复查过程中发现栓塞物质丢失，还需要做二次栓塞治疗。TACE治疗的频率是依据病变是否有强化而定，不是依据时间而定。大多数的治疗前两次间隔1-2个月，之后的治疗需要依据肝脏增强CT或增强磁共振来确定。2022年04月21日1124
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韩向军副主任医师 中国医大一院 介入治疗科 原发性肝癌如果确定，就涉及分期，不同的分期对应不同的生存时间。现有的分期标准有两版比较常用，针对我们的情况，习惯使用卫计委颁发的中国原发性肝癌诊疗规范2022。肝癌的分期先看全身状态，如果全身状态不好，不能起床活动，或者腹水很多，肝功很不好，直接归类于晚期，也就是4期，不论肿瘤的大小和数量。在不治疗的情况下，生存期预计三个月。如果肝功很好，身体状态也好。需要看肿瘤的大小和数量，如果有肺转移、骨转移、淋巴结转移等，是3b期，生存期预计半年。如果患者肝功很好，身体状态也好，还没有转移，但肿瘤累及血管，是3a期，生存期预计6-9个月。如果患者肝功很好，身体状态也好，还没有转移，也没有累及血管，但多于等于4个，是2b期。生存期约1年左右。如果患者肝功很好，身体状态也好，还没有转移，也没有累及血管，肿瘤2-3个，单个大于3cm，是2a期。生存期超过1年。如果患者肝功很好，身体状态也好，还没有转移，也没有累及血管，肿瘤2-3个小于3cm，或者只有1个肿瘤但大于5cm，是1b期。若只有一个肿瘤，直径小于5cm，是1a期。1期肿瘤是早期。关于治疗方面：1-2期可手术切除，介入消融，2-3期可介入栓塞治疗，3期建议靶向药物及免疫治疗，4期建议支持治疗。具体情况需看肿瘤的位置，患者的状态及治疗对身体的影响。2022年03月18日1649
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张成武主任医师 浙江省人民医院 肝胆胰外科、微创外科 2020年3.18“全国爱肝日”接受媒体访谈时，重点谈了原发性肝癌预防和治疗的相关问题。我国是肝癌大国，全球50%左右的肝癌病人在中国，目前肝癌的治疗效果仍不能令人满意，文献报道每年新发病例约84万，死亡78万。“预防重于治疗”！国内的原发性肝癌绝大多数明确与慢性乙型肝炎病毒感染、酗酒、脂肪肝、进食被黄曲霉素污染的食物等密切相关。阻断这些发病因素就可以在很大程度上预防肝癌的发生。因此，新生儿乙肝疫苗接种、慢性乙肝病人及时接受抗病毒治疗、不饮酒和保持健康的生活方式（减重、不进食霉变的花生玉米等）可最大程度上远离肝癌。原发性肝癌虽然恶性程度较高，但早期发现、早期治疗的效果还是比较理想的，部分病人甚至可以治愈。经常会有人问：肝癌早期的症状是什么？遗憾的是，由于肝脏本身的强大的代偿功能以及解剖学位置的关系，绝大多数早期肝癌病人几乎没有症状，这些早期肝癌往往都是常规体检或高危人群定期筛查时发现。出现腹痛、腹部肿块、消瘦、黄疸等症状后就诊的肝癌病人大多数比较晚期。国内原发性肝癌的高危人群主要是：40岁以上的慢性乙肝患者以及各种原因导致的肝硬化病人。高危人群需每半年检查血甲胎蛋白（AFP）和肝脏B超以及时发现早期肝癌。肝脏增强CT或磁共振扫描、超声造影是临床确诊原发性肝癌的主要方法，PET-CT对原发性肝癌的定性诊断价值不大，对肝外转移灶的检出有一定价值。随着医学的不断进步，肝癌的治疗效果已经有明显改善，其中非早期肝癌病人长期存活也不属罕见。目前原发性肝癌的治疗方法众多，不同的治疗适合不同的病人，主要有肝切除、肝移植、局部消融（射频消融和微波消融）、经肝动脉栓塞化疗（TACE）、放疗、靶向治疗、免疫治疗、化疗和中医中药治疗，其中肝切除、肝移植和小肝癌消融治疗有治愈肝癌的可能。我认为原发性肝癌治疗效果主要取决于下列因素：首先当然是早发现、早诊断、早治疗；其次就是科学合理的个体化治疗方案（需要通过多学科讨论，即MDT），综合治疗手段的优化组合；再者是病人和家属对治疗的依从性（即选择值得信赖的专业医生，治疗上听他的，切忌病急乱投医）；最后，其实也是非常重要的，病人要保持乐观积极的心态，在我的从医经验看，治疗效果好的恶性肿瘤病人绝大多数都是心态好的。早期发现的小肝癌（小于3cm），虽然手术切除和经皮射频（或微波）消融治疗均有较好的疗效，但仍有各自不同的优缺点，适合于不同的病人。相对于手术切除，经皮射频（或微波）消融的创伤更小，术后并发症少，但大于3cm的肿瘤治疗后局部复发率高，因此更适合于一般情况较差、手术耐受性不佳、肝硬化严重位置深在或手术后复发的小于3cm肝癌。而手术切除虽然相对创伤较大（与开腹手术比较，腹腔镜肝切除手术具有术中出血少、术后疼痛轻、并发症发生率低、术后恢复快、住院时间短，并有良好的美容效果），但肿瘤根治性效果更好，术后局部复发率较低，因此仍是大多数全身情况及肝功能情况良好的肝癌病人首选治疗方法。虽然手术切除是肝癌疗效最好的首选治疗方法，但术后2年内的肿瘤复发率为40%，5年复发率约60%，是肝癌治疗效果不理想的主要原因。有时会遇到有手术机会的肝癌病人以手术切除容易导致肿瘤转移拒绝手术而失去治疗的最佳选择，令人十分惋惜。手术后可以采用不同措施巩固治疗效果，术后预防性介入化疗（TACE）和抗病毒治疗均可减少复发的可能，对部分高危病人也可试用靶向药物。其实，肝癌术后复发并不可怕，只要术后严格按照医嘱定期复查（3年内每3个月），及时发现复发病灶，及时积极治疗，仍可取得满意的效果。在我所诊治的大量肝癌病人中，不少长期存活的肝癌病人经历多次肿瘤复发，其中1个病人8年间先后接受5次手术治疗，目前健康状况良好。最近朋友带了PET-CT的结果来咨询1个肝癌病人肝移植的问题。我看了报告后告诉他：目前唯一可能治愈肝癌的方法是肝切除手术（当然可以腹腔镜手术）、肝移植和射频消融（或微波消融），但不同的方法适合不同的病人。虽然肝移植给肝硬化严重的早期肝癌病人带来较为理想的治疗效果，但对晚期肝癌，特别是存在肝外转移的病人效果很差。因此国际上有很多肝癌病人肝移植的选择标准，只有在标准之内，才会有比较理想的效果。曾经有一些朋友咨询过我关于“质子刀”（即质子束）治疗原发性肝癌的相关问题，其中个别人甚至误认为”质子刀”无所不能，是治疗恶性肿瘤的“神器”。其实“质子刀”治疗属于肿瘤放疗的范畴，所以治疗适应证并没有超越肿瘤放疗的范围，但相对于常规意义上的现代放疗，质子束放疗更为精准高效，治疗的安全性也有提高，但目前费用相对高昂。近年来随着放疗设备和治疗手段的不断发展更新，放疗（当然也包括“质子刀”）在原发性肝癌治疗中的作用逐渐受到重视，目前认为适用于肿瘤较为局限而又不适合外科手术和局部消融治疗的肝癌病人，以及合并门静脉主干癌栓的病人。而对于弥漫型肝癌、伴全身广泛转移的原发性肝癌，包括质子束治疗在内的放疗并没有很好的用武之地。许多原发性肝癌病人就诊时因各种原因没有手术切除的机会，经肝动脉栓塞化疗（TACE，又称介入化疗）成为这些病人的首选治疗方法。介入化疗通过阻断肿瘤营养血供及局部化疗药物的双重作用达到治疗肿瘤的目的。一般适合于肝功能良好、肿瘤局限在肝内但因肿瘤多发或巨大，不适合手术切除的病人。虽然其有效率约50-70%，但通常不能根治性杀灭肿瘤细胞，因此介入化疗术后5年生存率通常小于30%，远低于手术切除和肝移植或小肝癌的射频消融治疗。通常来说，能够手术切除的肝癌不建议术前介入化疗治疗；部分不能立即手术切除的病人可以通过介入化疗降期到达手术治疗要求后手术；高复发风险的肝癌病人手术切除后可予介入化疗减少术后复发的概率。由于原发性肝癌早期没有明显症状，且不典型，多数病人就诊时病期较晚，部分病人出现肝外转移，已经没有手术治疗和局部治疗的机会，这些病人通常适合系统（全身）治疗。虽然目前恶性肿瘤靶向药物治疗和免疫治疗非常热门，在部分恶性肿瘤也有很不错的效果。遗憾的是，对于肝癌，靶向治疗、免疫治疗效果还不理想，客观有效率较低。靶向药物联合免疫治疗可能有提高疗效的作用，期待将来有新的突破。经常有人问我，肝癌病人的中医中药治疗效果怎么样，肝癌手术后能不能联合中医药治疗？其实目前像肝癌这样的实体恶性肿瘤的治疗依然是以手术切除为主的综合治疗。在这次抗击新冠肺炎疫情中，中医药有亮眼的表现，显示出祖国医学的强大生命力。2019年版国家卫健委颁发的“原发性肝癌诊疗规范”中，中医药只作为晚期肝癌病人姑息治疗的手段，间接说明了中医药在原发性肝癌中治疗效果尚不理想，目前不能作为早中期肝癌治疗的主要方法。我认为，根据病人具体病情，以手术切除、肝移植、局部消融、介入化疗等治疗手段为主，完全可以联合中医药扶正调理的作用，中西医结合，以取得较为满意的疗效。2021年03月08日1600
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