泌尿系肿瘤

1.概述脐尿管是胚胎时期从膀胱顶向脐延伸的管状结构，出生前以及婴儿期管状结构消失退化成为脐正中韧带，位于腹横筋膜与腹膜之间的疏松结缔组织内，即retzius间隙内[1]。大约1/3的成年人仍可发现这种未闭残留的脐尿管。脐尿管癌是发生于脐尿管的一种罕见的泌尿生殖系统肿瘤，占整个膀胱恶性肿瘤的不到1%。因为发病率极低，脐尿管癌研究基本仅限于个案报道、小样本队列研究，缺乏前瞻性研究和系统性回顾等高级别证据。国际范围内也无相关指南指导治疗。中国医学科学院肿瘤医院临床试验中心俞悦2.流行病学与临床表现脐尿管癌是一种罕见的恶性肿瘤，年发病率约为1/5000000，占膀胱恶性肿瘤的的0.35%～0.7％。脐尿管癌好发于50-60岁的男性，男女性别比为1.4-1.6:1。中位诊断年龄约为52岁（20-90岁），低于非脐尿管腺癌（中位诊断年龄约69岁）。膀胱及腹膜外的好发部位导致脐尿管起病隐匿，早期缺乏特异性症状。大部分患者首诊分期处于Ⅲ期以上，约11-30.5% 的患者首诊时即存在远处转移。脐尿管癌的首发症状和具体肿瘤部位相关。其中，血尿为最常见的首发症状，约占全部病例的58-82%。其次为腹痛（14%）、排尿困难（13%）、尿糖（10%）等。约8%的患者首诊无明显症状。3.辅助检查由于脐尿管和肠道存在可能的共同胚胎起源，脐尿管癌在部分辅助检查方面的表现和原发其他部位的腺癌相似。约40-60%的脐尿管癌患者会出现CEA、CA125或CA199等肿瘤标志物升高。影像学中，肿瘤可位于Retzius间隙内脐尿管走行区的不同位置，其中脐尿管膀胱交界区占90％，脐尿管中段占6％，上段近脐端占4％。肿瘤常侵犯膀胱壁，致邻近膀胱壁增厚及膀胱变形，并向膀胱腔内生长，但肿瘤的主体多位于膀胱腔外。肿块的中央或外围部多有点状，斑片状或环形钙化。钙化约占全部病例的32-46%，部分研究提示其为脐尿管癌的特征表现之一。图1 标记所示脐尿管膀胱肿物侵犯腹壁（Aggarwal et al, 2018）膀胱镜是脐尿管癌获取病理的主要手段。组织学上，大部分脐尿管癌为侵袭性腺癌，约占全部病例的82-87%。在病理学亚型中，最常见的亚型为粘液性（43-75%），其次为肠型（24%）和混合型（10%）。没有特异的免疫组化标记能确诊或排除脐尿管癌。一般来说，在脐尿管癌中免疫组化表标志物CK20、CDX-2、MUC2和MUC5AC均可呈弥漫性强阳性，CK7可有50%阳性率，-catenin可表现为强的细胞质和细胞膜阳性，但核染色为阴性，GATA-3、PSA阴性，而结直肠腺癌中不表达高分子量细胞角蛋白３4E12和CK7，但-catenin核阳性。与其他部位转移性腺癌的鉴别诊断需结合临床表现、辅助检查和病理等综合判断。4.分子病理学共同的胚胎起源使脐尿管癌在分子病理学上与结直肠癌、而不是泌尿系肿瘤更相似。约32-57%的脐尿管癌存在RAS突变，其中KRAS（27%），NRAS(5%)。约4%-18%的病例存在BRAF突变。Sirintrapun等的研究提示7例脐尿管癌的中有3例为在微卫星不稳定型（miscrosatellite insrability, MSI）肿瘤：其中1例存在MSH2和MSH6缺失，2例存在PMS2缺失。且MSI和KRAS突变互斥。Lee等通过对17例脐尿管腺癌进行肿瘤单核苷酸变异和体细胞拷贝数变异分析发现，COL5A1, KIF26B, APC, LRP1B, SMAD4和TP53等6个基因存在主要功能区频发突变。同时6例标本存在FGFR扩增，4例存在EGFR扩增。一项包含70例样本的队列是目前脐尿管癌方面最大的队列研究。结果提示在脐尿管癌中，突变率最高的基因为TP53（66%），其次依次为KRAS（21%），BRAF（4%），PIK3CA（4%），FGFR1（1%），MET（1%），NRAS（1%）和PDGFRA（1%），此外，5%的样本存在EGFR扩增、2%的样本存在EGFR及MET扩增。16%的样本表达PD-L1。31%的脐尿管癌存在RAS/RAF/PI3K信号通路的变异。5.诊断脐尿管癌的诊断可参照M.D.安德森癌症中心脐尿管癌诊断标准：①肿瘤位于膀胱顶壁或膀胱中线其他位置；②肿瘤主要侵犯膀胱固有肌层和膀胱周围软组织，膀胱上皮完整或溃疡；③肿瘤与膀胱表面尿路上皮之间有明显分界；④膀胱壁无广泛性腺性膀胱炎或囊性膀胱炎，尤其是非典型肠上皮化生；⑤膀胱内未见尿路上皮癌或尿路上皮原位癌；⑥另一器官无原发性腺癌。需结合影像学检查、膀胱镜检及病理学等结果综合考量。6.预后脐尿管癌的中位生存期在30-57个月左右。整体5年生存率为43-61%，转移性疾病5年生存率不超过50%。疾病分期与肿瘤生存的对应情况见表1。 表1 肿瘤分期（Sheldon和梅奥版）对应的肿瘤特异生存率7 治疗7.1 化学治疗手术是局限器脐尿管癌的首选治疗方式。但相当一部分患者在首诊时已失去手术机会。接受手术治疗的患者仍有20-38%会出现复发转移。复发转移的脐尿管癌以系统治疗为主，目前尚无标准的治疗方案，治疗常常参照结直肠癌的mFOLFOX方案进行。一篇纳入了1010例患者的Meta分析提示，顺铂-5-FU联合应用的缓解率高（43%），进展率更低（14%），可能是有效的治疗方案。美国M.D. 安德森癌症中心发起的泌尿系腺癌的临床研究是目前唯一明确包括脐尿管癌的前瞻性临床试验。结果显示5-FU，亚叶酸钙、吉西他滨、顺铂联合的方案获得了30%-40%的客观缓解率，但至今尚未见长期生存的报道。基于当前治疗方案有限的有效性，2020年第6版NCCN膀胱癌中也将临床试验作为晚期/转移性脐尿管癌的优选治疗策略之一。7.2 精准治疗如前文所述，EGFR及下游的PI3K/AKT和Ras/Raf/MEK/ERK信号通路可能在发病机制中发挥作用，是脐尿管癌靶向治疗的潜在靶点。Callazo-Lorduy等的报道显示，1例EGFR扩增同时KRAS野生型的患者接受西妥昔单抗单药治疗后获得了超过8个月的疾病缓解。此外，18%的脐尿管癌中存在BRAF突变，或许可以预测BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼等）联合EGFR或MEK抑制剂的疗效。MSI-H/dMMR在脐尿管癌占比相对较高，约为10-40%，提示免疫治疗应用的可能。既往病例报道中，1例存在MSH6突变的患者接受PD-L1抑制剂atezulimab治疗后，出现初始靶病灶暂时增大，但二次复查显示肺部转移灶缩小，肺门淋巴结内坏死，提示免疫治疗可能有效。精准医疗时代，尽管脐尿管癌等罕见肿瘤现有治疗手段不多，但已引起医学工作者的关注。美国国家癌症研究所发起的“MATCH”研究和日本国家癌症中心发起的“The Master Key”研究，均为旨在通过基因组学等精准医疗手段为实体瘤及罕见肿瘤患者寻找有效治疗方法的大型研究。我们也期待，类似的临床研究在中国的开展，为脐尿管癌等中国罕见肿瘤患者谋福祉。8 结论脐尿管腺癌发病率低，晚期患者预后差，缺乏有效的系统治疗方法。分子病理能帮助我们更深入地理解罕见肿瘤的发病机制，以其为基础的个体化、精准治疗是未来发展方向。前瞻性研究将为患者的精准治疗提供平台及高级别证据。参考文献1. Claps M, Stellato M, Zattarin E, et al. Current Understanding of Urachal Adenocarcinoma and Management Strategy. Curr Oncol Rep 2020; 22(1): 9.2. Collazo-Lorduy A, Castillo-Martin M, Wang L, et al. Urachal Carcinoma Shares Genomic Alterations with Colorectal Carcinoma and May Respond to Epidermal Growth Factor Inhibition. Eur Urol 2016; 70(5): 771-5.3. Do K, O'Sullivan Coyne G, Chen AP. An overview of the NCI precision medicine trials-NCI MATCH and MPACT. Chinese clinical oncology 2015; 4(3): 31.4. Hamilou Z, North S, Canil C, et al. Management of urachal cancer: A consensus statement by the Canadian Urological Association and Genitourinary Medical Oncologists of Canada. Can Urol Assoc J 2020; 14(3): E57-E64.5. Kardos J, Wobker SE, Woods ME, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Urachal Adenocarcinoma Reveals Commonalities With Colorectal Cancer, Including a Hypermutable Phenotype. JCO Precision Oncology 2017; (1): 1-12.6. Reis H, van der Vos KE, Niedworok C, et al. Pathogenic and targetable genetic alterations in 70 urachal adenocarcinomas. Int J Cancer 2018; 143(7): 1764-73.7. Szarvas T, Modos O, Niedworok C, et al. Clinical, prognostic, and therapeutic aspects of urachal carcinoma-A comprehensive review with meta-analysis of 1,010 cases. Urol Oncol 2016; 34(9): 388-98.8. Chunjin K, Chunguang Y, Xing Z, et al. Clinical features and prognostic analysis of 15 patients with urachal carcinoma. J Clin Urology (China) 2020, 34(4):307-311.9. Aggarwal A, Agarwal S, Pandey S, Sankhwar S. Urachal adenocarcinoma. BMJ Case Rep 2018; 2018.

目前超声诊断睾丸肿瘤的准确率几乎为100%，但是靠超声来判断良恶性是不可靠的。然而，血清标志物（AFP）在卵黄囊瘤中的作用极为重要，AFP不仅可以用来辅助诊断，更是一个术后监测及预后判断的可靠指标。1岁以内儿童有AFP生理性升高，所以对于1岁以内儿童睾丸肿瘤的评估要警惕。多数儿童在6-8个月时AFP水平会逐渐降至正常，超过6个月儿童AFP几乎不会超过100ng/ml。如果超过1岁儿童睾丸肿物伴有AFP升高，诊断为卵黄囊瘤的可能性就非常高，不能行保留睾丸的手术。对这类孩子手术时，建议行腹股沟切口高位显露精索，阻断精索血管。根据美国儿科学会给出的建议结合本人的经验，1岁以上儿童AFP升高的睾丸肿瘤患儿，可以行睾丸切除术；1岁以下者且超声提示睾丸肿块与正常睾丸组织分界清楚者，在高位阻断精索血管后取术中冰冻，提示为小圆细胞恶性肿瘤，行睾丸切除。目前所知，术中冰冻为良性者，而最终为恶性的报道未见。我科儿童肿瘤外科手术技术力量雄厚，医生对各类良恶性肿瘤的手术处理经验丰富，技术全面。同时借助于我院儿童肿瘤内科放化疗的绝对优势，所有肿瘤外科医护均全身心投入于儿童肿瘤疾病的攻克，帮家长坦然面对肿瘤，给儿童健康美好的未来！

脐尿管癌恶性度高，手术是最重要的治疗手段，放化疗效果欠佳。那么脐尿管良性肿瘤需要手术切除吗？个人建议及时手术切除。 脐尿管癌的病因不明，但未完全退化的脐尿管是最重要的基础，未退化的脐尿管如果与膀胱相通，会不断受到尿液的刺激，诱发炎症甚至肿瘤，恶变成癌。如果不与膀胱相通，本身的腺体也会分泌液体，形成囊肿或炎症，反复刺激形成肿瘤或癌。及时切除这些良性病变，能预发脐尿管癌的发生。而且手术只是切除脐尿管和与肿瘤相邻的膀胱壁，对生活无明显影响。 所以，建议及时手术。

脐尿管癌是非常罕见的恶性肿瘤，顾名思义，起源于脐尿管。脐尿管是连接肚脐和膀胱顶部的通道，在胎儿期非常重要，出生后逐渐退化，变成纤维条索，解剖上的脐正中韧带就是脐尿管在腹膜外形成的。大多脐尿管癌发生于脐尿管末段与膀胱顶部交接的地方，位置隐蔽，往往发现肿瘤时已经是中晚期，所以治疗效果大多不好。而且脐尿管癌大多是腺癌，恶性度也比常见的膀胱癌恶性度高。出现血尿或者粘液尿时，说明肿瘤已经从外向内穿透整个膀胱，属于中期偏后，常规需要淋巴结清扫，如果恶性度高还需要辅助化疗。 传统的手术治疗参考膀胱癌治疗经验，认为肿瘤穿透膀胱需要切除整个膀胱，再做尿流改道。但最近的研究认为，扩大切除肿瘤周围的膀胱壁组织+淋巴结清扫能达到全切同样的效果。这样就能够保留膀胱，保证较好的生活质量。 早年不少专家都报道过微创（腹腔镜）手术成功切除脐尿管癌，但我们见过不少外院做了腔镜手术导致全腹腔播散的病例，不建议腔镜手术。因为脐尿管癌往往局部浸润严重，而且打开膀胱切除肿瘤周围膀胱壁时，肿瘤会暴露在腹腔中，这些会让微创手术难以彻底切除肿瘤及周围脂肪、淋巴等结缔组织，同时增强播散风险。开放手术+严格的无瘤技术能最大程度保证手术的彻底，减少局部复发播散。在必要的情况下，为后续辅助治疗创造最干净的条件。

尿路上皮癌（包括膀胱癌，肾盂癌，输尿管癌）是泌尿系统常见肿瘤。在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，且近年来发病率有增高趋势。目前尿路上皮癌较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品，也可能与遗传有关（如Lynch综合征）。早期膀胱癌未侵犯膀胱肌层，通过膀胱肿瘤电切手术配合术后药物灌注即可达到较好的疗效；一旦肿瘤侵犯肌层，则预后明显变差，手术治疗也更为复杂。相关研究数据显示，早期局限性膀胱癌5年生存率高达93%，一旦病情延误出现局部进展或转移，5年生存率可下降至55%和12%左右。早期肾盂癌和输尿管癌的预后显著优于进展性肿瘤，因此尿路上皮癌的早诊断早治疗有非常重要的临床意义。（一）筛查对象（高危人群）：（1）吸烟史超过40年，文献报道此类患者发生膀胱癌的机率为3.3%；（2）年龄超过50岁，吸烟史超过10年；（3）接触潜在有害物质超过15年（如染料、石油或其他工业化学物质等）。（4）慢性膀胱炎（慢性尿路感染、慢性尿潴留、长期留置尿管、膀胱结石、盆腔放疗）；（5）长期应用免疫抑制药（如环磷酰胺）大于6年；（6）长期应用止痛药（如非那西汀）大于10年；（7）长期饮用酒精、砷含量高的水、氯消毒水、咖啡、人造甜味剂、含有马兜铃酸成分的药物以及染发者；（8）有家族遗传史者，年龄大于45岁。（9）对于存在结直肠癌病史，或者家族史的患者（10）存在胚系错配修复基因缺陷（MLH1,MSH2,MSH6和PMS2）或者诊断为Lynch综合征的患者（二）筛查方法：（1）尿常规：尿常规可观察尿液中有无红细胞，肉眼血尿是尿路上皮癌患者初期临床表现，但在部分患者没有血尿时，也可出现尿红细胞阳性。（2）泌尿系超声：国外研究显示非肌层浸润性膀胱癌准确率为94%-100%，肌层浸润性肿瘤准确率为63%-96.8%。同时有助于了解有无局部淋巴结转移。（3）增强CT检查：适用于无法配合超声检查者，较超声更为敏感，可以发现较小肿瘤（1-5mm)，但是原位癌仍不易被发现。泌尿系水成像CTU还可同步了解上尿路（包括肾盂，输尿管）情况，了解局部有无肿大淋巴结。还可同步了解腹腔内其他脏器的情况。（4）尿细胞学：如尿液中观察到肿瘤细胞，有助于明确诊断。但存在假阴性的可能性，相关文献报道尿细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%-75%，特异性为85%-100%。建议结合其他检查。（5）尿液膀胱肿瘤标记物：临床常用的为NMP22，但存在一定的假阳性率及假阴性率，建议结合其他检查。（6）尿荧光原位杂交检测（FISH）：具有较高的敏感性和特异性。（三）筛查建议：对于上诉高危人群，建议每年进行至少一次尿常规和泌尿系超声检查、如尿常规红细胞阳性或者超声发现异常，应进一步完善：（1）泌尿系CT检查，有助于明确膀胱内有无占位和局部淋巴结情况，同时了解上尿路情况；（2）尿找瘤细胞检查：观察尿液内是否有游离的肿瘤细胞；（3）尿NMP22检查；（4）尿FISH检测：如上述检查为阴性，该检查可协助诊断。必要时可行膀胱镜检明确。（四）预防建议：（1）健康饮食，适量运动，多饮水勤排尿；（2）吸烟者建议戒烟；（3）加强职业防护，避免接触有毒有害物质。（4）定期体检，做到早发现、早诊断、早治疗

睾丸肿瘤是2岁以前儿童和中青年最常见的实体瘤，但发病率并不是很高（0.1-1/10万）。因其少见，很多医疗中心的认识还不全面，诊治常规也不统一，同时存在不规范的风险，譬如：睾丸癌的误诊（当做睾丸附睾炎抗感染治疗）、经阴囊切除、活检、穿刺（导致后续治疗效果变差），以及后续的辅助治疗后随访追踪。一、诊断儿童和中青年是睾丸肿瘤的高发人群，儿童尚在父母的悉心照顾下，出现睾丸肿大，大多能及时就医，发现时大多是早期，肿瘤也还比较小，有不少是良性肿瘤；青少年因为害羞，不少是肿瘤异常肿大，被家人发现后才来就医的---有的甚至是出现转移症状咯血、腹痛才来就医；当然也有一些被当做睾丸附睾炎治疗，推迟手术时间1-2周，这个对治疗效果一般影响不大。所以，一旦出现睾丸肿物，做个简单的阴囊彩超是必须的，能够有效的鉴别肿瘤和炎症，确定肿瘤的位置和大小，对良恶性的判断也十分重要。另外，睾丸癌相关的肿瘤标志物也是必须检查，有助于肿瘤的诊断和追踪随访；一旦确定是恶性肿瘤，胸腹部CT或MR可以进一步评估是否存在转移的病灶。二、治疗根据术前检查的评估，大致分为良性肿瘤，可疑良性肿瘤，恶性肿瘤。良性肿瘤：经腹股沟切口，睾丸肿瘤剜除术，保留正常睾丸，术中快速冰冻病理检查再次确认，结束手术，待术后石蜡病理切片最终确认。可疑良性肿瘤：经腹股沟切口，睾丸肿瘤切除术（周围有正常睾丸组织包裹），保留正常睾丸，术中快速冰冻病理检查再次确认（良性则保留睾丸；可疑恶性则切除睾丸，行根治术），结束手术，待术后石蜡病理切片最终确认。恶性肿瘤：经腹股沟的睾丸癌根治术，鞘膜外完整切除睾丸及精索，直达内环口。根据术后石蜡病理结果和影像学检查（CT/MR），确定分类、分期、分级以及其他危险因素，制定进一步治疗方案（腹膜后淋巴结清扫、放疗、化疗、观察）。三、随访良性肿瘤：主要随访是否存在术后睾丸萎缩的问题，良性肿瘤复发的机会极少。睾丸癌：根据病理类型、分期等不同，治疗不一样，但均需长期随访，可以尽早发现肿瘤的复发转移。值得一提的是：睾丸癌即使复发、转移，综合治疗的效果依然非常好，90%可以治愈，希望大家（尤其是患儿家属）不要轻易放弃，化疗的副作用远没有大家想象的那么恐怖。横纹肌肉瘤：比较常见的间叶来源的恶性睾丸肿瘤，发病率更低，恶性度较高，需要比较复杂的综合治疗，密切随访。

临床上患者尿道流出分泌物的情况发生后，患者一般都比较着急，遇到这种情况应该怎么办？ 如果有不洁性接触史，尿道流出白色液体，稀薄的分泌物，一般情况属于非淋菌性尿道炎。 如果有不洁性接触史，尿道分泌物呈黄色脓液分泌物，一般考虑淋球菌感染。 没有不洁性接触史，尿道出现血液样红色分泌物，一般可能发生尿道肿瘤。 遇到以上问题，请不要着急，也不要忽视，建议患者及时门诊就诊，系统检查和治疗。