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2022年05月09日
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范志平主治医师 南方医科大学南方医院 血液科 对大多数患者和家庭来说，最终下定决心选择造血干细胞移植都是需要经过深思熟虑的，这个过程中还有些大家比较常见的问题，本文对此做了汇总和分享。造血干细胞移植是对患者身体的一次全面考验，为了保证移植的顺利进行，需要患者具备一定的身体条件，其中对肾功能的要求是比较高的，这主要是因为造血干细胞移植中用到的很多药物都可能有肾脏毒性，比如预防移植物抗宿主病的药物（如环孢素、他克莫司）、抗生素（如万古霉素、两性霉素B等）。曾经肾功能不全是作为造血干细胞移植的禁忌症，后来随着减低强度预处理方案的出现，一些肾功能不全的患者也能受益于移植治疗。但为了避免加重患者的肾脏损害，降低移植相关风险，对患者移植前的肾功能仍有一定要求1：总体上，要求移植前的血肌酐水平低于1.5mg/L，肌酐清除率高于60ml/min。对于移植前肌酐清除率50-70ml/min的患者，经医生评估可考虑进行减低预处理剂量的造血干细胞移植。（如需了解“减低强度预处理方案”相关信息，可参考《什么是预处理？清髓非清髓分别指什么？》）尽管都是淋巴瘤，但有可能是不同的亚型，即使是同一亚型，比如都是弥漫性大B细胞淋巴瘤（简称“弥漫大B”），但患者的具体分期、危险程度、治疗阶段（是新诊断、还是复发，如果复发，还可进一步分为初次复发和再次复发）、对既往治疗的反应都可能是不一样的2-3。针对每种具体的情况，医学上都有相应的研究，评价移植治疗和非移植治疗的优劣，以及自体移植和异基因移植的优劣。基于这些研究结果，权威组织会给予不同情况的推荐意见（医学上称为“指南”），医生会参考指南，结合每个患者的具体情况，给予针对性的建议。所以就会出现同是淋巴瘤，但治疗推荐不尽相同的情况。同样是急性髓系白血病（AML），但随着认识的深入，发现它们在更微观的染色体和基因层面是不太一样的，有的预示着生存结局较好，有的预示着生存结局不理想。据此，可将AML分为“预后良好”、“预后中等”和“预后不良”三个层级4。一般来说，对“预后良好”和“预后中等”的患者，通过标准化疗达到第一次完全缓解后（“完全缓解”指在化疗后找不到诊断白血病的证据，具体对血细胞数量和骨穿结果有一定要求），医生可能会考虑自体移植；对于“预后不良”的患者，医生可能会考虑异基因移植2-4。不过最终决定使用哪种移植方式，还要结合患者的具体情况，比如年龄、治疗合并症等综合考虑。异基因造血干细胞移植中，传统的预处理使用的是“清髓性方案”，也就是用大剂量化（放）疗，最大程度的杀灭体内的肿瘤细胞，同时为供体干细胞植入提供“空间”。这种方式尽管治疗更彻底，但是毒性较大，年老体弱者往往不能耐受，常出现严重并发症。近年来在此基础上发展了“非清髓性预处理方案”和“减低强度预处理方案”，这两种方式有时也被称为“减低强度移植”5。“减低强度移植”降低了预处理的毒性，提高了患者对预处理的耐受性，即使年老体弱者也能从移植治疗中获益。但对于您是否适合进行减低强度移植，医生会综合疾病诊断、年龄、身体状况等多个方面因素进行综合评估。在考虑是否选择移植治疗时，您可能还会遇到其他各种问题，您不妨多与您的移植医生进行沟通。祝每个患者都能战胜病魔，重获新生！参考文献1.黄晓军主编,实用造血干细胞移植（第2版）,人民卫生出版社.53-542.DuarteRF,etal.BoneMarrowTransplantation2019;54:1525-15523.KanateAS,etal.BiolBloodMarrowTransplant2020;26(7):1247-12564.中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中华血液学杂志.2017;38(3):177-1825.AmericanCancerSociety.StemCellorBoneMarrowTransplant.转自微信公众号：暖流知识库2022年03月27日1009
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范志平主治医师 南方医科大学南方医院 血液科 接受造血干细胞移植的患者中有相当比例是儿童。过去，我们主要关注怎么通过移植让这些小患者活下去；现在，随着移植技术的进步，更多患儿可以达到长期生存，因此关注的问题也延伸到如何让这些患儿活得更好、更有生活质量。其中一个家长们很关心的问题就是这些患儿的生长发育是否会受到影响。研究显示，患儿在造血干细胞移植后总体有三种生长模式2：★移植后一开始生长不足，但恢复后开始追赶，最终生长发育正常。★ 身高增长持续缓慢，最终身高受损。★ 一开始正常，但在青春期生长发育不足，最终身高受损。需要说明的是，这里指的“身高受损”是指成年后的实际身高低于根据患儿移植前身高和父母身高预测得到的身高值。研究观察到，很多患儿在造血干细胞移植后生长发育确实会受到影响，表现为第二或第三种生长模式，最终身高低于同胞兄弟姐妹的身高2-3。但幸运的是，约77%的患儿最终可以达到正常成年人的身高水平2，而不会显得异常矮小。人体的生长发育是一个复杂的过程。每个人成年后的身高，不但与遗传因素有关，还与营养状况、激素水平、急性或慢性疾病等相关。儿童期的生长主要受生长激素的影响，青春期则会在生长激素和性激素的协同作用下出现迅速生长，甲状腺激素也对生长发育有影响2,4。而在接受造血干细胞移植的患儿中，四分之一会出现生长激素缺乏，三分之一会出现性激素异常，约十分之一会出现甲状腺激素缺乏3。移植儿童是否出现生长障碍，受到多方面因素的影响，常见的影响因素包括1-3：★ 放射治疗（放疗）：放疗，特别是颅脑照射治疗被认为是导致生长障碍最重要的因素之一，影响的程度与放疗的剂量、放疗的方式都有关系。★ 化学治疗（化疗）：不同的化疗方案影响程度不一样。★ 移植的年龄：总体来说，越是年幼的儿童，生长发育受到的影响越大。★ GVHD和相关治疗：发生GVHD的患儿，可能需较长时间给予糖皮质激素治疗，这也是导致患儿生长障碍的原因之一。为了尽量使患儿获得正常的生长发育水平，需要移植医生、患儿家长和内分泌科医生共同努力，主要包括以下几个方面：★ 预处理方案优化：如果有不同方案可以选择，尽量选择对生长发育损伤较小的方案。如果必须使用放疗，尽量避免单次大剂量放疗。★ 预防GVHD：遵医嘱按时服用预防GVHD的药物（如环孢素、他克莫司等）；另外在移植后需要按照出院宣教做好自我管理、预防感染，避免诱发GVHD。★ 定期随访，及时发现问题：造血干细胞移植患儿需要每6个月监测身高、体重等生长发育指标，如发现异常，可能需要请儿童内分泌专家会诊，进行生长激素水平、甲状腺功能、性激素水平、骨龄等检查，尽早对症治疗。参考文献1.黄晓军主编,实用造血干细胞移植（第2版）,人民卫生出版社.354-3552.RankeMB,etal.BoneMarrowTransplant.2005;35(Suppl1):S77-813.BernardF,etal.BoneMarrowTransplant.2009;43(8):637-6424.SandersJE.BoneMarrowTransplant.2008;41(2):223-2275.SandersJE.Blood.2005;105(3):1348-13546.CohenA.BoneMarrowTransplant.2008;41(Suppl2):S43-48转自微信公众号：暖流知识库2022年03月27日1256
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范志平主治医师 南方医科大学南方医院 血液科 进行异基因造血干细胞移植时，有些亲属捐献者可能无私地想给自己的亲人多捐献点儿干细胞，有些病人可能也认为多输点干细胞有助于移植成功和疾病治愈，那造血干细胞是回输的越多越好吗？异基因造血干细胞移植时，对回输的造血干细胞数量有一定要求异基因造血干细胞移植后，患者重建造血功能的关键在于输入的造血干细胞的质量和数量。这就要求供者捐献的造血干细胞不仅要有良好的质量，同时还需要达到足够的数量。一般是根据患者的体重来计算需要输注的干细胞的数量，目前国内外比较公认的标准是：要保证供者造血干细胞在患者体内植入所需的造血干细胞的最低数量为2×106/kg。假如患者体重为60kg，那么需要至少采集120×106个造血干细胞。根据这一数量，健康供者一次捐献外周血200~300ml左右，捐献骨髓约为500~1000ml左右，这样才能满足移植的需求1,2。异基因造血干细胞移植时，回输的造血干细胞数量不是越多越好异基因造血干细胞移植时，无论是使用骨髓还是从外周血中采集造血干细胞，移植物中除了大量造血干细胞外，还会混有T细胞等免疫细胞，混有这些免疫细胞是一把双刃剑，一方面它们可以促进造血干细胞在患者体内的植入，但另一方面它们具有免疫活性，会把患者的身体组织或器官当成异物进行攻击，从而发生移植物抗宿主病。采集的造血干细胞数量越多，移植物中混入的T细胞等免疫细胞就会越多，移植物抗宿主病就会越重，而严重的移植物抗宿主病会影响移植疗效，甚至导致移植失败。因此，回输的造血干细胞要达到一定数量要求，但也不是越多越好1,3。参考文献1.黄晓军.造血干细胞移植问与答.人民卫生出版社.（第1版）.2.王晓宁,等.异基因造血干细胞移植中回输造血干细胞的量和回输时受者白细胞数与疾病预后关系分析.中国实验血液学杂志.2013;21(6):1530-1543.3.陈鹏,等.供者细胞回输数量对单倍型造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的影响.白血病·淋巴瘤.2016;25(1):53-56.转自微信公众号：暖流知识库2022年03月27日1426
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贾晋松主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的移植至今经历了自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，auto-HSCT）、异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）、auto-HSCT序贯allo-HSCT等。由于MM患者中位诊断年龄较大等原因，allo-HSCT未能作为大部分新诊断MM患者的首选。auto-HSCT序贯allo-HSCT是先行auto-HSCT以减少肿瘤负荷，续贯allo-HSCT（通常减低剂量），对其疗效的报道相互矛盾，所以临床未能广泛应用。因此，至今为止，auto-HSCT仍是适合移植MM患者的主要治疗方式。自20世纪80年代初auto-HSCT开始应用于MM的治疗以来，患者的总生存（OS）期明显延长，因此，auto-HSCT一直被认为是年龄≤65岁新诊断MM患者的首选治疗选择。但随着新药的不断涌现，MM的疗效得到很大提高，含新药方案4~6个疗程的完全缓解（CR）率即可达20%~40%，因此，auto-HSCT在MM治疗中的地位曾被质疑。但一代新药及二代新药诱导治疗后序贯auto-HSCT及持续新药治疗的前瞻（平行）对照研究的临床结果表明，经auto-HSCT治疗的MM患者无进展生存（PFS）获益更多，说明auto-HSCT在新诊断MM患者中治疗地位的重要性。即使应用含单克隆抗体的方案作为诱导治疗，auto-HSCT仍是适合新诊断MM患者的重要治疗手段。我国MM患者平均诊断年龄较欧美国家年轻10岁左右，但接受auto-HSCT的比例却明显低于欧美国家，这种现象可能是导致我国MM患者PFS和OS明显劣于欧美国家的原因之一。因此，有必要制定针对我国MM患者的auto-HSCT指南，以规范和指导我国MM患者的auto-HSCT治疗。一、移植患者的筛选和要求1．年龄：一般而言，auto-HSCT在65岁以下且无严重脏器功能障碍的患者中进行，但auto-HSCT的年龄上限在国际上逐渐放宽。大于65岁的体能状态佳（fit）的MM患者实施auto-HSCT也可使PFS和OS获益，且未显著增加移植相关死亡率。但对于有合并症的MM患者，接受auto-HSCT有增加移植不良反应和相关死亡率的风险，因此65岁以上MM患者实施auto-HSCT应在经验丰富的治疗团队进行仔细的体能状态评估后，在评分为fit的患者中进行。2．肾功能：肾功能损害是MM患者常见的临床表现，诱导治疗后部分患者肾功能可完全恢复正常或明显改善，不影响移植。即使不能完全恢复甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌证。但肾功能不全会使移植相关不良反应如黏膜炎、感染等并发症增加，因此，需要降低预处理药物的剂量。3．其他：肺部感染也是MM常见的临床表现，诱导治疗有效的MM患者肺部感染会明显减轻或完全好转，不影响移植的进行，但若患者有慢性阻塞性肺疾病或其他导致肺功能严重下降的疾病时，auto-HSCT前需评估肺功能。当肺功能中一秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，FEV1）占预计值百分比<60%和（或）弥散功能占预计值百分比<60%时，暂不宜行auto-HSCT[9]。患者原有心脏疾病或因继发淀粉样变性导致心功能不全时，需充分改善心功能，达到一定条件才能行移植，这些条件包括肌钙蛋白T（TnT）<0.06μg/L、收缩压≥90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、美国纽约心脏病协会（NYHA）分级1~2级。二、移植前的诱导治疗移植前MM患者需行诱导治疗以尽快减轻肿瘤负荷，恢复脏器功能。新诊断MM患者诱导治疗的药物包含以下几类：蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米等）；免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺等）；单克隆抗体（抗CD38单克隆抗体等）；细胞毒药物（环磷酰胺、脂质体阿霉素等）；糖皮质激素（地塞米松、泼尼松等）等。新诊断适合移植患者的诱导方案目前以三药联合为主，包括：硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRD）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）、硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCD）、伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IRD）、硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松（PAD）、沙利度胺+阿霉素+地塞米松（TAD）、沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松（TCD）等。国际上已有推荐在三药基础上联合单克隆抗体（如抗CD38单克隆抗体）的诱导治疗方案，目的是提高移植前的疗效。拟行auto-HSCT的MM患者诱导药物的选择需注意避免对造血干细胞的毒性蓄积作用，避免影响造血干细胞的采集和造血重建。蛋白酶体抑制剂、沙利度胺、单克隆抗体及糖皮质激素均不损伤造血干细胞，但随着化疗疗程数的增加，来那度胺及烷化剂等细胞毒药物对正常造血干细胞的损伤可能也增加，因此一般建议应用含此类药物的化疗不超过4个疗程即进行造血干细胞采集。诱导化疗前还应评估是否有心肌淀粉样变性及其严重程度，如有心肌淀粉样变性，应避免使用心肌毒性药物；伴肾功能不全者建议使用含硼替佐米的联合方案，如使用来那度胺应根据肌酐清除率调整药物剂量；伴髓外浆细胞瘤的MM患者建议使用含细胞毒药物的多药联合化疗。造血干细胞动员前诱导化疗的疗程数大多为4个疗程，超过6个疗程并不明显增加缓解深度。三、移植时机的选择早期移植指诱导治疗缓解后立即移植，即移植在诊断后1年内进行。晚期移植是诱导治疗后先采集造血干细胞冻存备用，随后予药物巩固维持治疗，至首次复发后再进行移植。虽然OS时间可能相似，但早期行auto-HSCT患者的PFS时间较晚期行auto-HSCT患者更长，患者的生活质量更高。因此认为早期auto-HSCT是符合移植条件的MM患者的标准治疗，特别是诱导治疗后微小残留病（MRD）未转阴的高危和标危MM患者。目前研究证明，对于诱导治疗后MRD转阴的标危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但应告知计划行晚期auto-HSCT的患者，可能有25%的患者在未来疾病复发时因各种原因无法实施auto-HSCT。一般而言，诱导治疗的缓解深度对auto-HSCT后患者的预后有影响。诱导治疗缓解程度越深，移植后的PFS时间和OS时间越长，尤其是获得MRD阴性的患者。但对于部分仅获得疾病稳定（SD）或微小缓解（MR）的MM患者，由于后续造血干细胞采集及预处理采用大剂量细胞毒药物，有别于诱导治疗应用的蛋白酶体抑制剂和（或）免疫调节剂，因此即使诱导治疗4个疗程后未能获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效，也可能从auto-HSCT中获益。诱导治疗后未获得VGPR及以上疗效的患者也可选择其他治疗方法。四、自体造血干细胞的动员、采集和保存外周血造血干细胞动员方法包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）单药或联合普乐沙福及大剂量化疗联合G-CSF。G-CSF以5~10μg·kg-1·d-1应用5~7d，普乐沙福是趋化因子受体CXCR4的抑制剂，能够增强G-CSF的干细胞动员作用。单用G-CSF或G-CSF联合普乐沙福动员方案的优点是采集时间易预测且耐受性良好，可门诊用药，但对于疗效缓解欠佳的MM患者，该方法不能进一步减少肿瘤负荷，还可能加重原发病；同时，单用G-CSF的患者采集的细胞数有限，采集的失败率较高。大剂量化疗联合G-CSF的动员方案常用3~5g/m2的环磷酰胺，也有研究采用依托泊苷、阿糖胞苷、苯达莫司汀和DECP（地塞米松+依托泊苷+环磷酰胺+顺铂）方案作为动员方案。大剂量化疗联合G-CSF的动员方案采集时间通常在动员开始后第10~13天，该方案的优点是采集的成功率高，造血干细胞数量多，且可进一步提高诱导治疗后疗效不理想患者的疗效。但也存在需要住院、化疗相关不良反应、治疗风险及费用增加等缺点。以化疗为基础的动员在WBC降至最低又重新上升至（2~4）×109/L或单核细胞比例20%~40%时行外周血造血干细胞采集，也可通过检测外周血CD34阳性细胞数作为开始采集及预测采集是否成功的标记。以化疗为基础的动员在第8~10天、G-CSF单药或联合普乐沙福动员的第4或5天开始进行外周循环血中CD34细胞的监测，达到10个/μl可作为采集的阈值，达到20个/μl容易获得采集成功。干细胞采集前需评估患者外周静脉条件，必要时开放中心静脉通路，循环血量一般按患者血容量的2~3倍计算（患者血容量按70ml/kg），一次动员采集天数（次数）一般不超过4d（或4次）。干细胞保存需要在有资质的单位进行，一般采用细胞冷冻保护剂二甲基亚砜（DMSO）进行干细胞的低温保存，采集后的干细胞加入含10%DMSO的细胞营养液中，分装于血液冻存袋内，经程控冷冻系统降温至-80℃，再投入液氮（-196℃）贮存，条件好的单位可保存8年或以上，也可采用-80℃低温冰箱冷冻法。单次auto-HSCT需要采集的CD34+细胞数最好大于2×106/kg。建议在第一次动员时即采集满足两次auto-HSCT所需的造血干细胞数量，为高危患者的双次移植或标危患者进行挽救性二次移植储备两次移植所需的干细胞。造血干细胞采集失败的原因与患者年龄、诱导治疗选用的药物和（或）疗程数等有关。首次动员采用单药G-CSF方案失败者，为增加动员的成功率，如全身情况允许，可改用大剂量化疗联合G-CSF动员方案或G-CSF联合普乐沙福方案作为补救。如采集的干细胞数过少，可采用外周血联合自体骨髓移植或自体骨髓移植。对于动员后直接进入层流仓进行预处理的患者，如用美法仑预处理方案，48h内（需在预处理结束后24h）即可回输干细胞，由于储存时间短，干细胞可保存在4℃冰箱中（要求在48h内回输），回输前干细胞不需作特殊处理。对于虽使用美法仑作预处理但采集后不立即进仓进行预处理的患者（大部分患者采用此方式），或预处理方案采用美法仑以外需连用7d或以上药物的患者，其干细胞需储存于-80℃冰箱或液氮。五、预处理和造血干细胞回输美法仑是MM患者auto-HSCT预处理方案中使用最多的药物，美法仑200mg/m2被推荐为MM患者的标准预处理方案。为减少移植相关并发症和死亡率，对于肾功能不全（血清肌酐清除率<60ml/min）的患者，美法仑剂量应减至140mg/m2[8]。除了大剂量美法仑，CVB方案（环磷酰胺50mg/kg，每日1次，-3~-2d；依托泊苷10mg/kg，每日1次，-5~-4d；白消安0.8mg/kg，每6h1次，-8~-6d）、BUCY方案（白消安0.8mg/kg，每6h1次，-7~-4d；环磷酰胺60mg/kg，每日1次，-3~-2d）等其他方案也在临床中选择使用。预处理前需应用止吐药，并需充分碱化、水化、降尿酸，丙戊酸钠或苯巴比妥预防癫痫。造血干细胞输注前需要进行造血干细胞解冻、复苏。造血干细胞输注时需预防与DMSO输注相关的并发症，如应用苯海拉明、糖皮质激素预防DMSO的过敏反应。六、移植后造血和免疫重建的监测1．造血重建的监测：造血重建监测的主要指标包括外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）和血小板计数（PLT）。停用G-CSF后，ANC>0.5×109/L连续3d即达到粒系重建的标准。当脱离输注血小板时，能保持PLT>20×109/L连续7d即达到巨核系重建标准。大部分患者在造血干细胞回输后2周左右造血重建，但对于第二次移植患者，其造血重建可能会延迟。超过28d仍未达到以上标准之一，称为造血重建延迟，主要表现为血小板延迟恢复时，可应用促血小板生成药物治疗。造血重建延迟可影响维持治疗开始或导致维持治疗中断，疾病复发风险可能增加。患者出院后应每1~2周复查血常规，观察ANC及PLT变化。如患者移植3个月后不能完成造血重建，需警惕疾病复发可能。2．免疫重建的监测：auto-HSCT后的免疫重建包括细胞免疫及体液免疫的重建，有条件的医院可进行免疫重建的监测，可定期复查T细胞亚群和T细胞、B细胞功能。移植后6个月IgG先恢复，IgA和IgM的恢复可能需要1~2年或更久，如auto-HSCT后1年内免疫抑制能恢复，往往提示患者的预后更好。需要强调的是，移植后患者发生体液免疫重建时，某些患者外周血中可能会出现一过性单克隆免疫球蛋白，应与疾病复发鉴别。免疫重建的单克隆免疫球蛋白可以与初诊时单克隆免疫球蛋白相同，也可能不同，数量很低，不会引起其他免疫球蛋白进行性下降，骨髓流式细胞学检测无克隆性浆细胞，κ、λ轻链往往同时升高（此变化与初诊时单个轻链升高有显著差别），随访3~6个月或更久后会消失，这类患者往往预后较好。七、auto-HSCT后的巩固与维持治疗1．巩固治疗：auto-HSCT后使用与原有效诱导化疗方案相同或相似的方案继续治疗2~4个疗程称为巩固治疗。对于非高危且auto-HSCT后获得CR或以上疗效的患者，可不进行巩固治疗。2．维持治疗：auto-HSCT患者在移植后无论是否巩固治疗均应进入维持治疗。既往维持治疗常应用化疗、干扰素及糖皮质激素等，由于疗效不确切，目前不再推荐。目前常用于维持治疗的药物包括沙利度胺、来那度胺、伊沙佐米和硼替佐米。其中沙利度胺不建议用于伴高危细胞遗传学异常的患者，对于细胞遗传学标危的患者，沙利度胺仍可作为维持治疗药物之一，推荐剂量每晚100~200mg。细胞遗传学标危及中危患者应用来那度胺的维持治疗获益更多，推荐剂量是10mg/d，肾功能损伤患者应用来那度胺需调整剂量。对于伴高危细胞遗传学患者，建议采用硼替佐米单药或联合用药，一般每2~3个月为1个疗程。伊沙佐米维持治疗的剂量是4mg（有肾功能损害者减少至3mg），每个月的第1、8、15天使用。维持治疗持续至少2年。八、移植后疗效监测和管理移植后的第一年每3个月进行一次疗效评估，第二年起每6个月一次。如患者疾病指标不稳定，需缩短两次评估的间隔时间。监测指标包括血常规、肝肾功能（包括白蛋白、球蛋白、肌酐、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶）、电解质（包括钙离子）、血清和（或）尿M蛋白（蛋白电泳、免疫固定电泳）、血清或尿免疫球蛋白定量（包括轻链）、血清游离轻链（尤其是寡分泌型MM患者）、24h尿轻链和骨髓检查。其他检查如骨骼X线检查、全身低剂量CT、骨骼MRI和（或）全身PET/CT可根据病情需要进行。监测过程中如出现临床复发，需启动复发后治疗。对于仅有生化复发的患者，受累单克隆免疫球蛋白上升速度缓慢，可先观察，待指标符合复发治疗指征时启动治疗，也可提早进入临床试验。如果出现单克隆免疫球蛋白升高速度加快（如3个月内增加1倍）时，需尽快启动治疗。维持治疗过程中微小残留病由阴转阳是否有指导复发治疗的意义目前尚无定论。九、双次auto-HSCT在高危MM患者中的应用在第一次auto-HSCT后的6个月内进行计划中的第二次auto-HSCT为双次移植或串联移植（tandemtransplantation）。新药时代，二次移植不再根据第一次移植后的疗效决定，而是在具有高危因素的MM患者中进行。高危MM患者在第一次移植后无论获得何种疗效，均建议在半年内进行第二次移植。需强调，计划双次移植的患者首次诱导治疗4个疗程后即采集两次移植所需的干细胞，两次移植之间不进行巩固和维持治疗。第二次移植采用的预处理方案美法仑剂量为140~200mg/m2。十、挽救性二次auto-HSCT在MM患者中的应用MM患者选择auto-HSCT后，即使后续进行了规范的巩固和维持治疗，但每年仍然以10%~15%的比例复发，复发后再进行auto-HSCT即为挽救性二次移植。如在首次诱导治疗后即采集两次移植所需的干细胞，挽救性二次移植是一种安全有效的治疗方法。首次移植后PFS时间越长，二次移植后的疗效越好。目前认为，第一次移植后PFS时间在2年以上、有足够的干细胞、体能状态佳的MM患者可考虑挽救性二次移植。挽救性二次移植前需进行再诱导治疗，有效后再进行挽救性二次auto-HSCT。不建议第一次移植后复发再行造血干细胞动员，第一次移植应用大剂量环磷酰胺动员、美法仑预处理并进行来那度胺维持治疗，往往导致动员失败。预处理方案仍可选择大剂量美法仑（200mg/m2）。需注意挽救性二次移植后的造血重建可能会延迟。中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植指南（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,42(5):353-357.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.2022年02月13日8194
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陈姣副主任医师 北京京都儿童医院 血液肿瘤科 单倍体也就是半相合移植一般会采集供者骨髓干细胞和外周血干细胞 -3天开始每天打动员针，共5天，供者可能会觉得不舒服，身上疼 采集骨髓那天会进行麻醉，所以供者也不会觉得做骨穿或采髓很疼，骨髓血经过处理当天就会通过静脉管路输给患者，所以患者不用做骨穿回输。 采集外周血干细胞是把供者血抽出来在机器上分离出干细胞收集进袋子，剩下的再输回供者体内。 采集后供者要注意休息，避免重体力劳动，补充营养，很快就可以恢复元气了，对供者身体没有伤害哦！ PS:同胞全相合供者可以只采集外周血干细胞，骨髓库(善良的陌生捐献者)供者也是只采集外周血干细胞，对身体也是没有伤害的。2022年01月11日820
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李小平主治医师 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院 血液科 亲爱的病友，您即将进入移植仓，对于入仓的过程，您是不是充满了疑惑和担心？您是否迫切想了解层流病房的环境以及入住后进行的治疗与注意事项呢？别紧张，下面我们带您一起探访神秘的层流病房吧。 层流病房也就是我们所说的移植病房，是造血干细胞移植过程中环境保护的必要装置，其基本结构为高效过滤器，它能清除99.97%以上直径大于0.3um尘粒和细菌，从而使空气中孵化的微生物控制在一定范围内，使患者处于基本无菌的生活空间。使用前，室内一切物品及其空间需经严格的清洁、消毒和灭菌处理，并在室内不同位置空间进行空气细菌学检测，完全达标后方可允许使用。 这是我们的药浴间，有浴缸和24小时供应的热水。入仓之前，您会通过药物洗浴清除身上的细菌，以免得带到仓内引起感染！注意，如果有条件，请您尽量在入仓之前的2天，进行皮肤淋浴清洁，或者擦浴清洁。药浴时将腋窝，颈部，腹股沟等皮肤褶皱处展开浸泡，以达到较好的消毒效果 药浴后，您将穿上消过毒的衣物，戴上帽子口罩，沿着这个走廊，走到您的房间。跨过这道门，您就到了有空气保护的区域啦！这是万级洁净走廊，是您洗浴后进仓的必经之路，走过这一段路程的时候，请您再次给自己打气“我很坚强，我很棒！” 通到这个感应门，我们就进到了千级层流区域，也离我们的房间更近了！ 这就是咱们的房间，百级层流间，特殊净化的房间。经高压灭菌消毒的被褥已经铺好，电视机也会全天侯的陪伴您！ 这是我们的食物传递窗，您入仓的食物必须从这个洁净传递窗送入。请告知工作人员你需要的餐盒数量，谢谢配合！ 患者吃完饭后，请家属到污物间柜子里来取用过的碗筷去清洗，清洁干净后请放于传递间生活物品传递窗口下面的清洁储物箱内。 这是我们的物品传递窗口，您的手机，平板，充电线等生活用品请摊开摆放，以便物体表面紫外线消毒！消毒至少需要一个小时，请耐心等待。2022年01月09日1458
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关军主治医师 武汉市中西医结合医院 血液内科 在大多数人的观念里，白血病可能是要进行造血干细胞移植的绝对病种，尤其是成人急性髓系白血病和成人急性淋巴细胞白血病。虽然按照正儿八经的医疗原则，临床医生需要具体到白血病的分子学分型和危险度分层，不过移植还是唯一有望完全治愈急性白血病的手段。 造血干细胞移植分为自体移植和异体移植。自体移植目前主要应用于淋巴瘤多发性骨髓瘤以及少部分的急性白血病，而异体移植则应用的范围更广。 异体移植，顾名思义，用他人的干细胞作为种子，输入到患者体内，通过一系列手段，让这些健康的种子能够在患者体内生根发芽进而治愈疾病。现在，我们不仅用异体移植治疗白血病，还用它来治疗再生障碍性贫血，一些极度恶性的肿瘤如髓系肉瘤、母细胞浆细胞树突细胞肿瘤、特殊类型的淋巴瘤，以及部分遗传性疾病包括免疫缺陷病、噬血细胞综合征等等。如果淋巴瘤骨髓瘤到了复发难治的阶段，异体移植有时也会作为备选项之一。 寻求治愈的同时，需要冒的风险也会更大。2021年10月25日757
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赵智刚主任医师 天津市第一中心医院 血液科 ☆概念☆慢性移植物抗宿主病（cGVHD）指异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征，是移植后主要并发症之一，发生率为30％～70％。cGVHD发生机制复杂，临床表现多样，个体差异大，病程迁延持久，如不规范诊治，轻则影响患者生活质量，重则影响远期生存。随着移植技术体系的不断完善，患者对移植后生活质量的诉求越来越高，重视cGVHD 的防治非常重要。☆发生机制☆cGVHD 主要病理生理过程为免疫炎症反应，常见和特征性的病理改变是纤维化。基于基础和临床研究，将cGVHD的发生分为三个阶段：组织损伤引起的早期炎症（第一阶段），慢性炎症引起的胸腺损伤及B细胞和T 细胞免疫失调（第二阶段），最终导致组织纤维化（第三阶段）。☆诊断☆cGVHD的诊断主要依靠临床征象（分为诊断性和区分性两种），类似于自身免疫性疾病，可累及全身任何一个或多个器官，最常累及的是皮肤、毛发、指甲、口腔、肝脏、眼睛、胃肠道、生殖器、关节筋膜或骨关节。allo-HSCT后患者出现至少1 项cGVHD的诊断性征象，或至少1 项cGVHD的区分性征象伴有同一或其他器官支持cGVHD 的辅助检查（组织病理、实验室检查及肺功能等）阳性，可诊断为cGVHD（表1）。表1 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的临床征象☆临床评估☆cGVHD诊断明确后需要进行临床评估，以便对治疗指征和生存预后进行判定，也是疗效评估的重要依据。★cGVHD严重程度分级根据八大受累器官（皮肤、口腔、眼、胃肠道、肝脏、肺部、关节和筋膜、生殖器）的严重程度进行划分：无症状为0分；没有严重的功能受损，对日常活动没有影响为1分；对日常活动有明显影响但无残疾为2 分；对日常活动有严重影响伴有严重残疾为3 分。综合各项积分将cGVHD 分为轻、中、重三类，反映疾病的严重程度。轻度包括：1～2 个器官最高1 分的患者（肺脏除外）；中度为至少1 个器官2～3 分或多个器官1 分，肺脏为1 分直接归为中度；重度：至少1 个器官3 分以上，肺为2 分时也归为重度（表2）。表2 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的分级评分系统★预后评估危险因素欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）确定了用于cGVHD预后评估的12 项危险因素（表3）。根据得分将危险度分四组（Risk Group）：RG1（0～3 分），RG2（4～6分），RG3（7～9 分），RG4（≥10 分）。得分越高，预后越差。表3 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）预后危险评分☆cGVHD的预防☆移植物抗宿主病（GVHD） 的发生与供受者性别/年龄、HLA 相合程度、预处理方案、造血干细胞来源等因素相关。在造血干细胞移植中，对于GVHD的预防往往是作为一个整体进行统筹，并不是专门针对cGVHD 而设，涉及到以下预防方法。★ 移植物来源选择移植物来源是影响GVHD 发生的重要因素。近年来，外周血干细胞成为主要移植物来源，外周血中含有较多成熟的供者T 细胞，在减少复发风险的同时也增加了GVHD发生率。单倍型供者、无关供者较同胞全相合供者更易引起GVHD；而脐血造血干细胞移植的GVHD较轻。在选取移植物来源时，应充分评估患者的疾病状态、HLA相合情况来选择合适的供者。★ 免疫抑制药物免疫抑制剂是预防GVHD的主要手段，通过作用于T 细胞增殖分化与激活的各个阶段，限制T 细胞功能，抑制免疫反应。钙调磷酸酶抑制剂+甲氨蝶呤+霉酚酸酯/西罗莫司（CNI+MTX+MMF/SRL）这一组合是allo-HSCT 的常用免疫抑制方案。其中，环孢素A（CsA）/他克莫司（FK506）应用3～6 个月，CsA 药物浓度控制在150～300 μg/L，他克莫司药物浓度控制在5～15 μg/L。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）在应用过程中应严格监测肝肾功能，避免肝肾毒性发生。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）去除移植物中T细胞是预防和控制GVHD最直接的手段。目前，我国单倍型移植、非血缘供者移植及部分HLA 全相合同胞供者移植中，主要采用ATG 进行T细胞体内去除。移植后环磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide,PT/CY）对于HLA全相合移植患者，单独应用PT/CY预防方案（+3 d、+4 d 静脉输注环磷酰胺50 mg/kg）而不使用MTX/CNI 常规预防方案，cGVHD 发生率仅为7％。对于HLA不全相合造血干细胞移植，可在PT/CY 的基础上加用CsA、他克莫司、西罗莫司、ATG等药物，提高GVHD的预防效果。★间充质干细胞（MSC）MSC是一群具有自我更新和多系分化的多功能细胞，独特的免疫调节作用使其在移植免疫方面有广泛应用前景。☆cGVHD的治疗☆★ 治疗原则及诊治流程不是所有的cGVHD 患者确诊后都需要全身治疗。根据NIH的临床评估结果：轻度患者可观察或进行局部治疗，≥3 个以上器官受累或单个器官受累2分以上（中、重度）患者应考虑进行全身治疗。cGVHD的诊治流程如下。★ cGVHD的一线治疗糖皮质激素联合或不联合CNI 是cGVHD一线治疗标准方案：如泼尼松±CsA/他克莫司。以泼尼松为例，剂量一般为1 mg/kg/d，单次服用；CsA（3～5 mg/kg/d,分2 次口服, 血药浓度150～200 ng/ml）或他克莫司（0.1～0.3 mg/kg/d, 分两次口服, 0.01～0.05 mg/kg 持续静脉滴注，血药浓度5～15 ng/ml)。如果一线治疗有效，cGVHD 症状得到有效控制，糖皮质激素应逐渐减量。糖皮质激素如何减量至今无统一方案，但需把握一个原则：缓慢减量、足够疗程，尽量使用足以控制GVHD症状的剂量。★ cGVHD的二线治疗临床出现以下情况需要考虑启动二线治疗：①既往累及的器官损伤加重；②出现新的器官受累；③正规用药1 个月症状体征没有改善（如果单用糖皮质激素治疗，初始治疗2 周有进展，6～8 周无改善，考虑糖皮质激素耐药）；④2 个月时，泼尼松不能减量到1.0 mg/kg/d以下。符合上述情况可以启动二线治疗， 二线治疗目前尚无标准的优选治疗方案，可选择甲氨蝶呤、芦可替尼、伊布替尼、利妥昔单抗、伊马替尼、间充质干细胞、小剂量白介素-2（IL-2）、吗替麦考酚酯等药物，各二线治疗药物可以互换，可依据个体化状况和靶器官特点尝试选择。★allo-HSCT后cGVHD的发生与移植类型、供受者HLA相合程度、患者年龄及一般情况等多种因素有关。治疗是一个长期过程，应给予充分时间判断药物的疗效，避免频繁更换药物；同时，可作为慢病进行管理，定期进行cGVHD 器官动态评分，判断治疗效果，配合cGVHD 的综合治疗（如感染预防、营养支持、功能锻炼、心理干预等），逐步提高患者生活质量以达到治愈目的。202110 /1NationalDay最耀眼的星星，是五星红旗的光芒。在此祝大家国庆节快乐，祝愿祖国山河锦绣，越来越好！2021年10月01日2573
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关军主治医师 武汉市中西医结合医院 血液内科 现在，血液疾病的发病有逐年增加的趋势，白血病，再生障碍性贫血，免疫缺陷病，噬血细胞综合征，这些疾病都很可能涉及到造血干细胞移植的治疗手段。 一种血液病（当然不一定是恶性血液病），需不需要做移植有一套完整的评估体系。当已经决定了要做移植后，选谁来当供者就变得异常迫切了。 干细胞，有自体来源的干细胞，有亲属全相合的干细胞，还有亲属半相合的干细胞，少数情况下能找到中华骨髓库全相合的志愿者干细胞。脐血的话，对成人来说能用到的机会偏少。 这其中，亲属供者最容易联系检测，寻找骨髓库供者的时间则长短不一，少则几周，多则数月甚至以年计。配型是否成功是最重要的方面，除此之外还需要考虑其它的问题。对于一些可能存在基因遗传的血液病，比如免疫病，比如家族性的嗜血，比如从娘胎里带出来的白血病基因突变，如果患者有这些情况，那么对供者也需要进行相关的筛查，从而选择最合适的供者。2021年09月18日752
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