白血病

急性白血病主要包括急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病。目前虽然有很多新药和治疗方式问世，但是总体靠药物治疗的治愈率，也就是根治的机会还是只有10~20%。根据国际上的报道，如果60~75岁年龄段的老年人身体是健康的，没有太多慢性病，重要脏器功能是好的，那么做减低强度的异基因移植可以有50%的治愈率。所以大家要知道，在这个年龄段身患急性白血病，如果有条件选择有治愈可能的移植，我们就要创造条件，比如化疗缓解后选择合适的供者去做移植；如果患者的身体状况不太好且无法耐受移植，那么我们的治疗目标主要就是让患者达到完全缓解，从而减轻疾病带来的症状，延长生存期。所以，要根据患者身体健康状况来决定是选择治愈的方式，还是选择尽量缓解疾病以延长生存期。急性髓系白血病近年来最主要的进展就是去甲基化药物和靶向药物的应用，比如说去甲基化药物-阿扎胞苷或者地西他滨联合BCL-2抑制剂维奈克拉，对于新诊断的老年急性髓系白血病完全缓解率可以达到67%，不比传统化疗方案的缓解率低，而且副作用也相对要轻。在过去，传统治疗叫细胞毒性治疗，就是完全靠化疗，副作用比较大，如果减量了还影响疗效。现在维奈克拉联合去甲基化药物作为一线诱导治疗老年急性髓系白血病的研究，2019年就发表在《Blood》杂志取得了这样的结果。而且特别值得一提的是，有一些认为预后很不好、化疗效果差的人群，比如说年龄大于75岁，有预后差的染色体，有继发性白血病（如骨髓纤维化或MDS转成急性白血病，或者原来有实体瘤化疗之后得了白血病），这几类人群原本被认为化疗效果都非常差，但是维奈克拉加上去甲基化药物诱导治疗的缓解率及无病生存率在这些高危人群里仍然是非常不错的。另外，急性髓系白血病还有FLT3抑制剂、BCR-ABL抑制剂，这些药加上低剂量化疗都会提高完全缓解率，延长患者的生存期。急性淋巴细胞白血病最主要的进展，一个是抗体治疗，比如CD3-CD19双特异性抗体药物、CD22单抗、CD20单抗，另外还有CAR-T治疗。在去年的美国血液学年会（ASH）上就报道了一个老年初治急性淋巴细胞白血病治疗的研究，把一线诱导化疗减量，然后加上CD22的抗体治疗，这些患者得到了很高的缓解率，缓解以后就意味着可以延长生存期。但是这些抗体治疗的缺点是作用时间比较短，可能能达到缓解，但还是不太容易治愈，所以这是给那种没有条件做移植但又要控制疾病的患者提供了一些新的治疗手段。总的来说，对于老年急性白血病，有治愈条件的，应该选择减低强度的异基因移植，可以达到50~65%的治愈率；如果没有条件做异基因移植，可以采用这些新的治疗手段来缓解疾病，延长生存期。

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曾辉医生按：实践提示，髓系白血病M2、M4、M5移植前做放疗预处理较化疗清髓更安心。急淋高危骨髓移植前做放疗预处理优于化疗已经形成共识。胡某某（HP），男，53岁（1969-10-22），阳逻人。1例(男/53岁)M5/t（11,19）-高危两次移植后复发-TNI+TMI+HP-CSI+睾丸庇护所+髓外病灶TOMO放疗第一次移植后出现髓外复发后PET（2021-05-28）：入院前最近检查（2022-11-23）：放疗前PET(2022-11-26):放疗定位2022-11-27（周日）放疗方案：TMI（20Gy/25F）+HP-CSI(20Gy/25F)+TNI(肝门+脾脏)/20Gy/25F+睾丸庇护所(20Gy/25F)+髓外病灶(30Gy/25F)2022-11-28（周一开始放疗）

感恩节（2022-11-24）！目前国内免疫药物主要有PD-1单抗和PD-L1单抗两大类。大家可能觉得，这两种药物其实是针对同一免疫通路的两个端点，机制上似乎是一致的。其实不然，两者之间存在着一定的区别，无论是在药物设计、作用机制到临床疗效，甚至耐药处理上都有不同之处。今天就全面给大家分析PD-1与PD-L1之间的不同。一、免疫系统与“狡猾”的肿瘤细胞我们人体有一套完整的自我防护系统称之为免疫系统，免疫系统就像守护人体健康的“特种部队”。免疫系统能够清除体内的“异己”成分，如肿瘤细胞、病毒、细菌等，并避免伤害自身的组织和器官。在免疫系统中，T细胞介导的细胞免疫是消灭肿瘤的“主力军团”。T细胞需要活化才能发挥抗肿瘤效应，T细胞的活化幅度和质量取决于活化信号和抑制信号之间的平衡，活化性抗体发出活化信号就像车的油门，抑制性抗体发出抑制信号就像踩刹车。免疫检查点可以认为是免疫细胞的刹车系统，是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，使T细胞的活化水平保持在正常范围，防止对机体健康组织的损伤。PD-1/PD-L1和CTLA-4就是我们目前最熟知的免疫检查点。我们的机体是具备自我消杀肿瘤的能力的，但总有一些“狡猾”的肿瘤细胞却能逃脱免疫系统的监视，肆意的生长从而危害机体的健康。“狡猾”的肿瘤细胞就是利用了免疫检查点的特点，肿瘤细胞表面表达PD-L1蛋白，导致T细胞失去杀伤肿瘤细胞的活性，从而实现免疫的逃逸。二、什么是PD-1和PD-L1？PD-1（programmedcelldeathprotein1）是程序性死亡受体1，是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。PD-L1是PD-1的配体，PD-L1与免疫系统的抑制有关，可以传导抑制性的信号。肿瘤细胞也可以表达PD-L1，PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。PD-1可表达在T细胞、B细胞等免疫细胞表面。不过在T细胞未活化时，几乎是不表达PD-1的，仅在T细胞活化之后，PD-1才表达在T细胞表面。PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-1单抗和PD-L1单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，PD-1单抗或PD-L1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞肿瘤活性，激活T细胞，杀伤肿瘤细胞。一旦抗肿瘤免疫循环建立，可以产生持久的抗肿瘤效应。目前国内有多款PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂获批上市。三、PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂有什么区别？1、药物结构不同PD-1抑制剂大多为IgG4抗体[3]，靶细胞为T细胞，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。IgG4抗体结构稳定性较差，因此几乎所有的PD-1抑制剂进行了修饰增加稳定性，不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发生。PD-L1抑制剂大多为IgG1抗体，靶细胞为肿瘤细胞，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞。IgG1单抗是最常用的单抗，半衰期长，稳定性好。2、作用机制不同PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂同时结合肿瘤细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1，整体免疫疗效更强，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，且不影响PD-L2的生理功能；PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力，有利于全面激活T细胞；抑制剂树突状细胞表面的B7-1分子与自身高表达的PD-L1结合，因而难以结合CD28启动免疫激活，PD-L1抑制剂解除DC细胞的自我抑制，进一步强化抗肿瘤免疫应答；PD-L1单抗定向阻断PD-L1与PD-1的结合，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生。3、不良反应发生率不同免疫检查点抑制剂在提高对肿瘤细胞的杀伤作用的同时，活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加，细胞因子增加等诱发自身免疫炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应（irAEs）。与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂的3级以上不良反应事件的发生率较低[3]，这可能和PD-L1抑制剂还保留了PD-L2通路有关，维持巨噬细胞PD-L2的局部稳态，减少相关不良反应的发生。2019年JAMAOncol上一项Meta分析纳入125项应用PD-1/PD-L1单药的临床研究，以评估PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗相关不良反应事件的发生率，研究数据显示：接受PD-1抑制剂治疗的患者3级及以上不良反应事件发生率高于接受PD-L1抑制剂的患者（OR,1.58;95%CI,1.00-2.54）[6]。表1PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂不良反应事件的发生率一项Meta分析系统性分析了23个非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究，PD-1抑制剂12项，PD-L1抑制剂11项，研究数据显示：PD-1单抗免疫相关不良反应事件的发生率更高，（16%vs11%，p=0.07）；间质性肺炎发生率：PD-1抑制剂是PD-L1抑制剂的两倍，有显著性意义（4%vs2%，p=0.01）[7]。4、对EGFR/ALK突变的疗效不同EGFR/ALK突变大家都知道不适合使用免疫治疗，不仅疗效低，还容易出现超进展、严重不良反应等负面情况。但是在PD-L1单抗“I”药的一项三线ATLANTIC研究中，采用durvalumab对EGFR/ALK阳性的PD-L1表达≥25%的肺癌患者进行免疫治疗，却能明显获益。三线有效率达到12.2%。为EGFR突变患者提供了依照PD-L1分选的治疗依据。无独有偶，在PD-L1单抗T药的一项临床研究IMpower150中，采用T药+贝伐单抗+化疗治疗EGFR突变靶向治疗失败的肺癌患者，也获得了不错的结果。在临床适应症方面，PD-1/PD-L1单抗的研发重点及联合方案也有不同，获批适应症及使用范围有很大的区别。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面取得突破性进展，给肿瘤患者带来生存的获益。在中国，不同的PD-1/PD-L1抑制剂获批的适应症不同，患者在选择用药时，需要按照适应症和指南推荐进行合理化使用。

未知永远是最可怕的。对于纷繁复杂的肿瘤标志物，鲜有人能一一厘清。肿瘤标志物升高，是患癌了吗？术后肿瘤标志物升高，是否复发转移？肿瘤标志物只是辅助检测，为啥花钱查？确实，肿瘤标志物又多又有交叉，一个标记物在多种癌中出现，一种癌中有N中标记物，一会标志物提示阳性复发，一会又是假阳性……真是考验患者的心理素质，让人心里忽上忽下，寝食难安。肿瘤标志物众多，难以一次说清，所以小编选取关注度最高、处于肿瘤标志物咖位的CEA来解读。理解清楚一个，等于牢牢抓住了所有肿瘤标志物升高的应对思路，扫除抗癌路上的又一路障。“肿瘤标志物CEA升高，是否复发了？”，下文将给出答案。癌症复发早发现，和晚发现，也许结局完全不同！癌胚抗原CEA，到底是什么“胚”？CEA中文名字叫癌胚抗原，听这名字就知道它和两样东西有关，癌症和胚胎。在某些癌症和胚胎组织中它会明显升高。1965年，人类首先从人胚肠中分离和纯化出一种高度糖化的大分子糖蛋白，因对其抗体测量发现人体肠癌患者血清中也有交叉反应，即为癌胚抗原（CEA）。哪些癌种中涉及CEA检查？我们说CEA在肿瘤标志物检查中占据了C位，并非空穴来风。因其是一种广谱的肿瘤标志物，与多癌种相关。CEA是重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。假设癌症复发的“证据”，由一系列蛛丝马迹组成，那么对于很多癌种来说，CEA只是其中的一个点，最好组合多种肿瘤标志物检测，拼成一张“网”，才能更接近病症的真相。如果CEA升高，能定位到某种癌种吗？不能，因为CEA是一种较为广谱的肿瘤标志物。肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、转移性肝癌，都可能与CEA升高相关，所以无法定位到某种癌种。但在某些癌种的诊治中，CEA发挥了重要作用。NCCN直肠癌诊治指南，在众多标记物中仅仅提及到了CEA。曾几何时，CEA已不能作为肿瘤相关筛查的项目。JAMA：术后CEA评价效果较术前更有意义。上文提到，CEA不用于肿瘤筛查。那么CEA起什么作用？其中一项重要功能是疗效和复发监测。是的。肿瘤标志物CEA升高，有可能是复发了，但不一定就是复发，需要结合影像学检查以及其他方式进行确认。CEA具体派啥用场？预后评估：CEA水平是判断肿瘤预后的因素之一，CEA持续升高，提示预后不良。疗效和复发监测：治疗前有CEA升高者，若手术、化疗、靶向治疗或者免疫治疗等有效，CEA浓度下降到参考区间内；若治疗后CEA仅有部分下降或不下降，提示治疗效果不佳。CEA即使是连续升高，也需要进一步的影像学确认才能考虑是否复发。CEA可用于肿瘤治疗后的随访和复发监测。手术切除前后，CEA将有何变化？在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，CEA下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA检测还可对经手术或其他方法治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。监测复发转移，通常采用以下方案：放化疗期，CEA如何变化？CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。CEA升高，都因为肿瘤吗？并非如此。还有一些非肿瘤因素，也可导致CEA阳性升高。非肿瘤因素也可升高CEA吸烟。吸烟者人群CEA普遍高于非吸烟人群,吸烟者中约有39%的人CEA＞5ng/ml，约在5.5ng/ml左右。妊娠结肠炎、结肠息肉、肠道憩室炎、胰腺炎、肝硬化、肝炎肺部良性疾病心血管疾病注意：上述疾病，CEA也可有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。所以通过动态监测，以及观察CEA数值的高低变化，也可判断是否来源于肿瘤因素。CEA最好一直在一个地方检查？CEA检测的参考区间可因方法、仪器、试剂不同而有不同，因此各实验室一般会根据试剂说明书和临床实践建立自己的参考区间。肿瘤患者，最好一直在一个地方检查CEA，以避免数值因出自不同的检查机构而产生差距，影响动态比较结果。写在最后需要提醒的是，CEA突然升高值得注意，连续观察更有意义！CEA检测以其成本低、创伤小，仅是抽血即可解决，成了不少复发监测项目中最受追捧的检测项目。即使不是癌症或癌症复发，但CEA持续异常，也可能说明身体在发出警报了——可能身体环境适宜癌细胞生存、免疫系统不能及时杀灭癌细胞、体内癌细胞偏多，提醒您是时候注意身体健康了！

如果再回到从前，所有一切重演，也许将无奈告别人间，想着两个还在读书的儿子……，七尺大汉在诊室哽噎着。他，45岁，两个老人的儿子，一个女人的丈夫，两个孩子的父亲，一个急性髓细胞白血病（AML-M4）患者。在众多患者中，并没有特意关注他以前的治疗细节。只记得当时老师打电话给我，患者化疗后情况不乐观，让我给患者加个号，开点中药试试，看是否能起到一些作用。病史回顾：2018年8月因反复咳嗽、皮肤黏膜黄染、全身瘀斑，诊断为急性髓细胞白血病。第一疗程：2018-08-30HAA方案化疗方案：高三尖杉1mgd1-6,Ara-c25mgq12hd1-6,伊达比星5mgqodd1d3d5）2018-09-14骨髓检查：骨髓象缓解第二疗程：2018-10-13HAA方案化疗化疗方案：高三尖杉1mgivgttd1-6,+Ara-c25mgq12hd1-7,+伊达比星5mgqodd1d3d5）2018-11-22骨髓检查：骨髓象缓解。第三疗程：2018-11-24HAA方案化疗化疗方案：高三尖杉1mgivgttd1-6, +Ara-c25mgq12hd1-7,+伊达比星5mgqodd1d3d52019-2-19 CBFB-MYH11（A）型融合基因比率为2.27%。第四疗程：2019-03-08HAA方案化疗化疗方案：高三尖杉1mgd1,2mgivgttd2-6,+Ara-c 25mgihq12hd1-7,+阿克拉霉素20mgqdd1d3d52019-4-22 CBFB-MYH11（A）型融合基因比率为21.64%，微量残留白血病细胞检测：8.55%已成原始幼稚细胞；第五疗程：2019-04-27 IDA方案化疗  化疗方案：阿糖胞苷80mgq12hd1-5+伊达比星iv15mgqdd1-3骨髓象缓解CBFB-MYH11（A）1.87% 。第六疗程：2019-6-14 地西他滨+IDA方案化疗化疗方案：阿糖胞苷2givgttq12h3天+伊达比星15mgivqd3天2019-09-12骨髓象缓解CBFB-MYH11（A）4.6%，MRD未检测到肿瘤细胞。第七疗程：2019-09-20  FLAG方案化疗化疗方案：福达拉滨50mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.8givgttqdd1-5。第八疗程：2019-12-13 FLAG方案化疗化疗方案：福达拉滨45mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.8givgttqdd1-52020-3-24CBFB-MYH11（A）3.908%，较2019-12-11的0.092略有上升，考虑疾病进展。第九疗程：2020-04-02 FLAG方案化疗，化疗方案：福达拉滨45mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.6givgttqdd1-5而后一直在当地服用中药治疗（具体不详，没有药方）。2020-09-02患者再次就诊，骨髓中见原始+幼稚细胞56.5%（原始41.5%），流式可见原始髓系细胞占有何细胞的37.45%，AML融合基因性分析：CBFβ-MYH11拷贝数/ABL1拷贝数为95.069%，WT1为63.29%，考虑疾病复发。第十疗程：2020-09-08 FLAG方案化疗。化疗方案：福达拉滨45mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.5g ivgttqdd1-52021-08-11患者再次就诊，查骨髓原始+幼稚细胞41.5% ，再次复发。第十一疗程：2021-8-17 FLAG方案化疗，化疗方案：福达拉滨45mgivgttqdd1-5,阿糖胞苷1.6givgttqdd1-5。回顾整个治疗过程，治疗过程很规范，也为后期骨髓移植的选择做了准备，但患者属难治复发白血病，存在多次复发并且疾病进展，可供的选择不多，骨髓移植是大家的共识性选择，但患者不愿意做骨髓移植。2021年8月30门诊医案，神疲乏力，舌体胖，血三系低下，输血依赖，舌质淡苔薄腻，脉细。诊断：急性白血病（肝肾阴虚淤血阻滞 ）治法：补肾健脾活血利水方药：混沌6号（党参茯苓白术半夏……等） 2周后患者血象出乎意料恢复正常。血象恢复正常后，由于患者已经持续多次复发，所以重点在于防治复发，改用混沌3号，每2周来就诊一次。2022-2-21患者住院检查：AML骨髓象缓解，AML融合基因定性36种报告，全部阴性。此后至今，患者一直坚持服用中药，血象一直正常，和健康人没有差别。按语：1．接受白血病患者的医院，几乎不可能主要使用中医方法来治疗，就算是中西医结合，也是以西医治疗为主，中医只是辅助。即使是真的中医治愈的，也无法证明不是西医方法治愈的，只能说在中医治疗的帮助下，西医的治愈率较高或者康复较快。2.这个难治复发白血病患者治疗，从西医检测，西医治疗，多次复发和疾病进展，并且考虑骨髓移植作为最后选择项，最后在中医药的治疗下，取得显著临床疗效，并且有骨髓形态学和基因检测阴性的证据。整个过程说明西医很强大，中医很伟大。3.关于白血病的治疗，中医讲究的是辨证论治，也就是根据每一个人特定的症状组合来诊断及开药方，不仅要遵循先秦中医的血脉传承，还要关注日月星辰运行对人体的影响，取得天地人三者最大程度的平衡融合，无论面对的是儿童、成人，骨髓移植后的各种疾病状态，都需要要找到重建生命的支撑点，这个说起来很难，完全需要在临床实践中把握。

姚某（Y），女，26岁（出生时间：1996-01-23），黄冈人，武汉6院住院号：722879治疗时间轴：2022-10-21（周五）下午入院立马定位，2022-10-25（周二放疗），2022-10-26(周三)进仓5个日历日搞定，6医速度治疗靶区：TMI+TNI+HP-CSI+卵巢保护1.全淋巴结照射（TNI）:全淋巴结区域含脾脏和肝门区12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)血液移植科医生考虑既往出现中枢神经白血病建议行全淋巴结照射2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海马保护的全中枢轴（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)4.卵巢保护期待我们和血液科的通力合作治愈她且保留生育功能（放疗前监测卵巢功能）放疗计划展示：

参考值：15%～17%血小板分布宽度(PDW)仪器测量一定数量血小板体积后，计算所得外周血血小板体积大小异质性参数。用血小板体积变异系数(CV)来表示。PDW增大见于急性白血病化疗后、巨幼细胞贫血、慢性粒细胞白血病脾切除后巨大血小板综合征、血栓性疾病、原发性血小板增多症再生障碍性贫血;PDW减低见于反应性血小板增多症。