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达雷妥尤单抗治疗难治复发白血病/淋巴瘤的疗效观察
目的:观察达雷妥尤单抗(Dara)治疗难治复发白血病/淋巴瘤的疗效。方法:回顾性分析2019年1月至2021年6月郑州大学第一附属医院接受Dara治疗的7例难治复发性白血病/淋巴瘤患者的临床资料。结果:治疗前7例患者均存在CD38表达,中位表达量约91%(50~100%)。所有患者接受中位4(1~6)次Dara治疗。5例(71.4%)患者采用Dara联合化疗,1例(14.3%)采用Dara联合维A酸,1例(14.3%)采用Dara单药治疗。治疗后1例(14.3%)患者获得CR,3例(42.9%)患者获得PR,总有效率57.2%。其中1例难治急性髓系白血病(AML)患者经2个剂量Dara联合化疗后完全缓解,现已无病生存11个月,1例ALL患者经2个剂量Dara联合化疗后MRD下降90.2%,2例髓外浸润患者Dara治疗后复查CT示淋巴结及软组织肿块明显较小,评估为部分缓解。结论:Dara可成功诱导难治AML缓解并维持较长的无病生存期,同时可对髓外组织产生抗肿瘤作用。 难治复发性白血病/淋巴瘤患者预后不佳,其长期存活率低于25%。传统的挽救性化疗缓解率较低,同时因患者原发耐药、药物累积的毒性作用、脏器功能衰退等原因限制了治疗方案的选择。因此,探索高效且不良反应少的诱导化疗方案是改善此类患者预后的首要前提。CD38广泛表达于浆细胞、淋巴细胞和髓系细胞,以CD38为靶点的达雷妥尤单抗(Dara)在难治复发多发性骨髓瘤中显示很好的临床疗效和良好的安全性[1]。Dara具有多种作用机制,通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用、程序性细胞死亡、酶活性调节和免疫调节活性等同时靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境[2]。国外已有文献报道Dara对难治复发白血病及淋巴瘤患者安全有效[3],国内仅见个案报道[4,5]。我们应用Dara治疗难治复发性白血病/淋巴瘤患者7例,现报告如下:病例和方法1.病例资料:7例难治复发性白血病/淋巴瘤患者均为我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者,其中男性5例,女性2例,中位年龄21(17~52)岁;急性髓系白血病(AML)3例,B系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)2例,T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)1例,T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)1例;诊断根据WHO2016前体淋巴细胞肿瘤分类,难治和复发患者的诊断标准参见文献[6,7],其中难治患者3例,复发患者4例。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发患者1例,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗后复发1例,经allo-HSCT及CAR-T治疗后多次复发患者1例,髓外复发1例。7例患者治疗前均存在CD38表达,中位表达量91%(50~100%)。接受Dara治疗前的中位病程为15(2~65)个月,曾接受中位8(2~18)个疗程的化疗。7例患者基本资料见表1。2.治疗方案:单药使用Dara的剂量为16mg/kg,每周1次。联合用药时Dara的剂量为8mg/kg,每周1次。一般情况较差患者采用小剂量Dara(100mg)每周1次。给药前均给予静脉糖皮质激素、抗组胺药、解热镇痛药预防输注反应。给药期间根据患者有无输注反应调整输注速率,如出现常见不良反应术语评定标准(CTCAE5.0版)3级及以上不良反应则停药。3.随访:总生存时间(OS)定义为患者第一次使用Dara至死亡或随访结束的时间。随访截止2021年12月1日,中位随访时间为2(1~13)个月。4.疗效评价:白血病疗效参照张之南等[8]主编《血液病诊断及疗效标准》;LBL疗效评价采用2014年Lugano会议修订标准。结果1.临床疗效及转归:7例患者接受中位4(1~6)次Dara治疗。5例(71.4%)患者接受Dara联合化疗,1例(14.3%)患者接受Dara联合维A酸,1例(14.3%)患者采用Dara单药治疗。1例(14.3%)患者获得完全缓解(CR),3例(42.9%)患者获得部分缓解(PR),总有效率57.2%。2例(28.6%)患者未缓解(NR),1例患者维持疾病稳定(SD)。截至随访结束,1例CR患者存活,6例患者死亡。7例患者经Dara治疗后疾病状态见图1。3例AML患者均采用Dara联合化疗,其中2例为经2个疗程标准方案诱导无效的难治患者,1例为晚期髓外多处(纵隔、心包及肺部)复发患者。1例难治患者(例2)经2个剂量Dara治疗后达CR且现无病生存11个月,1例髓外复发患者(例1)因一般情况较差接受小剂量Dara治疗,复查CT示纵隔淋巴结较前缩小,心包积液量明显减少,胸闷症状明显改善,评估为PR,AML患者中总有效率66.7%。2例B-ALL患者,分别为Allo-HSCT(例6)及CAR-T(例7)治疗后复发,例7经1个剂量Dara治疗后CD38表达转阴,2个剂量Dara治疗后MRD下降90.2%,遗憾的是患者因经济原因未继续治疗,导致病情快速进展。例6移植前多次复发,挽救性移植后3个月再次复发,采用Dara联合维A酸,1个剂量Dara后CD38转阴,病情持续进展后死亡。2例T-ALL/LBL患者,其中例4患者allo-HSCT后复发,CAR-T治疗后再次髓外复发,患者一般情况差,ECOG评分≥2,单药Dara3个剂量后复查CT示淋巴结及软组织包块明显缩小,后因重症肺炎死亡。1例难治T-ALL患者诱导缓解后因合并骨脓肿、败血症及重症肺炎不能耐受巩固化疗,采用Dara联合小剂量化疗维持疾病稳定6个月,后因疾病复发伴感染加重死亡。2.不良反应:6例患者采用Dara联合化疗,血液学相关不良反应无法评估。1例患者治疗前存在1级血小板减少,单药Dara治疗后评估为2级血小板减少,未观察到明显贫血及粒细胞减少。非血液学不良反应主要为输注相关反应和感染。首次治疗时,3(42.9%)例患者出现输注相关反应,其中1例患者治疗后2h出现咳嗽,1例患者在治疗开始后1h出现寒战和发热,1例患者在治疗开始后1.5h出现咽喉刺激。上述输注相关不良反应为1~2级,暂停输注后症状均消退,没有患者终止治疗。2例患者Dara给药前存在感染,给药后感染加重。例4患者既往分别经过allo-HSCT、CAR-T及PD-1单抗治疗,一般情况较差,Dara给药前即存在肺部混合感染(巨细胞病毒及白色念珠菌),4个剂量治疗后肺部感染进展,肺泡灌洗液宏基因组测序检出肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、白色念珠菌及巨细胞病毒,且巨细胞病毒基因拷贝数持续增长,后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治疗前存在骨脓肿(耐药肺炎克雷伯杆菌)、败血症及重症肺炎,后因疾病复发伴感染加重死亡。讨论复发难治白血病/淋巴瘤预后较差,尚无统一的治疗方案。强烈化疗虽能使少部分患者达到CR,但治疗相关死亡率亦随之升高。目前,靶向免疫治疗迅速发展,其以相对高效、低毒的特性拓宽了患者的治疗选择。本研究回顾性分析7例接受Dara治疗的复发难治白血病/淋巴瘤患者临床资料,初步发现Dara可成功诱导难治AML缓解并维持较长的无病生存期,同时可对髓外组织产生抗肿瘤作用。大多数AML细胞高表达CD38,与形态学和遗传学特征无关。近期研究表明AML进展与骨髓中大量炎症因子释放相关,CD38可能参与炎症因子的释放、粘附和迁移[9]。在AML动物模型中有研究证实靶向抑制CD38可显著降低肿瘤负担[10],但临床经验有限,薛松等报道一例急性混合细胞白血病移植后复发患者,单药Dara治疗后获得CR[5]。Cui,Q等在移植后复发AML患者中开展CD38靶向的CAR-T治疗,纳入6例患者,其中4例获得CR,同时安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara联合化疗快速获得CR且维持长期缓解状态,值得注意的是,该患者为本研究中年龄最大者,且Dara用量仅为标准诱导剂量的1/4。此外,我们推测Dara诱导效果良好可能与其病程较短,未经多线挽救治疗相关。对于CD38弱表达的部分AML患者,有研究指出ATRA可显著上调CD38表达,并增强Dara介导的细胞毒性[12],可考虑将二者有益结合作为AML治疗的新策略。在B-ALL中,Allo-HSCT和CAR-T细胞疗法改善了多数患者预后,但多次复发B-ALL患者面临的治疗选择非常有限。Zhang,Y等报道1例移植后复发B-ALL患者,供体淋巴细胞输注(DLI)及CAR-T治疗无效,在单药Dara治疗16周后,获得微小残留病(MRD)阴性的缓解,且在未行维持治疗的情况下持续CR达12周[13]。Ganzel等报道1例多次复发Ph阳性B-ALL患者,先后经二次移植及CAR-T治疗,期间持续口服达沙替尼效果差,采用Dara联合长春新碱及帕罗西尼获得CR且BCR-ABL转阴[14]。对于移植后复发的B-ALL且CD19、CD20和CD22表达缺失者,有研究报告维奈克拉联合Dara可获得持久分子学缓解[15]。上述报道均指出Dara可诱导复发难治B-ALL达深层次缓解。本研究中2例B-ALL患者,分别为Allo-HSCT及CAR-T治疗后复发,后者经2个剂量Dara治疗后MRD下降90.2%,显示出Dara快速有效的抗肿瘤作用,但患者因经济原因未能继续治疗,未观察到进一步的疗效。另一例患者病史5年余,移植前多次复发且挽救性移植后半年内再次复发,我们推测肿瘤负荷高可能是其挽救无效的原因。研究发现T-ALL/LBL细胞表面CD38过度表达,且经多种药物化疗后仍稳定表达[16]。沈恺妮等报道一例难治早期前体T淋巴母细胞白血病经Dara联合化疗获得CR并顺利桥接移植[4]。此外,近期一些病例报告表明Dara单药能够使移植后复发ALL患者获得长期的MRD阴性缓解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者,先后经历allo-HSCT后复发,CAR-T治疗后再次复发,单药Dara治疗后淋巴结及软组织包块较前明显缩小,结合例1髓系肉瘤患者治疗后PR,我们发现Dara在髓外病变中有效。研究指出CD38在多种免疫抑制细胞上表达,形成抑制性肿瘤微环境,从而促进免疫逃逸,Dara既具有直接的抗肿瘤活性,又具有间接的免疫调节抗肿瘤作用[19]。目前已经有针对肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、胶质瘤和宫颈癌的研究,提出阻断上述实体肿瘤中的CD38可发挥抗肿瘤作用[20]。安全性评估显示,Dara的不良反应较少,以Ⅰ~Ⅱ级的输注反应为主,调整输液速度后均可缓解。需要注意的是,本研究中2例患者使用Dara前均合并复杂耐药菌感染,一般情况较差,ECOG评分≥2,使用Dara后感染进一步加重。据报道,Dara在骨髓瘤患者治疗中感染发生率28.3%[21],在系统性轻链型淀粉样变性患者中Ⅲ级以上感染发生率30%[22]。因此,临床使用Dara需强调对感染的预防。本研究中患者的OS相对较低,部分原因在于多数患者既往接受过多线治疗,一般情况较差,肿瘤负荷较高,且Dara用量低于标准剂量。即使如此,在单药或联合化疗输注2~6次后,部分患者仍可获得缓解,且有趣的是,在髓外病变的患者中也存在缓解。综上,我们认为难治复发患者早期挽救性使用Dara联合化疗有利于疾病缓解,肿瘤负荷较低患者可考虑单药抢先治疗,此外,Dara在髓外组织中的抗肿瘤作用值得进一步研究。
郭荣医生的科普号2022年04月03日1184
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