脑水肿

高渗溶液治疗脑水肿和降颅内压的研究始于1919年。而甘露醇作为现在临床使用最多的渗透性脱水剂，已成为治疗颅内高压的首选药物。 甘露醇是一种渗透性脱水剂，在降低颅内压方面有效。它可能通过以下三方面起作用：第一，甘露醇液体注入静脉后，迅速使血浆渗透压增高，在血浆与脑组织液体之间形成渗透压力差，使脑组织液体进入血液循环，从而减少脑的体积而降低颅内压；第二，扩容作用使血球容积下降，降低血液粘滞度，改变红细胞流变学，改善脑灌注，减少脑血容量，降低了颅内压；第三， 静脉输注甘露醇后，血浆渗透压增高，抑制了脑脊液的生成，从而降低颅内压。 毛仁玲教授使用甘露醇心得： 1、为了迅速提高血浆渗透压，有效消除组织水肿，一般要求20%甘露醇250mL，在25～30min内输完，输入速度以10～15 mL/min为宜。20%甘露醇脱水作用快而强，作用时间较长，用药后10～20min颅内压开始下降，30min达到高峰，1h后开始回升，4～8h回升到用药前水平，因此，为争取持续降低颅高压，间隔4-6小时反复滴注，也可在两次用药之间辅以其他降颅压药物，连续用药最好不超过1周。 2、血管和针头的选择：应选粗、直的大血管，9号头皮针，以保持滴速和避免局部刺激。为了减少反复静脉穿刺给患者带来的痛苦，提高工作效率，预防严重的穿刺并发症，可选择应用静脉留置针。 3、防止外渗：甘露醇为高渗液，若外渗，局部组织出现红肿，严重时变性坏死。故输入时应经常巡视注射部位，若红、肿、痛应更换注射部位，红肿处热敷或用0.25%普鲁卡因封闭或用50%硫酸镁湿敷。 4、防止水电解质紊乱：快速大量静注甘露醇可引起体内甘露醇积聚，血容量迅速大量增多，导致心力衰竭、稀释性低钠血症，另外甘露醇有利尿作用，大量尿液排出同时带走大量的钾等。可出现低钾、低镁等电解质紊乱现象，患者表现为精神萎靡，四肢无力，腱反射减弱，手足抽搐等症状。应用过程中应注意观察并定期查血生化及时发现并纠正水、电解质紊乱，使其保持平衡。 5、保持出入量平衡：甘露醇属于脱水药，若补充液体不够,很可能会导致血容量不足血压下降,应准确记录24h出入量，量出为入。 6、必须缓慢停药，脑组织的渗透压因高渗物质的不断输入而提高，一旦停用，血浆中具有渗透性的活性物质不断经肾脏排出及在体内消耗，致血浆渗透压低于脑组织导致血浆中水分返流回脑组织，再次引起脑水肿，又称脱水后的反跳。引起严重后果！本文系毛仁玲医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

脑水肿的定义是脑组织内水分的异常贮留，导致脑组织容积增大。1967年，Klatzo将脑水肿按其原因和病理不同分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿。血管源性脑水肿为毛细血管壁通透性增加导致血浆蛋白、水、电介质等渗漏到血管外，使白质部分的细胞外腔扩大。细胞毒性水肿为胶质细胞内钠和水贮留使细胞呈肿胀状态，不伴有细胞间隙的扩大。1975年，Fishman又追加了第三种即间质性水肿，是因为脑积水使脑室壁伸展，脑室上皮细胞断裂，脑脊液呈海绵状浸润于脑室周围白质细胞外腔。此种分类方法简单易懂，但是在脑组织发生病变时，几乎都是混合性脑水肿。脑水肿分类细胞毒性血管源性间质性损害部位脑细胞毛细血管内皮脑脊液循环发生部位细胞内、灰白质或白质细胞外、主要在白质细胞外，脑室周围白质发生机制细胞代谢障碍毛细血管通透性增加，血脑屏障破坏脑脊液压力升高贮留液性状水和钠（血浆超滤液）血浆蛋白（血浆滤过）脑脊液超微结构改变脑细胞肿胀，细胞外腔缩小内皮细胞的吞饮囊泡增加，紧密连接的扩大、细胞外腔扩大脑室周围的细胞外腔扩大基础疾患水中毒、低氧血症、缺血、细菌性脑膜炎肿瘤、出血、缺血、脓肿、铅中毒、细菌性脑膜炎梗阻脑积水、良性颅内压增高、细菌性脑膜炎一、脑水肿机制1． 缺血性卒中脑水肿机制1.1能量缺乏缺血初期是细胞毒性水肿，随即发生血管源性脑水肿。当脑血流量低于20ml/100g/min时，5分钟内脑组织因氧、葡萄糖缺乏出现细胞膜的钠泵障碍，使细胞内钠、水增加，细胞膨大。随着缺血的发展，经过6－12h，血脑屏障破坏，包括血浆蛋白在内的漏出液进入到细胞外腔，形成血管源性脑水肿，后者在缺血3－4d达到高峰，持续大约2周。1.2神经递质释放缺血导致能量缺乏或神经递质释放，可使细胞内钙离子增加，在磷脂酶A2的介导下，使花生四烯酸在环氧化酶及脂氧化酶作用下，代谢为前列腺素、血栓烷、白三烯，此过程产生的自由基使细胞膜受损，膜通透性增强，与细胞毒性和血管源性水肿的发生、进展有关。在缺血部位，因脑水肿压迫毛细血管或微静脉，可使微循环障碍。另外，乳酸的蓄积导致血管扩张，使脑血管的自动调节能力受损，血压升高时，从血管漏出含有血浆蛋白的水分增加，加重了血管源性脑水肿。1.3 炎症反应卒中后存在明显的炎症反应,以中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和活化的小胶质细胞渗出为特征,其在脑水肿和迟发性神经元死亡中的作用已得到证实。脑出血后6～12 h在血肿周围就出现白细胞浸润, 48～72 h达到高峰。白细胞能释放各种细胞因子,如肿瘤坏死因子、白细胞介素和干扰素等,炎性细胞因子直接或间接作用于神经元和神经胶质细胞,引起脑细胞肿胀和变性,并破坏血脑屏障,使血管通透性增高,最终加重脑水肿和脑损伤。1.4 水通道蛋白水通道蛋白(AQP)是选择性允许水通过质膜的跨膜蛋白家族,在脑水肿的病理生理学机制中发挥着重要作用。脑组织中表达的主要是AQP4, AQP4在靠近毛细血管的星形胶质细胞足突和分布在脑室的室管膜细胞中表达,其表达是在水转运的关键性位置即细胞间、血管和脑室内区域。AQP的基本生理功能是特异性水通道,介导水分子的自由跨膜转运。目前的研究表明,AQP4 在卒中后表达增高,与脑水肿形成一致。AQP4 基因敲除小鼠的脑水肿程度明显减轻。1.5 膜转运异常血脑屏障上的Na+ K+ Cl- 转运体与脑梗死后早期脑水肿的形成有关。脑梗死后,血脑屏障上的Na+ K+ Cl- 转运体被激活,水肿区Na+ 摄取增加。梗死前用布美他尼预处理能减轻脑水肿形成,缩小梗死灶体积。2 脑出血后脑水肿机制一般认为,脑出血后脑水肿的病理变化可分为3期:(1)超早期(最初几小时内),与血块收缩和流体静力压升高有关;(2)早期(第1天),主要是凝血酶的作用;(3)迟发性水肿(第3天),与红细胞溶解和血红蛋白释放有关。目前认为脑出血后血肿周边的缺血是很微弱的。所以缺血诱发的水肿可能在出血性卒中后水肿形成中的作用有限，但凝血酶和血红蛋白代谢产物在脑出血后水肿形成中可能具有重要的作用。2.1 凝血酶凝血酶与脑水肿的关系已得到大多数实验的证实，其与卒中后早期脑水肿有关。凝血酶的细胞毒性及其对血脑屏障通透性的影响(通过作用于凝血酶受体使血管内皮细胞发生收缩,紧密连接开放,增加血脑屏障通透性)是其诱发脑水肿的主要机制。正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障破坏,提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。研究表明在血肿形成24小时后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高。对单个内皮细胞的超微结构研究提示,凝血酶以剂量依赖方式增高通透性。凝血酶还能上调炎性细胞因子的表达。血脑屏障破坏后将有更多的凝血酶原进入脑实质转化为凝血酶,促进脑水肿形成。来源于不同组织的内皮细胞对凝血酶的反应不同,极低浓度的凝血酶即可使脑内皮细胞的形态学发生明显改变。凝血酶预处理(thrombin preconditioning, TPC)能减轻卒中后脑水肿,又称为凝血酶诱导的脑缺血耐受。TPC能减少破碎红细胞诱导的脑水肿,其机制可能是上调转铁蛋白和转铁蛋白受体水平,通过改变铁处理蛋白起到限制与血凝块溶解有关的潜在损伤因素的作用。凝血酶抑制剂,如水蛭素能有效抑制凝血酶诱导的脑水肿。2.2 血红蛋白及其代谢产物动物实验证实,向脑内注入破碎红细胞、血红蛋白和凝血酶均可引起脑水肿,且发生时间早于注入完整红细胞后的脑水肿。红细胞溶解(出血后最初3 天左右达高峰) 释放的血红蛋白及其降解产物对脑组织具有毒性损伤作用。将血红蛋白加入脑细胞培养基中培养24 小时,随着培养基中血红蛋白浓度不断升高,脑细胞的存活率以及乙酰胆碱转移酶活性逐渐下降,可以确认血红蛋白对脑组织具有毒性损伤作用。2.3基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(Matrix metallop roteinase,MMP)是一类锌原子依赖性内肽酶,正常时以酶原形式存在,在细胞外激活,它选择性作用于多种细胞外基质成分。MMP有11种,根据其作用的底物不同分为三类,即:间质胶原酶(MMP1与MMP8)、基质溶解蛋白(包括MMP5与MMP10等)、明胶酶(MMP2与MMP9)。目前的研究揭示MMP2、MMP9与脑卒中后血管源性脑水肿的关系最为密切。研究表明基质金属蛋白酶可致血脑屏障受损, 与脑卒中后血管源性脑水肿关系密切。脑出血后MMP9被释放和激活,激活的MMP9能够降解细胞外基质所含胶原成分(如Ⅳ、Ⅴ型胶原)和层粘蛋白、弹性蛋白及纤维蛋白,促进了基底膜的降解,使其完整性遭受破坏,血脑屏障通透性增加,由此造成血液中水分和中性粒细胞游出,造成血肿边缘的脑组织含水量增加。提示金属蛋白酶阻断剂或许能够减轻出血后脑水肿,减轻脑出血后脑水肿的二次损伤。Rosenberg等用胶原酶法诱导脑出血模型试验表明,脑出血后24小时MMP9含量升高,脑组织含水量亦增高,给予MMP9的抑制剂BB1101后,显著减轻了脑组织含水量,说明阻断脑出血后MMP9的激活是防治脑出血后脑水肿形成的一个潜在途径。二、卒中后脑水肿的治疗迄今为止,在脑水肿治疗的开始和持续时间、药物的选择和剂量以及不良反应等方面都还没有统一的意见。欧洲和美国的缺血性卒中指南对脑水肿的处理作了描述,但都过于笼统。事实上,卒中后脑水肿形成存在明显的个体差异,包括开始和持续时间、严重程度等,因此最理想的治疗方案也应该是个体化的,需要结合临床表现和辅助检查具体确定。2.1 一般处理头位抬高30度左右。改善通气、纠正低氧血症，当通气不足导致高碳酸血症时，可导致血管扩张，加重血管源性脑水肿，所以建议PaCO2维持在30mmHg左右。控制血压：缺血性卒中急性期血压上限控制在220/130mmHg以下，出血性卒中急性期血压控制在180/105mmHg以下，二者血压下限不低于100/60mmHg，在急性期降压幅度不超过原血压的20%，以防灌注压不足。但在恢复期应维持在正常水平。2.2 亚低温疗法：亚低温一般是指28～35℃,也有学者定义为32～35℃。动物实验表明,亚低温可减轻脑水肿,降低ICP,改善神经功能,提示有神经保护作用。其作用机制包括降低耗氧量、减少自由基产生、保护血脑屏障和抑制炎症反应等。Kawanishi等发现,亚低温治疗能明显降低脑出血后6、12和24 h时基底节的水含量,同侧基底节Evans蓝通透性也明显下降,还可阻止多形核白细胞在损伤区的聚集,说明亚低温治疗能阻止脑出血后脑水肿的形成。亚低温治疗能使脑缺血后AQP4表达减少,减轻脑水肿。亚低温疗法还可增强其他神经保护剂作用,故提倡联合应用。主要方法包括:(1)物理降温:起效慢,降温效果一般; ( 2)药物降温:不易控制,不良反应较多; (3)血管内灌注降温:易控制,起效快; (4)血管内热交换降温:尚处在试验阶段。降温治疗的时间窗和持续时间还没有统一的标准,理论上应该是越早越好,但还需要进行大样本研究。复温是迫切需要解决的问题,在复温过程中容易出现并发症(包括心律失常、ICP增高、凝血功能障碍和继发脑出血等) ,因此复温速度不宜过快,在几天内缓慢复温较为可取。2.3 渗透性脱水剂通过提高血浆渗透压使血浆和脑之间形成渗透压梯度,水分从脑组织移入血管内然后经肾脏排出,从而降低ICP。血浆渗透压增高又可通过血管反射抑制脉络丛的滤过和分泌功能,使脑脊液产生减少,从而达到治疗脑水肿的目的。2.3.1甘露醇控制ICP增高是减少ICH 死亡的主要手段，所以渗透性脱水剂是治疗的首选。其中甘露醇的应用最广泛，据Cochrane图书馆荟萃分析结果：包括中国在内的三个中风协作组关于甘露醇对脑出血和缺血性卒中的治疗作用发现，由于多数试验不够规范，所以可供分析的病例数较少（只有77人），且治疗组与对照组的临床状况的改善率与恶化率之间无统计学差异，所以目前对它的疗效尚不能肯定。这意味着目前常规的临床应用并未得到肯定的临床试验结果的支持。应用甘露醇的经验是血浆渗透压维持在310-320mOsm/kg就足以产生高渗效应，如果大于320mOsm/kg则可能导致肾功衰。在用药剂量方面，早在1992年加拿大学者Kaufmann等就在猫的血管源性脑水肿模型上发现按0.33g/kg的剂量间隔4h静脉给予甘露醇5次，在脑组织内就会有甘露醇的进行性积聚，特别是在水肿的白质区内，这将导致水肿区的水含量增加3%。这一结果说明多次用药后在脑水肿区与血浆之间形成了逆向渗透梯度。国内学者通过大鼠的缺血性脑水肿模型，研究了不同剂量甘露醇的脱水作用，同样发现用药7次后病灶增大，组织病理上为重度缺血水肿脑。还有学者在研究中发现，渗透性脱水剂从脑脊液清除的速率低于从血中清除的速率，所以在停药后甘露醇在脑脊液和血中的渗透梯度会有短暂的逆转，导致ICP反而较治疗前增高，形成所谓反跳现象。Marshall等 监测了8名脑损伤患者的ICP发现：不同剂量的甘露醇间隔同样的时间（8h）小剂量(0.25g/kg)与大剂量(1g/kg)治疗后ICP减少的程度没有差别。以上这些结果提示甘露醇用量不宜过大，用药时间不宜过长。1999年美国心脏协会建议20%甘露醇的用法为每次0.25-0.5g/kg，每4h一次，应用时间不超过5天。为维持其渗透梯度，应同时应用速尿10mg每2-8h 一次，并应监测血浆渗透压使其小于310mOsm/L。2.3.2 白蛋白白蛋白是血浆胶体渗透压的主要构成因素，它是一种生物大分子，分子量69000，在人体内40%存在于血管中，60%存在于组织中，二者处于动态平衡中。血脑屏障被破坏后，白蛋白可渗透进脑实质，被皮层神经元摄取，可能起到保护这些神经元的作用，它还能够提高缺血后血流严重减少区域的血液灌注，从而改善微循环。Belayev等通过动物实验研究发现，中等或大量的（0.63、1.25、2g/kg体重/d）白蛋白可明显改善梗死后24h的神经功能评分，且可提高血浆胶体渗透压，使血糖和红细胞压积明显降低，产生血液稀释，从而减轻脑水肿。刘晓蓉等用白蛋白联合甘露醇治疗脑基底节出血病人，用量为10g/d，结果发现白蛋白可促进血肿的吸收，但对抑制脑水肿形成的效果不明显，也不能在短期内提高神经功能。分析这两种结果考虑可能与白蛋白的用量有关，因为在理论上，输入10g白蛋白只能提高3×10-5mmol/L的渗透压，对脱水作用不大，不能产生明显的减轻水肿的作用，所以在临床应用中应注意用量和疗效关系的观察。2.3.3 甘油一些学者认为甘油有增加脑血流量、改善脑代谢、减轻脑水肿的作用。它的作用温和持久，没有反跳现象，不会导致电解质紊乱，适用于肾功能不全或长期未控制的老年高血压患者，但是起效较慢，多在用药一周后效果显著，且在快速滴注时会出现溶血作用，导致血红蛋白尿，故滴速应控制在30滴/min以下，与甘露醇联合应用效果较好。临床荟萃分析表明它能降低中风后14天内的死亡率，但是不能降低1年内的死亡率。2.3.4 高渗盐水Qureshi等曾回顾性地分析了8名SICH的患者静点3%高渗盐水12h内ICP没有明显的下降，在用药后72h复查头颅CT也未见到脑组织移位的改善，但对脑外伤及脑手术后脑水肿患者可降低其ICP，中线组织移位也可减轻，只是ICP下降维持的时间不长，在用药第4天时需加用其它的药物。他们还发现用高渗盐水24h后就可观察到ICP有上升的趋势，这是疾病的自然进程还是象甘露醇一样的反跳现象目前还不清楚。Qureshi等认为用高渗盐水时血钠维持在145-155mmol/L较好，因为高渗盐水的副作用有肺水肿、高氯血症、代谢性碱中毒，所以如果血钠大于160mmol/L超过48h则有60%的致死率。2.4 速尿主要是协助高渗性脱水剂的降颅压作用，在心功能不全或肾功能不全的患者，应用此药可减轻心脏负荷，促进物质排泄，还可减少甘露醇的用量，从而减轻对肾小管的损害。一般建议与甘露醇交替使用。Roberts等通过狗的动物试验研究速尿与甘露醇应用的最佳顺序,发现应用甘露醇15min后再用速尿可产生最明显和最持久的降低ICP的效果。综合以上结果可以看出，高渗盐水的效果并不理想，也有类似甘露醇的反跳现象，并且不良反应多，需要连续监测血浆渗透压，故其临床应用价值较小。2.4 减轻炎性反应的药物2.4.1 皮质类固醇激素大多数学者认为不宜应用此药，因为Poungvarin 等对96名幕上脑出血患者所做的临床研究表明与安慰剂相比两组的早期死亡率相近，地塞米松组的感染率、继发糖尿病等并发症的发生率却明显高于对照组。2.4.2 β-七叶皂甙钠β-七叶皂甙钠是从中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂甙的钠盐，在国外由德国药典收载的生药欧马栗的成熟果实提取。通过研究发现其在抗炎、抗渗出、消肿胀方面作用显著，并能恢复毛细血管的正常通透性，有增加静脉张力、改善微循环、促进脑功能恢复的作用，其机理是通过刺激肾上腺皮质发挥抗渗出、消肿胀及对抗组胺和缓激肽等炎性介质的作用，其作用是氢化可的松的7-8倍。Hiai等发现，β-七叶皂甙钠具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用，它在结构上具有与维生素E 同样的酚羟基，因而具有与之相似的清除自由基的作用。它还能促进血肿周围新生血管的生长，使血肿的溶化和吸收过程提前。陈旭等应用MRI观察β-七叶皂甙钠对大鼠脑出血后脑水肿的治疗，发行治疗组血肿区、水肿区的吸收率显著高于对照组，在72h 血肿区的T1、T2信号值与对照组的T1、T2信号值比较有显著性差异，治疗组除超急性期外，其余各期均提前，这说明β-七叶皂甙钠对大鼠脑出血后脑水肿有明显治疗作用。国内许多学者观察了β-七叶皂甙钠联合甘露醇治疗脑出血的疗效，发现其作用温和持久，在应用过程中未发现有不良事件发生，合用后可减少甘露醇的用量，故两药合用是目前治疗脑出血的较好选择。2.4.3 抑肽酶抑肽酶是从牛肺或牛胰腺中提取的胰蛋白酶抑制剂，分子量6500，主要用于急性胰腺炎的治疗，有研究提示抑肽酶有抑制激肽释放酶，进而减少缓激肽生成的作用，而缓激肽与脑水肿的形成有关。郭淮莲等[18]研究了抑肽酶对实验性缺血性脑水肿的作用，发现抑肽酶可降低β-葡萄糖醛酸酶的活力，而后者是反映脑水肿的较灵敏的指标。治疗组大鼠病侧半球含水量较生理盐水对照组显著降低，组织病理学观察发现治疗组大鼠缺血区神经元变性及间质水肿程度较对照组减轻，这些都说明抑肽酶有减轻脑水肿的作用。2.4.4 依达拉奉是目前惟一的一种临床证实有效的自由基清除剂,国内外均已上市。依达拉奉可抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性,刺激前列环素的生成,减少炎性介质白细胞三烯的生成,降低羟自由基的浓度,抑制缺血性脑水肿,缩小梗死体积,改善神经功能。Nito等应用依达拉奉和低温联合治疗短暂性局灶性脑缺血,结果发现两者联合治疗可明显减小梗死灶和脑水肿体积,功能转归发明改善,说明两者在抗脑水肿中可能存在协同作用。2.4.5 其他NMDA受体拮抗药艾芬地尔能减轻脑缺血引起的脑水肿。选择性环氧合酶－2抑制剂具有抗炎、抗氧化、降低E2表达、减轻脑水肿和减少血肿周围细胞死亡的作用,脑出血早期应用可明显促进功能恢复。白细胞介素21受体拮抗剂过度表达可减轻脑出血和凝血酶诱导的脑水肿。萘普生预处理可明显减轻NMDA诱导的脑水肿。但所有这些都尚处于动物实验阶段,从实验室研究走向临床应用还有很多复杂的工作要做。2.5 抗凝血酶目前应用的凝血酶抑制剂主要有水蛭素及其片段合成的杂环衍生物如阿加曲班。阿加曲班已被美国食品与药品管理局批准临床应用，它是一种低分子直接型凝血酶抑制剂,可与凝血酶活性中心可逆性结合,分子质量小,能有效抑制与血凝块结合的凝血酶,抑制能力较低分子肝素高1000倍,且很少伴有全身性抗凝效应,副作用少。阿加曲班的抗凝作用呈剂量依赖性,通过检测APTT 能有效地调整剂量,是目前防治脑水肿很有前途的药物。阿加曲班在脑出血后3h应用能显著减轻脑水肿,6h应用也能使脑水肿明显减轻,但24h后应用则无效。Hamada等对4名脑出血患者在发病后24h内静脉应用抗凝血酶药阿加曲班，证实了选择性抗凝血酶制剂可减轻血肿周边的水肿，促进神经功能的恢复，在临床应用过程中也未出现出血现象。但由于抗凝血酶治疗的临床经验还很少，在理论上仍有引起出血等不良反应的可能，所以必须以APTT等指标监测凝血功能和纤溶状态，同时要严格掌握使用此类药物的剂量，以保证临床验证时的安全性。2.6 基质金属蛋白酶抑制剂MMI270可显著减轻冻伤性脑水肿,降低血脑屏障的通透性,提示对脑水肿有治疗作用。2.7 针对血肿周围缺血近几年随着对脑出血周围水肿带的研究，一些学者认为血肿周围可能存在类似缺血半暗带的一个区域，所以提出针对这一区域使用活血化淤的中药进行治疗的设想。国内学者进行了许多中草药及其制剂对ICH治疗方面的观察，认为比单纯的西药治疗效果更佳。应用最多的是丹参注射液，丹参中含有脂溶性的二萜醌和水溶性的酚性酸，药理试验表明具有改善微循环、抗炎和清除氧自由基等作用。我科用血栓通合并甘露醇治疗发病48h内的脑出血患者，用欧洲卒中评分（ESS）评价神经功能，结果血栓通组在第21天时ESS高于对照组，这提示血栓通可能通过改善血肿周围缺血促进了神经功能的恢复.目前，针对卒中后脑水肿的治疗方法越来越多，但是尚无确切有效的、根据不同病理生理阶段变化采用的有针对性的治疗方案。未来应该进一步验证上述药物的作用效果，并根据疾病发生、发展规律给予相应的药物治疗，以便减轻水肿、缩短疗程、改善预后。

脑水肿治疗黄金昶脑水肿治疗有几个方面：第一个就是脱水，甘露醇、甘油果糖是非常常用的，甘露醇对肾功有损害，所以定期查肾功，甘油果糖对肾功损害小，但起效慢，甘露醇起效快；第二就是用激素减轻脑水肿，长期口服激素副作用很大；第三个就是脑外科做颈静脉给灌注化疗药，效果不理想；第四个脑外科可以做脑积液胸腔和腹腔引流，直接将脑积液引流到胸腔和腹腔，有时效果还可以。脑水肿症状就是晕或者疼。治疗脑肿瘤有化疗、放疗，头部放疗时可用激素预防用药减少脑水肿，强的松30mg，6片，做到12-13次的时候，开始减量，2-3天减半片，等慢慢放疗结束了就减下来了。化疗药物有威猛、司莫司丁、替莫唑胺等，这些药物能通过血脑屏障。通过血脑屏障的药必须具备2个条件，一是脂溶性的，一是分子量小。针对血脑屏障药物很难通过，曾主张先放疗，放疗到一定程度，2000cGy的时候，血脑屏障打开，药物就能进入到头部，事实上这样做效果也不是特别理想。中医药治疗脑水肿最好的办法是药灸百会穴，将温阳利水药物研成细末，水调成糊状，敷在百会穴，再用艾条灸之，效果很好；第二是大椎刺血拔罐，可明显减少脑水肿，往往血出症状就马上缓解；第三是头部浮针治疗，治疗头晕头痛效果也很好很快。

(1)防治原则①降低脑组织代谢率。②加强氧和能量供给。③促进脑循环恢复。④纠正可能引起继发性脑损害的全身和颅内病理因素。(2)防治方法①降温疗法：肛温保持在31℃～33℃，出现寒战反应时给予冬眠合剂。一般持续5～7d，至中枢神经系统功能恢复为止。②脱水疗法：应用甘露醇、速尿、白蛋白及(或)高渗葡萄糖等。③镇静：应用安定、阿米妥钠、苯巴比妥或苯妥英钠等。④促进脑组织代谢和苏醒：应用三磷酸腺苷、辅酶A、谷氨酸盐、胞二磷胆碱、细胞色素C、γ-氨酪酸、氯酯醒、克脑速或醒脑净等。⑤皮质激素。⑥机械通气。⑦维持适当的动脉压及正常的血液内稳态。⑧改善微循环：应用肝素及低分子右旋糖酐等。⑨高压氧治疗。

在脑卒中死亡的病人中， 有三分之一是死于逐步发展的脑水肿和由此而导致的天幕裂孔疝。脑水肿一旦形成将对脑功能产生直接影响， 故脑水肿是影响卒中的临床表现和预后的主要因素之一。自CT和核磁共振(MRI)应用于临床后，对卒中后脑水肿的发病机制获得了某些新认识。一、脑水肿的类型及发病机理（一）细胞毒性水肿细胞毒性水肿是缺血性脑水肿的主要表现类型。其机制是缺血缺氧引起能量依赖离子泵衰竭。 离子运转过程发生障碍，大量钠、氯、钙离子(Ca++)进入细胞内。 同时细胞内的乳酸及氢离子亦增多，从而引起细胞内渗透压升高，导致大量的水分迅速进入细胞内形成细胞肿胀。同时从神经元中释放的钾离子(K+)使细胞外液腔中K+增多而加重肿胀。 由于水钠和能量负荷的改变，Ca++从线粒体和内浆网中释放，细胞内Ca2+浓度增加，后者激活磷脂酶A和C，使磷脂酶降解，结果引起花生四烯酸(AA)释放，直接引起细胞渗透性增加。在中毒、代谢失调时，细胞膜的类脂发生自由基反应，自由基(包括超氧离子自由基、羟自由基和有机过氧基等)增多，以致引起膜动态构型破坏，水和电解质通过膜运输的功能发生障碍，增多的自由基使细胞膜上脂质发生过氧化作用，致细胞功能受损，线粒体、溶酶体和微粒体膜及其亚细胞器均遭破坏，使脑细胞功能受损而加重脑水肿。 此型脑水肿的特点是：①脑组织中的所有细胞成分(神经元、胶质和内皮细胞)均有肿胀，以胶质细胞最明显； ②水肿液主要积聚于细胞内，细胞外间隙不扩大或容量减小；③无血管损伤， 血脑屏障相对完整；④水肿液不含蛋白质，钠和氯化物含量增加，其浓度与血浆显著不同， 具有血浆超滤液的特征；⑤单纯细胞毒性水肿CT检查无脑组织密度改变。 （二）血管源性水肿脑缺血初期多为细胞毒性水肿：如缺血持续存在或脑受压不能解除， 病灶区的血脑屏障被破坏，毛细血管通透性增加， 使血浆成分和水分子外溢而发展为血管源性水肿，在血管源性水肿发生后，内皮细胞机能的完整性受到破坏， 血管内皮细胞膜上的致密接合处开放和内皮细胞膜上的饮液小泡(pinocytic vesicles)数量增加， 饮液小泡对水分和血浆大分子的摄取和输送加速。 另外在脑组织严重损伤后致内皮覆盖的连续性形成裂口时，就有可能加重血管源性水肿。该型脑水肿的特点是：①脑细胞内水和钠含量增加，K+和氯无变化或变化较小； ②细胞外液腔扩大，细胞外液体容量增加，主要为含血浆蛋白的液体充填； ③脑毛细血管内皮细胞受损，血脑屏障破坏时血浆中的大分子(如血浆蛋白及血浆蛋白综合物等) 的渗透性增高；④水肿以白质为主，其中星形细胞变化最明显；⑤CT表现为水肿密度增高。（三）间质性脑水肿间质性脑水肿系伴发于脑积水的以脑室周围内质为主的一种脑水肿类型， 又称脑积水性脑水肿。在卒中病人中，此型脑水肿多并发于蛛网膜下腔出血、 脑室周围出血或脑内出血、小脑或脑干的出血或梗塞引起的阻塞性脑积水。大脑半球的缺血或梗塞， 由于不引起脑室系统的阻塞，故不发生此型脑水肿。 由于上述原因使脑室或蛛网膜下腔脑脊液循环受阻，脑室内压力升高，脑室表面结构和通透性的改变， 部分脑脊液跨过脑室壁移向白质，结果脑室周围白质受液体静压的作用而发生萎缩，其蛋白和类脂质含量降低，往往脑室周围白质体积的减少大于容量增加，故尽管白质含水量增加， 但其容积反而减少。在脑积水的早期即可见到室管膜上皮细胞变扁，室管膜下层的脑组织稀疏， 轴索、胶质细胞和神经细胞分离，星形细胞肿胀等，随着室管膜细胞病变加剧， 水肿也日益明显。间质性脑水肿容易经CT或MRI确定，可见脑室扩大，脑室周围呈低密度改变。间质性脑水肿的产生过程为可逆性，通过清除血肿，解除脑室系统的阻塞， 脑表面增厚组织的修复，脑室分流术等水肿多可消失。少数由于血肿的吸收、脑室受压的解除，水肿可自行缓解或消失。（四）混合性脑水肿1．缺血性脑水肿：少数作者将脑缺血后引起的脑水肿另分为一类缺血性脑水肿， 它实际上是一种混合性脑水肿，此型脑水肿以细胞毒性水肿开始，后期出现血管源性水肿。 在脑梗塞发生后数分钟，梗塞区内毛细血管内皮细胞与血管周围的胶质细胞即开始肿胀。由于胶质细胞和血管内皮细胞的持续肿胀，也会引起血脑屏障破坏， 毛细血管通透性增加，此时已由开始的细胞毒性水肿过度到血管源性水肿。 由于胶质细胞和神经细胞的破坏，坏死后的分解产物又引起梗塞区内渗透性增高，促使水分潴留， 因而脑水肿进一步加剧。。2．脑出血性脑水肿：不是单一类型的，早期是细胞毒性的； 当血肿形成以后大脑半球移位时，以血管源性为主；当脑积水时又合并间质性水肿；后期由于Na+离子降低，又可引起渗压性脑水肿。二、脑水肿的化学病理近年来人们已意识到，在各种病理状态如外伤、缺血等情况时出现脑水肿， 不仅存在上述维持细胞内、外含水量的机制的失调，而更重要的是， 在病理状态下出现的许多致水肿因子(edemaagens)。与脑血管病有关的致水肿因子有：①前列腺素(PG2)，如PGE2；②白三烯(Leakotriene)，如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4；③组胺(Histamine)；⑤5- 羟色胺(5-HT)；激肽类(Kinins)，如缓激肽(Bradykinin)；⑥P物质(Substance P)， 舒血管肠肽(VIP)，腺苷(Adenosine)；⑦氧化剂、氧自由基；⑧血小板激活因子( Platelet-activating facton，PAF)。这些致水肿因子都有一个共同的特点，即它们可以激活酶脂酰肌醇这个第二信使系统，从而激活蛋白激酶C.Alison AC(1987)曾推测，血管内皮细胞的某些细胞蛋白如vinculin中粗纤维的某些组成被磷酸化后， 导致细胞的形状及功能改变，而使大分子化合物如蛋白从血管内溢到血管外去，而产生血管源性水肿。 三、脑水肿治疗的重要性一）脑水肿与病情：脑水肿可引起和加重脑血管病的临床症状。脑血管病后第一天病情加重，常为脑血管本身病变所致；而10日后病情加重多为继发病变所致。从细胞毒性脑水肿过渡到血管源性脑水肿，一般需要数小时到数天。 在大面积梗塞时，CT发现水肿改变最明显是在发病后第7天，对比度增高出现于发病后10－14天，这主要决定于血脑屏障破坏的速度和新生血管形成的时间过程。脑水肿所致病情加重常在发病后第2-7天最明显，主要表现为：1、意识障碍加重；2、头痛、呕吐发生或加重；3、瘫痪加重；4、生命指征不稳；5、眼底水肿出现或明显。二）脑水肿与脑血流：脑水肿形成后毛细血管间距增加，影响子血脑间的气血交换，乳酸堆积；血管调节功能丧失，粘度增高；脑组织水肿影响侧枝盾环，如缺血状态持续发展， 毛细血管内皮细胞肿胀加重，以致使毛细血管腔缩小，甚至闭塞。此时即使血流重建， 这些小血管仍不能流通，称为“不再流现象”，一旦构成不再流通，就会加重缺血引起坏死， 脑水肿亦随之加重，造成脑缺血加重，血流进一步减少。三）脑水肿与预后：脑水肿若不处理将会导致脑疝，危及生命。其一般规律是；1、大脑一侧病变及水肿者，常发生病侧小脑幕切迹疝；2、弥漫性脑水肿常引起中央疝；小脑及脑干病变引起枕大孔疝。脑水肿常引起高颅压症，若不及时治疗将危急生命。四、脑水肿的治疗 一）高渗性脱水剂：由静脉输入高渗性脱水剂，可提高血脑渗透压，造成血浆和脑组织之间的渗透压差， 水从脑组织移入血浆，使脑组织脱水，颅内压降低。故用于消除脑水肿。但应注意：①、高渗性脱水只能使血脑屏障完整的脑组织脱水， 而不能使病变的脑组织脱水，因其血脑屏障已破坏，不能在脑及血管之间形成渗压差。②、脑组织可用渗压适应机理， 适应血浆高渗压，故高渗性脱水，只能短期或临时性应用，或以治疗和预防脑疝，而不适于长期治疗。 一般疗程为4-10天。③、高渗性脱水剂多有不同程度的反跳现象，对老年循环功能不全者应慎用， 以免发生肺水肿及心力衰竭。常用的高渗性脱水剂有以下几种：(1)、20％甘露醇：用药后20分钟开始有效，2—3小时脱水最强，维持6小时以上。用法有三种：①、静脉滴注：20％甘露醇250毫升静滴，半小时左右滴完；每6－8小时滴注一次。如尿量小于1500毫升时，要慎用。②、静脉推注：20％甘露醇100-125毫升，缓慢推注，每6－8小时推注一次，以后根据病情酌减。小剂量脱水剂应用有如下优点：１）用传统剂量的半量即可起到全量的利水作用，作用安全迅速；２）防止了急剧利水后引起的并发症，如脱水、水、电解质失衡；３）预防了由于甘露醇大剂量引起的肾功损害；４）反跳现象产生少或不产生。尤其适于老年患者及病情较轻者。③、颈动脉给药：有人主张用75-100毫升20％甘露醇于病灶侧颈动脉内缓慢推注， 适于重症易反复给药，而心功能差者。其优点在于：(A).药物直接进入脑循环，在局部达到最高浓度， 对脑组织脱水强；( .药量较少，对血容量及水盐代谢影响小。(2)、25％山梨醇：作用和用药方法与甘露醇类似。(3)、30％尿素：用药后15-30分钟起效，1－2小时最强，持续3－6小时。 其药物作用和反跳现象均比甘露醇强，但作用时间较短。用法：30％尿素，按0.5-1.5克/公斤体重的剂量，静脉滴注，每日1－2次，每分钟60-120 滴，急需时15-30分钟滴完。但应注意，若该注入皮下，可造成皮肤泡疹、肿胀、坏死；肝肾功能不全者也应慎用。(4)、甘油：和甘露醇及尿素相比，具有副作用少、无毒性反应、很少发生反跳现象，而且有明显的营养价值，可改脑能量代谢等优点。用法有二：①、口服：50％甘油盐水，首次100毫升，以后60毫升，每日4－6次。②、静脉滴注：10％甘油溶液500毫升，每日一次，每次3－4小时以上滴完。二）利尿剂：速尿等强利尿剂可抑制钠离子进入正常和损伤的脑皮层与脑脊液， 降低脑脊液的形成速度，减轻脑水肿。并且通过利尿提高了血尿蛋白浓度，使血尿渗透压升高， 起到了渗透性脱水的作用。(1)、速尿：和甘露醇相比具有以下优点：①.速尿不引起颅压升高,而且最大降颅压程度较甘露醇明显，而甘露醇在利尿初期颅压先升高，再下降，这对已有颅压增高者不利。②.甘露醇对血钾、钠影响较大，而速尿对血钾影响不大。③.甘露醇对血清渗透压有影响，而利尿剂速尿对血清渗透压影响不大。故有人认为速尿为理想的脱水利尿剂。对已有颅压增高，血脑屏障已有损害， 有心肺疾患者及电解质紊乱的病人尤为适用。用法：①、静脉滴注：速尿120-125毫克加入林格氏液500毫升中静脉滴注， 一小时以上滴完，每日一次。适于抢救高颅压危象。②、静脉缓慢推注：20-60毫克速尿，加入50％葡萄糖40-60 毫升中，缓慢推注，每6小时一次。注意补钾。(2)、利尿酸：作用迅速，用药后15分钟显效，2小时作用最强，可维持6-8小时。用法：利尿酸钠25-50毫克，用5-10％葡萄糖盐水稀释后静脉注射或静脉滴注。每日1-2次。(3)、布美他尼：胃肠道吸收完全、生物利用度高，静脉注射后5分钟显效， 其利尿效果较速尿强40倍，持续时间与速尿相同(2-3小时)。用法：①、口服：布美他尼1毫克，每日二次；②、静脉注射：0.5毫克静脉注射。(4)、吡咯他尼(Piretanide)：其强度介于布美他尼和速尿之间。用法：口服，通常每次6毫克，间隔4小时之可根据疗效增加3-6毫克，以达到理想效果，禁用于对本药过敏者。(5)、混合给药：也有人认为：用双氢克尿塞:安体舒通:氨苯碟定＝1:1:1.5 的混合药物鼻饲，即可以收到强的利尿效果，又不会影响钠钾代谢。三）、肾上腺皮质激素(1)、作用机理：①、既可稳定细胞膜，又可通过抗5-羟色胺作用而稳定毛细血管通透性，以利于减轻和预防脑水肿的进程；②、既可恢复损害脑组织的血流自动调节，减轻毛细血管外漏， 又可减少脑脊液的生成，而促进脑水肿的消散；③、有助于重建细胞内外液钠、钾离子的正常分布， 可改善脑水肿区域的脑血流有助于神功能的恢复；④、增加肾血流量，从而增加了肾小球源过率， 有利于脱水利尿；⑤、抑制垂体后叶分泌抗利尿激素；⑥、可提高机体的应激能力。(2)、作用特点：①、作用温和而持久；②、无反跳现象；③、不宜单独使用，多和速尿及甘露醇合用。由于在较重病 并不能代替甘露醇，对血肿的占位和压迫不能发挥作用； 而且有诱发消化道出血和加重感染之患，适于重型患者和高渗性脱水剂合用抢救脑疝，及全身机能低下和有休克时，对较轻者，不主张列为常规用药。(3)、常用药物有二：①、地塞米松：每次10-20毫克，静脉注射，或稀释后静脉滴注，每日2次； 或加在甘露醇中静脉滴注，或给甘露醇三小时后，给地塞米松，可延长脱水时间。有高颅压危象时，可大量使用， 每日可达96毫克之多。原则为早期大量给药，短期减量停药。②、氢比考地松：每日200-500毫克加入高渗液内，静脉滴注。③、皮质激素—利尿合剂：有利尿、脱水、止痉、降压等协同作用。配方如下：地塞米板10-20毫克、20％甘露醇250毫克、25％硫酸镁20毫升、10％氯化钙5-10毫升、氨茶碱0.5克、维生素C 1.0-2.0克、普鲁卡因250-500毫克，静脉滴注，每日2次。四）醋氮酰胺与强心甙：(1)、醋氮酰胺(Diamox)：是一种碳酸酐酶抑制剂，通过抑制肾小管碳酸酐酶而利尿，很少单独使用，需和其它利尿药合用。(2)、强心甙类：如洋地黄、狄戈辛等和醋氮酰胺( Diamox) 均可使脑室脉络丛脑脊液形成减少50-78％。成人剂量：首次0.5mg，以后0.25-0.125毫克，每8小时 一次，可治疗间质性脑水肿。五）其它治疗1、抗氧化剂：(1)、机理：脑水肿时，人体内自由基增多，使细胞膜和亚细胞膜上磷脂氧化，脑细胞功能瓦解，加重了脑水肿。巴比妥类等抗氧化剂可抑制细胞膜上游离细脂肪酸的形成，减少氧化作用， 还可降低脑代谢和能量需要，减少病侧大脑钠水含量，并能抑制糖的无氧代谢等。这些均利于降低颅内压，保护脑功能。(2)、药物主要有二：①、戊巴比妥：剂量目前不统一，首量给3-5毫克/公斤，76％病人对降颅内压有效。也有人用7或15-20毫克/公斤剂量静脉给药者，给药的速度与剂量宜维持在颅内压与平均动脉压差在60-70毫米汞柱为宜。②、硫喷妥钠：有降低颅压和抗惊厥作用，肌注每次0.5或5％硫喷妥钠2－3毫升静脉缓注。 用药时，注意呼吸状况。2、过度换气：过度换气为抢救高颅压的措施之一，使动脉二氧化碳分压控制在25-35毫米汞柱之间，可使脑动脉收缩，脑血流量减少，纠正酸中毒有利于降低颅内压。脑出血病人也往往有自发性过度换气， 有利于降低颅压。五、注意事项：一)、药物的选择：1．根据病情：对神志清晰、无头痛、恶心、呕吐症状，局灶症状、体征较轻，梗塞范围小， 即ＣＴ扫描为腔梗或小量脑出血，无水肿现象，不必使用脱水剂、严密观察。对有意识障碍、血压升高、脉搏迟缓、结膜水肿、眼球张力增高而外突、 头皮静脉郁滞，或轻症患者病情加重者，宜尽早治疗，不能以视乳头水肿作为唯一指标。有高颅压危象、脑疝前驱征象者，可用大剂量速尿和地塞米松， 必要时加甘露醇静脉注射，或颈动脉给药。2．注意伴随病：心肺功能良好者，可选用甘露醇、甘油等。高渗性脱水剂， 重症者可短程联合应用大剂量甘露醇(速尿)和地塞米松，3－5日脑水肿缓解时可减量或停用高渗脱水药物， 继续用利尿剂或地塞米松维持，不宜过早停药，也不宜长期应用高渗脱水剂。对老年人或心肺功能不全者，应首选速尿和地塞米松联合， 也可短期应用甘露醇和甘油等高渗脱水剂。3．注意水肿的类型：抓住病情转化时的主要矛盾变化选择措施。当细胞毒性脑水肿时， 在脱水和地塞米松应用同时，宜大量应用促细胞代谢药物；当间质性脑水肿时，可配用醋氮酰胺、狄戈辛、 激素等抑制脑脊液形成的药物，必要时行脑室引流术。血管源性脑水肿和渗压性脑水肿则以高渗脱水剂为主。4．注意脱水剂的副作用：防止水电解质失调，应适当限制入液量，一般液体总入量在1600-2200毫升左右；根据尿量及恶心呕叶、出汗等情况适当调整。并注意补钾，每日3－6克左右。防止用量过大引起的肾功能损害、惊厥、脱水高热等。二)、用药后病情的观察和估计：①、药物适量的指征：意识状态稳定好转，生命指征正常，两眼球稍下陷、眼球张力降低，皮肤弹性良好。②、用药后1－2小时之内，体征有所好转，说明体征为病灶的水肿压迫所致， 定期继续用药，并注意反跳现象。按疗程逐渐停药。用药后5－6小时，病情稳定，体征不变，说明病灶进展不明显，坚持6－8小时给药一次，密切观察24小时，若再无病情变化，则维持4-7天后逐步停药。③、若用药后1－2小时，病情仍在进展，昏迷加深，出现新的症状体征， 则说明病灶在继续扩大，应再用一次，若连续应用脱水剂仍不能控制病情进程，应考虑其它抢救措施。