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王彬副主任医师 龙马潭区人民医院 外科 概述●一种慢性非细菌性膀胱炎症●病因不清，有隐匿性感染、肥大细胞活化等假说●尿频、尿急、夜尿和（或）盆腔疼痛为表现．保守治疗为主，如药物或膀胱灌注间质性膀胱炎是什么？间质性膀胱炎◇也称膀胱疼痛综合征，是一种慢性非细菌性膀胱炎症。该病以尿频、尿急、夜尿和（或）盆腔疼痛为主要临床表现◇尿培养检查没有发现细菌生长。Hunner(1915）最先报道间质性膀胱炎，所描述的膀胱壁上出血区后来称为Hunner溃疡，但这种典型的溃疡只在少数患者中出现。间质性膀胱炎在人群中的发病情况是怎样的？文献报告发病率为0.01%~2.3%，不同国家的发病率相差较大，可能由于诊断标准的不统一和缺乏特征性的标记物。间质性膀胱炎主要见于女性。确诊时患者平均年龄44岁，但约25％的患者年龄小于30岁，儿童也可见。间质性膀胱炎患者家族中其他成员比正常人患病的机会明显增大，Warren等报道患者家族成员发病率约是正常人的17倍。间质性膀胱炎有哪些类型？间质性膀胱炎根据膀胱镜检，可分为溃疡型（Hunner溃疡）和非溃疡型。I溃疡型间质性膀胱炎表现为在膀胱底或者侧壁可见一个或多个小的溃疡，大约占10%。I非溃疡型间质性膀胱炎表现为膀胱水扩张后，黏膜出现多片状变红，表现为草莓样出血或点状出血，大约占90%。患者最常问的问题问:间质性膀胱炎的诊断标准是什么？答:间质性膀胱炎缺乏统一诊断标准，采用排他性诊断，诊断需要排除很多症状相似的疾病，因而比较困难。临床诊断可以根据美国NIADDK的关于IC的诊断标准，并依靠病史、体检、排尿日记、尿液分析、尿培养、尿动力学、膀胱镜检查及病理组织学检查来综合评估。病因间质性膀胱炎的病因及发病机制仍不清楚。根据目前的研究进展，病因大致有隐匿性感染、遗传因素、神经源性炎症反应、肥大细胞活化、自身免疫性疾病、膀胱黏膜屏障破坏、尿液毒性作用等假说。间质性膀胱炎的病因有哪些？I感染因素间质性膀胱炎的表现常与感染相似。病程早期一般都有感染因素存在，并出现感染因素引起的有关症状。感染也可能是间质性膀胱炎的原因之一。目前感染因素的证据还不是很强。肥大细胞浸润尽管肥大细胞在间质性膀胱炎的整个疾病过程中的作用还远不清楚，但对其重要性的认识在不断加深。．肥大细胞可产生组胺，后者可以引起间质性膀胱炎的所有特异性症状，其中包括疼痛、高血流和纤维化等；.肥大细胞在间质性膀胱炎的浸润表现变化较大，非溃疡型出现浸润表现比例约为20%，而溃疡型约为65%。．肥大细胞参与变态反应：人体在特异性抗原的刺激下产生IgE抗体，IgE与肥大细胞的受体结合、同时也与特异抗原结合，这种结合最后导致组织脱颗粒现象。.肥大细胞促进中性粒细胞、T细胞、B细胞、单核细胞和嗜酸性细胞等的浸润。I上皮通透性改变上皮细胞是阻止尿液成分自由流动进入膀胱间质的主要屏障。黏多糖在膀胱上皮表面形成一个连续层，其可起到调节通透性和抗黏附的屏障作用。研究提出膀胱表面的黏多糖缺失，可能是部分间质性膀胱炎的原因之1神经源性异常．研究认为，间质性膀胱炎可能是一种慢性内脏疼痛综合征。．已有研究证实，间质性膀胱炎患者的膀胱神经纤维密度增加。.P物质是中枢及周围神经系统中的一种感觉神经传导介质其作用是激活肥大细胞及神经末梢感受器。研究发现患者的膀胱神经周围有高浓度的P物质存在，尿液中也有大量的P物质分泌，其可引起神经源性炎症，并导致疼痛。I反射性交感神经营养不良研究认为，间质性膀胱炎的病变是由于交感神经释放增加所致，类似肢体的反射性交感神经营养不良。过度的交感神经释放可引起血管收缩和组织缺血。尿液毒性成分.尿液中一些小分子阳离子或难以培养的致病菌，可损伤泌尿道上皮细胞和平滑肌细胞；．大部分患者尿中发现抗增殖因子，其可能通过与细胞膜上的受体结合，并改变细胞传导信号而致病；．有的研究通过细胞培养的方法，得出正常人尿中含有一种低分子量、不耐热的带正电荷物质，其对泌尿道上皮细胞及平滑肌细胞都有细胞毒性作用；.人体内由于尿中含有丰富的tam-horstall蛋白（THP),THP可以缓冲破坏因子对膀胱黏膜的损伤，因此该病的发生可能与THP的减少有关。症状患者有长期（6月以上）下尿路刺激症状及膀胱疼痛，无明确原因可解释的尿频、尿急、膀胱疼痛症状。间质性膀胱炎有哪些典型症状？患者的症状可分为膀胱刺激症状和疼痛症状2个症状群。1膀胱刺激症状膀胱刺激症状主要表现为严重的尿频、尿急、尿痛等。1疼痛症状疼痛症状主要表现为耻骨上区疼痛，患者也可有尿道疼痛、会阴和阴道疼痛，约60％的患者有性交痛。疼痛症状十分剧烈，疼痛与膀胖充盈有关，排尿后症状可缓解。就医如果出现无明确原因可以解释的尿频、尿急等排尿模式改变，或者盆腔疼痛，应当及时就医。间质性膀胱炎去哪个科室就诊？泌尿外科医生如何诊断间质性膀胱炎？间质性膀胱炎的诊断，是一个排他性的诊断，诊断需要排除很多症状相似的疾病，因而比较困难。美国NIADDK的关于间质性膀胱炎的诊断标准包含必须条件和排除情况。必需条件：.膀胱区或下腹部耻骨上疼痛伴尿频。．麻醉下膀胱水扩张后见黏膜下点状出血或Hunner溃疡。医生给予全麻或连硬麻下膀胱注水至80~100cmH2O的压力，保持1~2分钟，共2次后医生行膀胱镜检，镜下医生可发现弥漫性黏膜下点状出血，范围超过3个象限，每个象限超过10个，且不在膀胱镜经过的部位。应排除的情况有以下几项：．清醒状态下膀胱容量＞350ml;．医生以30~100ml/min膀胱注水至150ml时患者无尿意；.灌注时膀胱有周期性不自主收缩；.症状不超过9个月；．患者无夜尿增多；．抗生素、抗微生物、抗胆碱能或解痉药治疗有效；.清醒时每天排尿＜8次；.3个月之内患者有前列腺炎或细菌性膀胱炎；.膀胱或下尿路结石；.活动性生殖器疱疹；．子宫、阴道、尿道肿瘤；．尿道憩室；.环磷酰胺或其他化学性膀胱炎；.结核性膀胱炎；.放射性膀胱炎；．良性恶性膀胱肿瘤;．阴道炎；.年龄＜18岁。间质性膀胱炎有哪些相关检查？特殊检查症状评分系统包括症状评分和问题评分，这些评分系统为评价症状的严重程度提供了客观指标。其他问卷包括威斯康辛大学间质性膀胱炎评分问卷，以及骨盆痛和尿频／尿急评分问卷等。膀胱内钾灌注试验患者膀胱黏膜通透性增加，尿中钾离子通过不完整的黏膜屏障，可使黏膜下感觉神经末梢去极化，从而使患者产生疼痛症状。膀胱镜间质性膀胱炎根据膀胱镜检，可分为溃疡型（Hunner溃疡）和非溃疡型。前者表现为在膀胱底或侧壁可见一个或多个溃疡：后者表现为水扩张后膀胱黏膜多片状变红，或草莓样出血或点状出血。水扩张试验患者在全麻或区域麻醉下，医生先做全面的膀胱镜检，镜下通常无任何异常发现，下一步医生以80~100cm水柱压力向膀胱内灌注水直到水流自然停止，膀胱保持灌注2~5分钟，然后放出水见血色溶液流出则提示诊断，再次膀胱镜检发现膀胱黏膜出现Hunner溃疡和/或点状出血则诊断成立。水扩张的另一个重要作用是其可以减轻患者的症状。尿流动力学尿流动力学检查仍在争议中，研究发现尿流动力学指标与患者排尿日志密切相关，尿流动力学检查在逼尿肌亢进及男性下尿路梗阻的诊断中也有重要意义。实验室检查越来越多的尿中物质被发现在患者中增多或减少，这些物质常见的有组胺、白介素、氨基葡聚糖、上皮生长因子、透明质酸酶、神经生长因子等。病理学检查目前尚未发现间质性膀胱炎特征性的病理组织学表现，膀胱活检可见的改变有上皮溃疡形成或剥脱，肉芽组织，出血，炎症细胞，肌病和肌纤维化。治疗间质性膀胱炎缺乏特别有效的治疗手段。目前常用的方法分为非手术治疗和手术治疗，但治疗主要采用非手术的方式。非手术治疗包括口服药物、膀胱水扩张、膀胱内药物灌注等。膀胱水扩张既有助于诊断又可同时治疗，可作为药物治疗以外的首选。间质性膀胱炎有哪些一般治疗措施？1饮食调节饮食调节是最基本的治疗方法，患者应以清淡饮食为主，还应避免刺激性食物和饮料，对食物过敏的患者尤为重要。但并非所有的患者都有食物过敏史，且过于严格的饮食控制可能导致营养不良。因此，饮食调节的治疗方案应该个体化。间质性膀胱炎有哪些药物治疗？由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。需要注意，间质性膀胱炎的药物治疗应在专业医师指导下进行。1口服药物抗组胺药物间质性膀胱炎的膀胱壁上有肥大细胞增多的趋势，炎症物质释放可引起疼痛，应用抗组胺药物可以抑制炎性过程。抗组胺药物一般用于发病初期或是严重的急性期，以迅速解除疼痛的效果。羟嗪是一种H，受体阻滞药，其能够抑制肥大细胞和神经细胞分泌，并有镇静与抗焦虑作用。不良反应有全身软弱、嗜睡、急性尿潴留。孕妇与精神抑郁者不能用此药。症状消失后停药数日或1个月后可能复发，故患者应在医生指导下维持用药量。抗忧郁药物该类药物对于膀胱放松、减少膀胱的紧张有帮助，能让患者的情绪、膀胱发炎反应同时缓解。阿米替林是一种三环类抗抑郁药，作用机制如下.阻断突触前神经末梢对去甲肾上腺素及5﹣羟色胺的再摄取，并阻滞其受体，以达到镇痛目的；．阻滞H，受体，以发挥镇静抗炎作用；．对抗胆碱与兴奋B受体，以降低膀胱逼尿肌张力。钙通道阻滞药该类药物可以松弛膀胱逼尿肌及血管平滑肌，以改善膀胱壁血供。硝苯地平：血压正常者服用缓释剂型，可使血压不易下降与波动。阿片受体拮抗药盐酸钠美芬是一种新的阿片受体拮抗药，其可以抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺、5﹣羟色胺、白三烯和细胞素等。患者在服药初期可有不良反应，其中失眠最常见，后期不良反应可以自行消失。多硫戊聚糖钠患者口服以后部分经尿中排出，进而有助于膀胱上皮结构与功能的恢复。不良反应少，主要是肠胃道反应，约有5％的患者发生脱发、腹痛、腹泻和恶心，该药禁用于有出血倾向和抗凝治疗的患者。甲磺司特该药可抑制辅助（性）T细胞介导的过敏反应，其可增加膀胱容量、减少尿频和疼痛等症状。其他药物包括糖皮质激素类药物、抗癫痫药物、抗胆碱药物、麻醉药、解痉镇静药等，这些药物一般联合使用，以增加疗效。膀胱内药物灌注膀胱内灌注的优点有：.直接作用于膀胱的药物浓度较高；．药物不易经由膀胱吸收，全身副作用少；．药物不经由肝、肠胃、肾的吸收或排泄，因而药物交互作用少。缺点有导尿的并发症，如疼痛、感染等。常用药物有如下。二甲基亚砜与肝素该药物具有抗炎、止痛、抑菌作用，其可迅速穿透细胞膜。肝素可增强GAG层的保护作用，同时它具有抑制细胞增殖和抗炎、抗黏附作用。羟氯生钠该药物以前是用来治疗膀胱结核，其可通过氧化作用使膀胱表面部分破坏。羟氯生钠灌注后所引起的膀胱表面愈合过程可以减轻病人的症状。硝酸银该药物以其杀菌、收敛、腐蚀作用治疗间质性膀胱炎，其禁用于有输尿管反流者与近期内膀胱活检者。辣椒辣素与肉毒杆菌毒素辣椒辣素或是肉毒杆菌毒素可抑制膀胱内C神经传入纤维，这种作用有助于减少膀胱内的炎症反应，进而使得膀胱肌肉的发炎及膀胱挛缩的症状得到改善。但由于辣椒辣素以及肉毒杆菌毒素对于膀胱仍然具有相当程度的刺激作用，灌注时患者会有不舒适感，部分患者可能无法接受。因此，在灌注时，医生可先在膀胱内灌注麻醉药来抑制膀胱的疼痛反应，再加上辣椒辣素或是肉毒杆菌毒素进一步进行C神经纤维的去过敏作用，治疗需要多次。肉毒杆菌毒素过去用在膀胱过度活动症，医生将其注射在膀胱的肌肉里面，用来抑制肌肉的不稳定收缩，这可使得膀胱容量增大。但有部分患者逼尿肌的收缩力也会因此降低，因此它可使得患者在治疗之后仍然具有排尿困难的并发症。间质性膀胱炎有哪些手术治疗？膀胱镜下电灼或切除Hunner溃疡可以缓解部分患者的症状。如果患者已经变成慢性间质性膀胱炎，同时其膀胱容量已经缩小至150ml以下，患者的下尿路症状又因为膀胱挛缩而变得十分厉害时，可以考虑行膀胱切除手术或肠道膀胱扩大整形术。间质性膀胱炎如何进行中医治疗？该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。预后间质性膀胱炎的治愈非常困难，治疗的目的只是缓解症状、改善生活质量，但很难达到完全缓解和根治。每一种治疗方法并非适用于所有的患者，几种方法联合应用可取得较好的效果。治疗间质性膀胱炎越早越好。日常患者应遵医嘱治疗，如果进行膀胱灌注治疗，患者在治疗后应注意变换体位，以尽可能使药物在膀胱作用时间长些。患者还应找出适合自己的饮食规律，从而达到减轻症状和避免间质性膀胱炎复发的目的。运动必须适量，以避免剧烈运动刺激膀胱、影响小便通畅。如果患者炎症发作，可通过洗热水澡缓解症状。间质性膀胱炎如何家庭护理？加强对患者疾病知识的教育疾病知识的增加则能增强患者自我效能，并能使患者进行自我护理、饮食调整、行为调节，还能帮助患者努力维持正常生活方式或改善整体的生活质量。饮食调节患者应避免摄入啤酒、白酒、酒精、咖啡、腌制或加工的肉类、人工甜料和碳酸饮料等。应进行低酸饮食，避免如土豆、醋、西红柿、芥末、柑橘及其果汁，或含有这些成分的制品。避免辛辣食物和巧克力（含有咖啡因）。可在食物中添加纤维以促进正常的肠蠕动。行为调节体育锻炼：家属和医生可鼓励患者，尽力参加某种形式的运动，但患者应避免剧烈活动刺激膀胱。缓解压力：患者可学习放松的基本技巧、自我催眠，或者还可从心理疗法中学习应对技巧和缓解压力的方法。减轻疼痛：患者可在家中通过简单的方法缓解部分疼痛；可直接在会阴部位（女性肛门和阴道间的区域，男性肛门和阴茎基底部之间的区域）放置冰袋、热垫，以测试冷或热何者最有效，或可采用盆浴方式；可躺下伸展腿部或采用蹲位、用膝盖顶住胸。患者宜穿宽松的棉制衣裤，避免挤压下腹，宜穿软底鞋减少震动。间质性膀胱炎有哪些特殊注意事项？患者可写排尿日记，以记录每次排尿时间、每日排尿次数、每次排尿量、饮水时间、饮水量、排尿前后疼痛评分等，以作为临床症状评分标准。2023年11月08日34
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李旭东主任医师 西安交通大学第一附属医院 泌尿外科 间质性膀胱炎也就是膀胱疼痛综合征是基于尿频、尿急、膀胱或盆底疼痛的临床诊断，国际尿控学会将膀胱疼痛综合征定义为“一种与膀胱充盈相关的耻骨上疼痛，并伴随其他症状，如白天和夜间排尿次数明显增加，同时除外泌尿系感染和其他病理病变”。国际尿控学会仍然保留间质性膀胱炎的诊断，只要指“有典型的膀胱镜下表现和组织学特征”，否则，应诊断为膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎。间质性膀胱炎的病因是什么？如何确诊是不是间质性膀胱炎？治疗间质性膀胱炎的药物有哪些？不同药物治疗如何正确选择？间质性膀胱炎的手术治疗方法？膀胱水扩张的治疗效果？哪些饮食要注意？西安交大一附院泌尿外科李旭东教授介绍：2023年05月10日354
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张翔副主任医师 浙江省肿瘤医院 妇瘤科 啊，发射性膀胱炎其实跟发射性直肠炎一样的，也是半年以后发生的，但它的发生的话，可能会发生率其实会更低一些，因为膀胱的耐受剂量会会更高一些，呃，放射性膀胱炎的典型症状也是。 出血，就小便里面出血啊，这个时候呢，我们就会让病人去做个膀胱镜看一下，膀胱镜呢，往往就是说哪个地方有点糜烂，有点什么的啊，那这就这就是典型的放放射性的膀胱炎了，但是放射性膀胱炎还有一些其他可能不是那么典型的症状，比如说啊，老是尿频尿急这种情况，那也可能是放射性膀胱炎，那也得进去看一下才知道是怎么样情况的，所以症状的话，其实还是那些就是最典型的就是有出血了，那么这个时候呢，病人应该也也也能够很明显的看，看到小里面是红色的，那么这个时候是是典型症状，还有一些不太典型的症状，就是一些尿路刺激症状，像尿频尿急这些症状。 那么加上前面有放疗的这样一个经历的话，那么就要考虑放射性膀胱炎，放射性膀胱炎的话啊，其实我们也可以另外找个时间再来讲讲这个怎么样去防治的。2023年04月24日51
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倪剑书主治医师 上海第九人民医院 泌尿外科 间质性膀胱炎在这几年逐渐被人们所了解。但对其认识确并不深入，甚至有些误区。今天讲解的一篇发表在日本泌尿外科杂志的指南，撰写者是东亚国家地区比较日本、韩国、台湾的专家，更适合国人。以提升大众对此疾病等认识。首先是定义，间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合症（IC/BPS）是指持续存在慢性盆腔疼痛，膀胱区不适或压迫感，同时伴或不伴下尿路症状如尿频、尿急、持续尿意等。该指南根据有无溃疡，可分为间质性膀胱炎（有溃疡）和膀胱疼痛综合症（无溃疡）。下面是重点，以前的指南提出了另外两个亚型：NHIC（非溃疡型间质性膀胱炎）orHSB（膀胱过度敏感），但是此项指南指出，这两个亚型其实并不容易区分，膀胱镜下的差异如粘膜充血、小出血灶并不代表有膀胱的病理改变。上面那段有点绕，总结一下就是：除了溃疡，其他的小病灶都不是事！诊断的方法大家都很熟悉了。症状评估就是量表和排尿日记。要区分有无溃疡，就需要进行膀胱镜检查，必要时配合活检。肯定很多人关心，啥时候需要做膀胱镜检查了。指南的经验是排除其他疾病，考虑IC/BPS时，可考虑膀胱镜检查。或者在常规保守治疗无效（一般3月以上）。治疗方面，根据循证医学的结果，分为不同的等级。虽然方法不少，但最高的等级也只是B，所以这个病确实给很多人带来了巨大痛苦，也是我们需要攻克的难题。但是大部分治疗还是可以改善症状的。对症状轻的患者，首选考虑行为训练，包括转移注意力、适当憋尿、理疗等。口服药物包括好几类，机制包括抗焦虑抑郁、缓解膀胱炎症、止疼等。以上都可以尝试，只要有效就需要坚持服用到明显症状缓解。膀胱灌注方法同oab，但药物有所不同。国内有的是透明质酸、利多卡因、肝素，国外有DMSO。手术部分同oab，比如包括逼尿肌注射肉毒素和骶神经调节。其他的手术包括水扩张，膀胱病损切电切术。对于部分患者，手术治疗确实疗效很好，症状可以明显缓解甚至完全消失。2023年02月25日535
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李旭东主任医师 西安交通大学第一附属医院 泌尿外科 西安市38岁的杜女士，术后感觉到膀胱终于恢复了正常功能，之前每天二十多次尿频，折磨的她苦不堪言，除了尿频更加痛苦的是一憋尿就疼痛难忍，一直误诊误治两年，治疗方法试了好多，药也没少吃。她说“幸运的是找到李旭东教授，才确诊为间质性膀胱炎，治疗后两个月多了效果一直很好，尿频尿痛的症状全都没了”。女子尿频一天20多次，睡眠被剥夺、焦虑折磨了她两年两年前，杜女士出现尿频的现象，白天15次左右，每次小便间隔的时间很短，不到一小时就要去一次，膀胱不敢储尿，有一点点尿就要上厕所，不然就出现尿道口、会阴部疼痛难忍。小便的次数多了，每次排尿的尿量很少，大概20-30ml，疼痛症状一般在排尿后就会缓解。更加痛苦的是晚上，每当刚要睡着的时候就要上厕所，一晚上来来回回要上五六次，长期折磨的她睡眠不佳，精神状态也受到影响，每天不敢出门，严重的焦虑现象让她生不如死。为了能够有效治疗，杜女士跑了很多家医院，看过很多医生，尝试了各种治疗方法，一次次的打击让她失去信心。间质性膀胱，术后治疗效果太好两个月前，杜女士在网上查到西安交大一附院泌尿外科李旭东教授很权威，随后预约门诊，门诊经过评估判断她是间质性膀胱炎，建议入院进行手术评估。李旭东教授介绍：“杜女士入院后，我们为她在全麻下进行了经尿道膀胱水扩张术+膀胱粘膜电灼术，术中电切镜经尿道顺利进入膀胱，尿道是正常的，随后观察膀胱壁没有出血，膀胱两侧壁血管纹理增粗，散在片状黄色粘膜突起，有间质性膀胱损害，将黄色粘膜突起，送予病检。观察膀胱腔内未见结石及新生物，随后进行了膀胱测压实验，膀胱内灌注生理盐水，维持水压至80cm水柱2分钟，膀胱粘膜可见明显“霍纳溃疡”，片状充血区粘膜用电凝处理，术后再结合口服药物及灌注药物综合治疗，能够达到最佳的治疗效果。”术后杜女士亲述：现术后2个月左右，白天排尿跟正常人的频率一样，每次排尿间隔时间长了，尿量也多了，夜间排尿1次，现在口服药物也在慢慢减量，非常庆幸找到李旭东教授进行治疗，再次感谢！间质性膀胱炎与普通炎症的区别间质性膀胱炎是发生在膀胱壁组织的慢性特异性炎症，其特点是膀胱壁发生纤维化改变，并伴有膀胱容量减少。间质性膀胱炎和慢性膀胱炎一般在症状上非常相似，很难区别。通常都会出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状。在症状严重时，膀胱黏膜引起一系列的病变，然后出现黏膜的溃疡出血，导致肉眼可见的血尿症状。间质性膀胱炎不是感染性的疾病，所以尿常规看不到白细胞的升高。但是慢性膀胱炎，尿常规会出现白细胞计数以及细菌计数的明显升高。除了尿频、尿急、膀胱区疼痛等临床症状，还可以麻醉下水扩张判断，水扩张后膀胱镜检见膀胱黏膜下点状出血或Hunner溃疡，根据膀胱镜检IC可分为溃疡型(Hunner溃疡)和非溃疡型，溃疡型表现为膀胱底或者侧壁可见一个或多个小的溃疡，检出率大约10%。非溃疡型表现为水扩张后膀胱黏膜片状出血点，见于90%的患者。2023年02月01日277
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