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成虹主任医师 北京大学第一医院 消化内科 幽门螺杆菌感染与多种疾病密切相关，其是胃癌发生中最重要的可控的危险因素，全球幽门螺杆菌感染率超过50%，根除幽门螺杆菌治疗可以愈合消化性溃疡、降低胃癌发生风险、治愈或者缓解某些相关疾病。根除幽门螺杆菌，通常需要通过多种且包含抗生素的药物联合治疗，俗话说，是药三分毒，临床上总有些患者因各种原因而不能或者不宜接受抗生素治疗。如不能耐受药物尤其抗生素的不良反应、对药物过敏、因为所患有的基础疾病而不宜接受抗生素治疗、特殊人群（如老年人、儿童、孕产妇等）在某些时期或者状态下不宜应用抗生素治疗等。而因感染的幽门螺杆菌对多种抗生素严重耐药，使得临床已难以通过抗生素药物进行根除，业已成为抗生素耐药时代困扰患者和临床医生的难题。对于这些患者，如何通过非抗生素替代疗法改善患者症状或者辅助抗生素治疗，是近年来备受关注的问题，在没有疫苗或新的抗生素可以应用于幽门螺杆菌感染的治疗之前，替代疗法及其与抗生素疗法的协同治疗可能是最佳的选择。目前针对替代疗法的研究主要集中在免疫治疗、植物疗法、益生菌饮食等方面。免疫治疗疫苗研究：幽门螺杆菌可以在人-人之间传播，幽门螺杆菌感染者和被污染的水源是最主要的传染源，疫苗接种是预防传染性疾病的最有效的策略，既可以从源头控制其传播和感染，还可以大幅减少防治费用，学者们现已普遍认为幽门螺杆菌疫苗免疫防治是控制幽门螺杆菌感染的最有效的方法。幽门螺杆菌的疫苗研究已经历了近30年的历程，有些治疗性疫苗近年虽已进入了临床试验阶段，但由于在疫苗研发中仍然有许多棘手的问题未能解决，阻碍了疫苗的研究进展，因此目前国际上还没有可以上市的治疗性疫苗应用于临床。国内邹全明教授的团队研发的具有完全自主知识产权的口服重组幽门螺杆菌疫苗，临床研究显示针对6-15岁儿童，免疫后1年内口服疫苗能够提供很好的保护，其总体保护效力可以维持3年的时间。未来，幽门螺杆菌疫苗必将成为防治幽门螺杆菌感染首选高效的治疗手段。被动免疫治疗——卵黄抗体研究：由于主动免疫治疗的疫苗研究遇到研发的瓶颈、日益严重的幽门螺杆菌对抗生素耐药问题导致抗生素治疗疗效的普遍降低，而口服预先形成的特异性抗体是一种在抗生素耐药性增加的情况下，对抗人类消化系统感染的非常具有吸引力的方法，因此应用卵黄抗体被动免疫治疗幽门螺杆菌感染，开始成为近年来的研究热点。卵黄抗体的成分为免疫球蛋白IgY，是通过免疫注射产蛋鸡后，由其生产的蛋黄中提取相应的抗体，进而用于相应感染性疾病的预防和治疗，卵黄抗体目前被认为是抗生素的最佳替代品，正在被广泛应用。已有研究显示，从蛋黄中分离出的口服卵黄抗体IgY可以被动治疗或预防消化系统疾病。比如在食品中添加抗人轮状病毒IgY（HRV-IgY）或者其他高效抗病毒IgY，可以对人体起到被动免疫保护作用，尤其对于不能进行母乳喂养的婴幼儿及先天免疫缺陷患儿的疾病防治具有重要意义。自十余年前开始，国内外的学者开始研究针对幽门螺杆菌的卵黄抗体IgY，探索其对幽门螺杆菌感染的治疗作用，卵黄抗体IgY可能通过以下机制清除或抑制黏附于人体胃黏膜上皮细胞表面的幽门螺杆菌：直接黏附于细菌的细胞壁上，改变细菌细胞的完整性，直接抑制细菌的生长；黏附于细菌的菌毛上，使之不能黏附于胃肠道黏膜上皮细胞；部分卵黄抗体在胃肠道消化酶作用下，降解为可结合片段，这些片段中含有抗体的可变小肽部分被肠道吸收进入血液后，可与病原菌的黏附因子结合，从而使病原菌不能黏附于胃上皮细胞上而失去致病性。动物研究显示，应用卵黄抗体IgY治疗幽门螺杆菌感染小鼠后，胃黏膜病理检查显示胃组织炎症明显减轻，胃黏膜层细菌的定植亦明显减少。一项在日本进行的纳入了17名无症状幽门螺杆菌感染志愿者的研究显示，口服含抗幽门螺杆菌IgY膳食4周后，感染者的呼气检测值均显著降低，虽然没有发现幽门螺杆菌被根除，但针对患者的研究显示卵黄抗体可以减轻幽门螺杆菌相关性胃炎的炎症，并部分减弱细菌尿素酶活性。另有研究发现，饮用含有卵黄抗体IgY、双歧杆菌和嗜酸乳杆菌的功能性酸奶，可以抑制人体的幽门螺杆菌感染。天然源性产品天然源性产品，尤其植物源性产品，是发现和开发新的有效抗感染物的潜在来源，已有许多天然来源产品在体外被证明具有显著抗幽门螺杆菌作用，然而，研究显示这些被鉴定出来的化合物却很少能够在体内保持活性。大蒜及大蒜素：由于有研究发现大蒜消费量与胃癌发病率具有负相关性，引起了人们对大蒜的研究兴趣。已有多项研究提示大蒜提取物在体外具有抗幽门螺杆菌活性，然而，在少数已进行的体内研究中，大蒜提取物对幽门螺杆菌的增殖没有作用，但动物研究显示大蒜可以减轻胃黏膜的炎症反应。在中国胃癌高发区山东临朐进行的一项干预研究结果发现，长期补充大蒜和维生素并没有降低胃癌的发病率和死亡率，同样在另一项评估土耳其胃癌患者饮食和生活方式习惯影响的病例对照研究中，也未发现经常食用大蒜可以降低发生胃癌风险。花椰菜：花椰菜具有抗癌、抗病毒、抗菌等传统药用价值。有来自小鼠和人类的研究显示，花椰菜芽可以减少幽门螺杆菌的定植，但并不能根除幽门螺杆菌，其可能的作用机制：直接作用，通过抑制幽门螺杆菌而减轻胃黏膜的炎症反应；间接作用，诱导宿主细胞保护反应。绿茶及其提取物：绿茶是世界上消费最广泛的饮品之一，体外研究显示绿茶可以抑制幽门螺杆菌的增殖，体内动物研究显示，绿茶可以降低感染幽门螺杆菌小鼠的细菌定植数量和胃黏膜炎症水平。绿茶提取物中的儿茶素对幽门螺杆菌尿素酶具有很强的抑制作用，而绿茶中的多酚可以抑制幽门螺杆菌产生的空泡毒素Vac A致人体细胞的空泡变性作用。中草药及其提取物：体外研究发现，一些中草药及其提取物对幽门螺杆菌具有明显的抑制作用，当其与抗生素联合应用时还具有协同抗菌作用，如黄连、大黄、黄芩、土荆芥、甘草等。已有多项临床研究显示，在治疗方案中加入中草药，可以提高幽门螺杆菌的根除率及患者的症状改善率，同时降低抗生素的不良反应发生率。蜂蜜：蜂蜜因其抗菌性能而被广为人知，其抗菌机理与其含糖量、过氧化氢含量（由蜜蜂添加的葡萄糖氧化酶产生）、酸度和其他从花中提取的物质而产生的渗透效应有关。体外研究显示蜂蜜具有抗幽门螺杆菌活性的作用，但其在体内是否具抗菌活性，还须通过动物模型和临床试验进行更多的研究，以评估其作为替代或补充治疗幽门螺杆菌的疗效。一项招募了12名非糖尿病幽门螺杆菌感染患者的临床研究显示，其中6人，每次食用一大汤匙麦卢卡蜂蜜治疗，4次/天，连续2周，另外6人同时用蜂蜜和奥美拉唑治疗，在完成治疗4周后复查呼气检查，12例患者的幽门螺杆菌检测均仍然呈阳性。蜂胶：蜂胶是蜜蜂从各种植物源中收集的一种树脂混合物，用于增强蜂巢的结构稳定性，被认为是一种天然抗生素，蜂胶的确切成分取决于它的植物来源，但它含有大量的酚类化合物。有研究显示蜂胶提取物对幽门螺杆菌临床分离菌株的生长具有明显的体外抑制作用，蜂胶中提取的酚类化合物在体外可以抑制幽门螺杆菌存活所必需的幽门螺杆菌肽变形酶（HPPDF），但一项纳入了18例患者的临床研究显示，蜂胶制剂并不能成功抑制或根除幽门螺杆菌。益生菌及功能性发酵乳益生菌在胃肠道感染治疗中的作用已越来越多地被证明其可以作为抗生素的替代品或补充物，益生菌的应用有可能可以减少抗生素的使用或减少其副作用。已有多种益生菌被证明在体外/体内具有抗幽门螺杆菌作用。双歧杆菌是最受欢迎的用于预防胃肠道感染的益生菌之一，通常被纳入发酵乳制品或食品补充剂中，研究显示双歧杆菌不但具有明显地体外抗幽门螺杆菌作用，还可通过竞争抑制作用对抗幽门螺杆菌对黏膜的黏附作用。此外，嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、枯草芽孢杆菌等也对幽门螺杆菌具有拮抗作用。益生菌可通过免疫或非免疫机制抑制幽门螺杆菌，而不同的益生菌菌株可能产生不同的免疫反应，这取决于宿主的免疫状态。益生菌对人体的主要益处有：预防幽门螺杆菌感染、减少细菌定植、减轻幽门螺杆菌相关胃炎、有利于减少与抗生素相关的不良反应。长期摄入含有益生菌菌株的功能性产品（如发酵乳）可能有利于降低幽门螺杆菌相关并发症的风险，如胃癌的发生风险。对抗细菌黏附——预防感染和再感染的可能途径幽门螺杆菌主要存在于胃黏液层内，附着于胃上皮细胞表面，幽门螺杆菌要定植和感染人体，必须先黏附在人体的胃上皮细胞上，而具有抗细菌黏附作用的替代治疗，对于预防或治疗幽门螺杆菌感染，甚至预防抗生素根除治疗后的再感染，可能都是非常有价值的。除了前述研究中，卵黄抗体、益生菌等具有抗细菌黏附作用外，有研究显示，藻类和微藻所具有的高浓度的具有多种生物活性的多糖，也具有抗幽门螺杆菌黏附的作用，如岩藻多糖、螺旋藻多糖、小球藻多糖。展望幽门螺杆菌可以被认为是一种成功的病原体，其可以在感染者的体内终身存活，引起感染者发生慢性胃炎、消化性溃疡甚至胃癌和淋巴瘤，如果能够预防或根除细菌感染，这些疾病是可以避免的。幽门螺杆菌抗生素疗法中存在一些固有的问题，如对所用抗生素的耐药性问题、药物的副作用问题、再感染的风险、抗生素治疗的高成本等，以及预防或根除感染而开发疫苗的困难和延迟，这些问题所导致的有效治疗和预防选择的缺乏，进一步推动了对替代疗法作为新治疗方法的研究。对于细菌根除的研究有一个重要的局限性，即在体外敏感，在体内未必敏感，虽然替代疗法可能并不能有效地根除细菌，但替代疗法已被证明在维持感染者体内较低的细菌水平、控制炎症、调节免疫反应、抑制或阻止细菌黏附于胃上皮、中和细菌毒力因子等方面是具有作用的，进而可以降低细菌的致病性、并有利于缓解感染者相关的临床症状。基于这些结果，在膳食中加入天然产物，或可以降低感染者不良结局的发生风险和发展、并可能降低幽门螺杆菌的感染及再感染风险。而其中一些替代疗法在预防抗生素的不良反应、保护胃和促进健康方面也具有一定的作用，因此，这些治疗方法还可用于根除幽门螺杆菌治疗时的辅助治疗。2019年06月02日
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