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王晓怡主治医师 和平里医院 普通内科 本文针对目前骨质疏松基础治疗的临床状况，通过梳理维生素D的代谢和作用、骨基质的矿化机制，探讨补充钙剂和维生素D的理念，以期为临床实践强化理论指导。钙和维生素D的充足是防治骨质疏松的前提。笔者接触到的个案中，一位类风湿关节炎女性患者因长期口服激素治疗导致糖皮质激素性骨质疏松，虽然服用激素的同时使用碳酸钙D3片（每片含钙600毫克/维生素D3125国际单位）每日一片与骨化三醇胶丸（每粒0.25ug）每日一粒的用药方案，仍未防止骨折的发生；在发生骨折后，合并静脉用双磷酸盐类药物抑制骨吸收治疗，仍未逆转频繁骨折的临床状况，并最终因肺炎诱发的脓毒症于71岁时去世。这个案例引发了笔者对骨质疏松基础治疗（补充钙剂和维生素D）的思考，兹将心得陈述如下：一、骨化三醇不用作骨质疏松症患者的维生素D补充剂首先，笔者回顾了维生素D的代谢及调节过程。来自食物或皮肤合成的维生素D不具有生物学活性，需要在肝脏和肾脏中由酶催化成有活性的代谢产物。也就是说，我们常规补充的普通维生素D（比如维生素D滴剂等）是不具有生物学活性的，需经肝肾代谢成活性维生素D——1,25-二羟维生素D（骨化三醇），才能发挥生理作用。而1,25-二羟维生素D的血浆浓度由25(OH)D的利用度，以及肾脏中1-α-羟化酶（CYP27b1）和24-α-羟化酶的活性共同决定［1］。肾脏中1-α-羟化酶主要受以下因素的调节：甲状旁腺激素（PTH）、钙和磷酸盐的血清浓度、成纤维细胞生长因子（FGF23）［2］。PTH分泌增加（最常因血浆钙浓度下降）和低磷血症可刺激1-α-羟化酶，从而促进1,25-二羟维生素D的生成。1,25-二羟维生素D可进而抑制PTH的合成与分泌，对1,25-二羟维生素D的生成产生负反馈调节作用。FGF23可通过抑制近端肾小管中1-α-羟化酶活性、同时增加24-α-羟化酶的表达进而抑制肾脏1,25-二羟维生素D的生成，转为生成24,25-二羟维生素D（一种不具活性的代谢产物）。1,25-二羟维生素D可刺激FGF23，从而形成一个反馈回路。24-羟化酶催化的羟基化可在一定程度上使1,25-二羟维生素D和25(OH)D分解。1,25-二羟维生素D可增加24-羟化酶基因的活性（从而促进其自身的失活）。因此，如果补充普通维生素D，在肝肾功能正常的个体中，机体可以将补充进来的普通维生素D转化为具有生物学活性的骨化三醇，进而发挥生理作用，并且通过负反馈调节机制使骨化三醇维持在恰当的水平。当直接补充骨化三醇时，机体只能通过反馈性调节减少内源性骨化三醇的生成，而对已经吃进去的骨化三醇作用甚微，仅通过增加24-羟化酶基因的活性使多余的骨化三醇失活，当这种作用不足以平衡过多的骨化三醇时，就会出现骨化三醇过量或中毒症状。这也是为什么骨化三醇相比普通维生素D更易引起高钙血症、高钙尿症。因此，骨化三醇不用作骨质疏松症患者的维生素D补充剂。其主要用于慢性肾脏病（CKD）患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗，因为CKD患者1-α-羟化酶活性受到抑制，导致骨化三醇生成减少，甲状旁腺激素过度合成和分泌，这是肾性甲旁亢的重要代谢异常之一；补充骨化三醇或合成维生素D类似物可以弥补机体1-α-羟化酶活性受抑、内源性骨化三醇合成不足的窘境，对于这种病理机制，补充普通维生素D无效。二、骨化三醇的生理作用是维持血浆钙水平笔者接下来梳理了活性维生素D（骨化三醇）的作用［3］。需要指出，骨化三醇的生理作用是维持血浆钙水平，其通过增加肠道钙吸收、骨钙吸收和肾重吸收钙的作用来增加血浆钙浓度。在正常的钙平衡期间，1,25-二羟维生素D将主要增强肠道钙的转运，以获取足够的钙。产生的正常血钙反过来有利于骨骼健康（此时骨化三醇对骨骼的直接作用很微妙，有待进一步研究）。当肠道钙的吸收明显受损时（负钙平衡、钙摄入不足或肠道维生素D受体缺失），1,25-二羟维生素D含量将增加，并直接作用于骨骼，以维持血清钙水平，而以骨量为代价。钙从骨中的动员涉及1,25-二羟维生素D介导的骨吸收增加和骨基质矿化的抑制。当摄入钙不足时，骨化三醇会调动骨钙库，促进骨钙吸收入血，保证血钙水平，以维持机体的正常代谢和功能。对于绝经后女性，推荐摄入的总钙量（膳食加补充剂）达到大约1200毫克/天。其实，在我们的生活中，不难找到富含膳食钙的食物来源。我们喝的牛奶，比如全脂牛奶240毫升大约含钙300毫克；酸奶168克含钙250毫克；含钙橙汁240毫升含钙300毫克；含钙豆腐113克含钙435毫克；豆奶240毫升含钙300毫克……,如果我们仅膳食摄入即可获得充足钙质，那就不需要使用钙补充剂；但是，如果我们膳食钙摄入量不足，则应在进餐时以分次剂量补充钙元素。回顾本文开篇的案例，患者服用的是碳酸钙D3片（惠氏），说明书在成分说明中指出，每片含碳酸钙1.5克（相当于钙600毫克），维生素D3125国际单位。用法用量是口服，成人一次1片，一日1-2次；咀嚼后咽下。因此，每日一片钙尔奇D的钙补充量对这位绝经后女性的糖皮质激素性骨质疏松症很可能是不足的。而每日一粒的骨化三醇（0.25微克/粒）在肠钙吸收不足的情况下，会动员骨钙的吸收，以维持正常范围的血钙水平。也就是说，此时补充的维生素D不仅起不到我们希望的作用，甚至南辕北辙，推动着骨质疏松的进展。这里笔者又查阅了一些相关的文献，一并阐释。骨骼是由胶原基质构成的，钙和磷酸盐以羟基磷灰石形成后沉积在胶原基质上。即骨骼直接接触细胞外液，而Neuman等人已经阐释了人体细胞外液钙浓度是过饱和的［4］，也就是说，骨骼泡在细胞外液里，细胞外液的钙离子会自然地析出（可以通过向细胞外液或血浆样品中添加少量羟磷灰石或骨矿物质轻松证明这种情况）。如果没有增加骨矿溶解度的物质，则细胞外液钙浓度无法维持，那么，就不会出现脊椎动物。在Talmage等人的报告中表明，骨基质中的非胶原蛋白，发挥着增加骨骼矿物质溶解度的关键作用，抑制细胞外液钙离子的析出［5］。甲状旁腺激素的作用，则是进一步增加骨骼矿物质的溶解度［6］。据推算，人体骨骼以每小时6克的速度向细胞外液释放钙［5］，从而抵消细胞外液钙离子的析出，如此，脊椎动物乃至人类，才在拥有内骨骼的机体中维持了所需的细胞外液钙（血钙）水平。可以想见，诸如骨化三醇、甲状旁腺激素等体内物质的存在，其最根本的意义就是维持血钙。我们在治疗骨质疏松时，总是强调维生素D的作用，我们经常会说，没有维生素D，补的钙吸收不了。但我们往往忽视了维生素D在负钙平衡下的骨吸收效应。归根结底，维生素D是维持血钙水平的，无论是促进肠钙吸收，还是增加肾脏对钙的重吸收，甚至是负钙平衡下的骨吸收作用。所以，维生素D对骨骼没有直接的，或者更严谨地说，在钙源充足的情况下，没有发现明显的骨形成、骨量增加的作用［2，3］。它仅仅是通过促进肠钙吸收，使血钙不需动用骨钙即可达到正常生理水平，而骨的矿化是一个复杂的涉及多机制的过程，但与骨化三醇没有直接关系。三、从骨质疏松的发病机制理解补充钙剂和维生素D在骨质疏松治疗中的地位骨质疏松是骨骼疾病，特征为骨强度下降、骨脆性增加，导致骨折风险增加。影响因素包括：骨密度下降、骨体积小、宏观结构欠佳(如，股骨颈长度增加)、微观结构受损、骨皮质孔隙增加、骨原料质量变差，以及骨细胞(由包埋在矿化骨组织中的成骨细胞形成，能感知机械力变化并做出反应)活力下降。这些影响因素又由遗传、种族、环境（生活习惯，特别是体力活动）、年龄、雌激素或雄激素水平、药物（特别是糖皮质激素）、脂质氧化等诸多方面所决定。［7］也就是说，钙和维生素D的补充只是提供了充足的原料，至于能否用于骨骼，改善骨强度，又受到诸多因素之影响，因此补充钙和维生素D属于骨质疏松治疗中生活方式的调整，它还包括摄入充足的热量（避免营养不良）、加强体育锻炼、戒烟等措施。而骨折风险高的人群则需要额外的药物治疗，这些药物也都是基于对骨质疏松发病机制各个靶点的调控。但是再好的药如果没有充足的“原料”，也是事倍功半！以上内容，限于笔者知识和文献资料，祈望读者给予批评指正。参考文献：1.SassanPazirandeh,MDDavidLBurns,MD.维生素D概述.UpToDate临床顾问.https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/overview-of-vitamin-d2.TalmageRV,MobleyHT.Calciumhomeostasis:reassessmentoftheactionsofparathyroidhormone.GenCompEndocrinol.2008Mar1;156(1):1-8.3.LiebenL,CarmelietG.VitaminDsignalinginosteocytes:effectsonboneandmineralhomeostasis.Bone.2013Jun;54(2):237-43.4.LiebenL,CarmelietG.ThedelicatebalancebetweenvitaminD,calciumandbonehomeostasis:lessonslearnedfromintestinal-andosteocyte-specificVDRnullmice.JSteroidBiochemMolBiol.2013Jul;136:102-6.5.NeumanWF,NeumanMW,DiamondAG,MenanteauJ,GibbonsWS.Blood:bonedisequilibrium.VI.Studiesofthesolubilitycharacteristicsofbrushite:apatitemixturesandtheirstabilizationbynoncollagenousproteinsofbone.CalcifTissueInt.1982Mar;34(2):149-57.6.TalmageRV,TalmageDW.Calciumhomeostasis:solvingthesolubilityproblem.JMusculoskeletNeuronalInteract.2006Oct-Dec;6(4):402-7.7.StavrosCManolagas,MD,phD.骨质疏松的发病机制.UpToDate临床顾问.https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/pathogenesis-of-osteoporosis2022年08月04日
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刘亚明主治医师 河北医科大学第三医院 疼痛科 这个病人是老人骨质松，然后，呃，呃，他应该说的骨密度T值是负3.3，打了一个月米钙稀，每天吃钙片加骨化醇，要隔多久做什么检查，要查血钙吗？还是要打什么针，呃，因为我不知道他这个在治疗之前血钙水平是多少，有没有查过腔基维生素D，呃，如果说是治疗，呃，这个蜜伽锡加上钙片的话，谷氨三醇，它的治疗还是比较完善的，而且其实建议我不知道他说了个老人不知道是多少岁，建议是查完善的这个甲状腺甲功的一些检查，如果说是存在甲状腺功能的，呃，甲旁亢啊，或者是甲状腺的功能的异常的话，呃，还要需要用激素来治疗，所以建议这个病人治疗是半个月之后，呃，半年之后的话，复查骨密度，呃，血钙的话不用查的很很频繁，因为正常来说，呃，正常人的这个血钙水平在，呃一周之内，或者这个几天之内，他也会有一个波动，所以说如果说第一次检查是一个正常水平的话，可以。 可以不用着急，太着急去复查这个血钙水平，但是骨密度的话，可以半年或者一年的时候评估一次。2022年07月29日148
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宋滇文主任医师 上海市第一人民医院（南部） 骨科 说骨质重度的骨质疏松骨折，打单抗打了六个月，现在好几颗牙齿要拔，呃，不敢再打，又怕骨质疏松更厉害，有其他的办法嘛，这个确实是是很矛盾的一个事情啊，那一般来说啊，一般来说就是你这个地书单盘只打了一次，因为不是六个月嘛，他六半年打一次嘛，只打一次的话呢，对这个拔牙的影响不是特别大啊，不是特别大。 嗯，所以呢，但是呢，你不是打了六个月以后，现在最近第二针没打吗？没打那么你去征求一下给你配药那个医生的意见，和到口腔科去看一下，可以先把牙齿处理好，处理好了以后再去打这个针，接上去打也是可以的啊，因为你其他的药物，不管是用什么做来磷酸啊，这些药物的话呢，它其实对这种。 呃，下颌骨各方面也会有一些影响的，但是你千万记住了，就是地舒单抗这个药你不能停时间长啊，你如果说这次打了以后，后面就不打了，或者过了一年才去打，它会引起一个非常明显的啊，非常非常明显的这个，这个骨质疏松加重，我们就断崖式的下降啊，这个可能要特别的注意。2022年07月29日146
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孙浩林主任医师 北京大学第一医院 骨科 骨质疏松如果没有经过正规的抗骨质疏松治疗，发展到中晚期时，很多患者出现骨质疏松性的骨痛，会出现腰酸背痛的表现。骨质疏松的腰疼是骨质疏松骨痛的一种临床表现，在临床上非常常见。首先，我们要积极地进行基础的补钙治疗，包括饮食当中钙的摄入，多喝牛奶、多吃豆制品、多吃绿叶蔬菜，适当的补充钙片和维生素D，多晒太阳，同时我们要应用抗骨质疏松的药物，包括抑制骨吸收的药物和促进新骨形成的药物。医生会根据患者病情处方适合的药物，对于严重的骨质疏松骨痛，我们会选择应用鲑鱼降钙素或鳗鱼降钙素这类的药物注射治疗，对于缓解骨质疏松性骨痛有很好的治疗效果，对于骨质疏松性骨痛患者，应用消炎止痛类的药物要非常慎重，不能长期应用，以免出现这类药物的副作用和药物依赖，对于短期的剧烈的骨质疏松性的腰痛，要小心骨质疏松性骨折即脆性骨折的发生，需要及时就医。2022年07月28日221
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宋滇文主任医师 上海市第一人民医院（南部） 骨科 “昨日我回家看望母亲，她正在家里走动，笔直的腰杆让我数年的心底阴霾一扫而空，感觉像做梦一般。感谢市一骨科团队，给了我们美好生活的希望。”许阿姨女儿激动地说道。许阿姨由于患有骨质疏松合并脊柱畸形，在上海市第一人民医院脊柱外科接受了脊柱矫形术。复查时，许阿姨紧紧握住市一医院骨科中心副主任、南部脊柱外科主任宋滇文教授的手，感谢之情溢于言表。骨质疏松症会加重脊柱的退变，随着社会老龄化进程的加剧，合并脊柱畸形的老年骨质疏松患者逐年增多。近年来，市一医院骨科临床医学中心脊柱外科在宋滇文主任的带领下，基于对大量的临床病例经验总结，率先总结出一套完整的老年骨质疏松合并脊柱畸形的诊疗方案：以手术治疗、抗骨质疏松治疗、长期随访管理相结合的“内外兼修”策略，帮助众多老年患者“挺直腰杆”。今年69岁的许阿姨患有严重的骨质疏松，并因此发生过胸椎的骨质疏松性压缩骨折。由于骨折后没有接受规范治疗，老人的脊背越来越弯，近几年甚至出现了严重的脊柱后凸畸形。几似“新月”的驼背不仅挤压着她的内脏，还导致基本的日常生活都受到了严重影响，甚至连饮水、进食都变得困难。为此，许阿姨随子女慕名来到上海市第一人民医院松江院区脊柱外科就诊。由于来院时骨质疏松程度较为严重，接诊的宋滇文主任根据许阿姨的病情、远期生活质量的提高等综合考虑下，建议其先进行正规的抗骨质疏松治疗，把骨密度提上来之后，再手术修复畸形的脊柱。经过为期一年左右的治疗，许阿姨的骨密度增加了7%，效果显著。但此时，其胸椎后凸角度已发展到了73度，手术治疗刻不容缓。脊柱畸形手术在脊柱外科领域属于高难度手术，创伤大、时间长、风险高。特别是在患者合并骨质疏松症的情况，对术者技术和设备硬件的要求更高。本次手术由宋滇文主任和团队内吴建锋副主任医师主刀，在术中三维成像CT系统的引导和超声骨刀、磨钻等先进的手术设备的辅助下，手术团队顺利为患者实施了“改良PSO截骨矫形内固定术”。并选用了专为骨质疏松患者设计的内固定材料，充分提高手术的有效性和术后的预后效果。手术全程在神经电生理监测下进行，该技术可及时发现手术操作可能引起的任何神经损伤，从而立即采取干预措施，避免发生神经并发症。确保手术的安全性。术后，许阿姨终于可以安适地平卧于病床之上，喝水、饮食自如。对未来生活的希望也被重新点燃。脊柱后凸畸形虽已得到矫正，但抗骨质疏松的治疗还需继续，为减少骨质疏松症并发症的风险，宋主任团队将许阿姨纳入了市一医院“骨质疏松性骨折预警管理体系”之中，并为其制定了包括规范抗骨质疏松治疗在内的长期康复方案。据了解，我国60岁以上人群中骨质疏松症患病率达27.4%，其中男性8.0%，女性则高达45.9%。若不加干预，此类疾病会进一步发展，并呈现逐渐加重的趋势。患病严重者常常因为姿势失衡，难以站立和行走，甚至丧失生活自理能力，生活质量每况愈下。对于无症状的脊柱畸形患者，一般不需特殊处理，但定期的影像学随访评估及科学规范的抗骨质疏松治疗非常重要。如果病情严重，出现腰痛或神经功能症状进行性加重、脊柱畸形进展等情况，则需要及时手术干预。因此，老年朋友及家属应提高对此类疾病的认知，重视骨质疏松症的防治，只要选对方法，此类疾病是可防、可控、可治的。目前，老年骨质疏松症合并脊柱畸形的诊治已发展成为市一医院骨科临床医学中心脊柱外科一项成熟的医疗特色，形成了手术治疗、抗骨质疏松治疗、长期随访管理相结合的“内外兼修”策略。科室配备了术中三维成像CT系统、全碳素手术床、术中神经电生理监护、超声骨刀、磨钻等一系列国际先进的手术设备，为脊柱矫形手术“保驾护航”。宋滇文主任强调，老年骨质疏松症合并脊柱畸形的诊治绝不可仅依靠手术“毕其功于一役”，更应重视骨质疏松症的长期治疗和管理。为此，他于2019年便已牵头建立了“松江区骨质疏松联络员模式”，并主持申康三年行动计划重大临床研究项目“骨质疏松性骨折预警管理体系建立及应用”，力求更大限度为广大老年患者提高生活质量带来新的希望。2022年07月28日214
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