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孙普增主任医师 阳谷县人民医院 消化呼吸内科 一、血脑屏障的临床意义血脑屏障（BBB）由脑毛细血管内皮细胞（BMECs）、基底膜和胶质细胞轴突构成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形态特征包括：胞浆厚度一致，少“窗”，几乎没有胞饮泡，细胞间紧密连接，具有抗电性，细胞内含有丰富的酶系统及大量线粒体，但缺乏收缩蛋白，从而构筑起BBB的机械性屏障和酶屏障。BBB的临床意义：（1）BBB允许葡萄糖、必须氨基酸、H2O以及CO2等小分子物质自由通过，以适应脑代谢需要。（2）BBB可阻碍分子量大于200的水溶性、解离型物质通过，包括大多数化疗药和生物制剂，对维持脑内环境的稳定起着极其重要的作用。（3）BBB尚存在外排系统，如ATP依赖性的药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP），可限制脂溶性药物在脑内分布。（4）在颅内炎症状态下BBB通透性增加，某些药物可通过BBB，如抗生素进入CNS治疗颅内感染。（5）甘露醇不能透过完整BBB是临床上使用甘露醇提高血浆渗透压脱脑内水分，降低颅内压的原理。当由于创伤、炎症和缺血缺氧时，BBB遭到破坏，此时甘露醇进入脑间质内，增加了脑细胞外液的渗透压，反而加重脑水肿。（6）BBB通透性具有可调节性，某些药物或制剂可一过性开放BBB，如组胺、甘露醇、缓激肽、Ca2+通道拮抗剂等，在脑肿瘤化疗中具有重要意义。二、能透过血脑屏障的抗生素细菌性脑膜炎是细菌侵入脑膜导致的严重急性感染性疾病，通常是最常见的中枢系统感染。在选用抗生素治疗时，一定要知道抗生素对脑脊液的穿透性。该穿透性和药物的脂溶性、离子化程度、分子量和蛋白结合率有关。以下是对不同种类抗生素对正常和炎性脑脊液透过性的总结以及治疗要点。⒈青霉素类⑴青霉素类大部分对正常脑脊液的透过性差，炎性脑脊液的透过性提高，在治疗中青霉素、氨苄西林可用于治疗脑膜炎奈瑟菌。⑵氨苄西林可治疗单核细胞增多性李斯特菌、流感嗜血杆菌。⑶苯唑西林可治疗甲氧西林敏感的葡萄球菌。⒉头孢菌素/头霉素类头孢菌素同青霉素一样对正常血脑屏障透过性差，三代和四代头孢能透过炎性脑脊液。头孢曲松或头孢噻肟用于治疗肺炎链球菌、产酶流血嗜血杆菌、克雷伯菌、大肠埃希菌引起的细菌性脑膜炎。头孢他啶与氨基糖苷类联合可治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染。TIPS：β内酰胺制剂对CNS的作用依赖于两个主要方面：1.脑膜炎时弥散率会显著增加（比如青霉素，从2%增加到20%）；2.某些β内酰胺制剂的耐受性很好，可以给予非常高的剂量（比如头孢噻肟，FDA批准治疗普通感染的剂量是2g/day，但是最大量可达24g/day）。但必须认识到存在重要的例外情况：2.β-内酰胺酶抑制剂（卡拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦）不适宜治疗CNS感染，因为他们的CNS弥散低，即使脑膜炎患者，并且CSF浓度持续低于有效的阈值；3.数据显示几种主要抗葡萄球菌β-内酰胺制剂的CNS弥散很弱（比如cloxacillin和头孢唑林）。⒊抗MRSA抗生素万古霉素对炎性脑脊液的透过性好，可与头孢曲松联合治疗青霉素耐药的肺炎链球菌引起的中枢感染；与磷霉素联合治疗甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的中枢感染。⒋碳青霉烯类亚胺培南增加痫性发作的风险，不应用于CNS感染。美罗培南对炎性脑脊液的透过性好，可用于治疗多重耐药的革兰氏阴性杆菌、严重需氧和厌氧混合的中枢感染。⒌喹诺酮类莫西沙星可用于治疗青霉素耐药的肺炎链球菌中枢感染；环丙沙星加氨基糖苷类可治疗铜绿假单胞菌引起的感染。大部分氟喹诺酮类药物的耐受性限制了其高剂量，因此它们在治疗CNS感染的适应症是有限的（比如，氟喹诺酮敏感菌，其他药物治疗不满意），可以采用可耐受的最大剂量（比如静脉环丙沙星1200mg/day，左氧氟沙星1000mg/day，或莫西沙星800mg/day）。⒍大环内酯类和四环素类大环内酯类和四环素类对正常和炎性脑脊液的透过能力均差。⒎氨基糖苷类氨基糖苷类中的阿米卡星和庆大霉素能透过炎性脑脊液，可与其他药联合使用治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染，也可通过鞘内注射的方式。⒏磺胺类磺胺甲恶唑（SMZ）/甲氧苄啶(TMP)、磺胺甲噁唑、复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透过血脑屏障，脑膜呈化脓性炎症时脑脊液浓度可达血浓度的80%-90%。⒐其他甲硝唑、替硝唑正常脑膜有很好的穿透性，炎性脑膜时脑脊液浓度为血药浓度的90%。可联合其他药用于脑脓肿的治疗。磷霉素可透过血脑屏障，炎症时可达到血药浓度的50%以上。就中枢神经系统感染而言，两性霉素B的作用是个迷；尽管在CSF或脑组织中检测不到它的成分，甚至脑膜炎的患者给予高剂量两性霉素B，临床研究发现它是治疗隐球菌脑膜炎最有效的药物。在这种情况下，该抗真菌药物的特殊代谢可能扮演着重要作用。总之中枢神经系统的感染的治疗，首先在使用抗菌药之前进行脑脊液的涂片、培养以及血培养，同时进行药敏试验。培养和药敏结果出来前尽早进行经验治疗，选用易透过血脑屏障的杀菌药。2023年10月07日
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王柯副主任医师 上海市第十人民医院 神经外科 肺炎克雷伯菌是肠杆菌科的一员，可引起身体多个部位的感染，包括肺炎、菌血症、尿路感染、手术伤口感染、肝脓肿、胆管炎、腹膜炎和中枢神经系统感染。高毒力肺炎克雷伯菌的菌株表现出很强的抗生素耐药性，可选择的敏感性抗生素种类有限，引起的颅内感染致死率很高。我们分享了8例由碳青霉烯耐药性肺炎克雷伯菌引起的神经外科术后脑室炎和脑膜炎的治疗经验。根据脑脊液分析的敏感性报告，对分离的微生物进行静脉和脑室内抗菌剂治疗。结果根据临床、影像学和实验室参数进行评估。抗生素药敏结果显示所有菌株对粘菌素和较新的抗菌药物头孢他啶-阿维巴坦敏感。根据我们之前的经验，5例患者最初开始静脉注射和脑室注射粘菌素。后来由于治疗无反应，他们改用静脉注射头孢他啶和阿维巴坦。其余3例患者直接静脉滴注头孢他啶和阿维巴坦作为一线抗菌药物。8例患者对抗菌药物头孢他啶和阿维巴坦表现出良好的治疗反应。除3例患者自动放弃治疗外，余下5例患者均被治愈。对于碳青霉烯类耐药菌引起的神经外科术后脑室炎和脑膜炎，静脉注射头孢他啶和阿维巴坦可考虑作为一线或序贯治疗。2023年09月20日70
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陈延主任医师 西安市第三医院 神经外科 门诊经常会有一些小患者，父母带着片子来，我的孩子是不是患了脑膜炎，这又出现了脑积水该怎么办？是需要先治疗脑膜炎还是先手术治疗脑积水呢？ 其实这类问题回答过很多次，一般此类患儿的脑积水是因为脑膜炎引发的，脑膜炎是是因为脑膜或者脑脊膜被感染引发的一系列疾病、此病通常伴有细菌或病毒感染身体任何一部分的并发症、比如耳部、窦或上呼吸道感染，还有就是脑积水。 一般脑膜炎引起的脑积水属于交通性炎性脑积水，脑积水的通畅与脑腔内的脑积液通路是否通畅有关。单纯由于脑膜炎的脑积水，脑膜炎治疗好后会逐渐减少的，后根据患儿的症状表现以及观察脑积水的动态变化，如果导致患儿出现症状或者积水逐渐增加，那么此类患儿就需要手术干预治疗脑积水。 还存在这种情况脑膜炎恢复后，患儿逐渐出现了脑积水的情况，所以一般在脑膜炎恢复后建议患儿进一步检查是否有脑部的粘连及阻塞情况，如果存在粘连或者阻塞后期不排除出现脑积水的可能性。2020年05月05日1382
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刘会星副主任医师 河南省直第三人民医院 神经内科 每年的4月24日是世界脑膜炎日，今年的主题是“战胜脑膜炎”。刚好接诊了一位40岁“病毒性脑膜炎”患者，不明原因头痛，门诊做了头颅SCT发现有异常，住院后做了腰椎穿刺，测脑脊液压力偏高，脑脊液细胞数和脑脊液蛋白均升高，考虑病毒性脑膜炎，给予抗病毒、营养神经、脱水降颅压治疗效果良好。患者头痛明显减轻。提起脑膜炎，很多人会想到儿童容易得脑膜炎，提起腰椎穿刺检查，很多人会感到害怕。事实上，脑膜炎的发病年龄十分广泛，抵抗力降低的时候遇到病毒、细菌入侵就容易患脑膜炎，腰椎穿刺脑脊液化验是最直接最可靠的检查方法。“脑膜炎”属于中枢神经系统感染性疾病，常见的“脑膜炎”包括“病毒性脑膜炎”“结核性脑膜炎”“化脓性脑膜炎”“新型隐球菌脑膜炎”。病原体进入中枢神经系统主要有三个途径：1）血行感染：通过蚊虫叮咬、动物咬伤，使用不洁注射器进入血流，面部感染如长疖肿时逆行进入颅内，孕妇感染后经胎盘传给胎儿。2）直接感染：头部外伤穿透颅骨，病原体可进入颅内。3）神经干逆行感染：单纯疱疹病毒、狂犬病毒对神经系统有很强的亲和力，可通过皮肤黏膜的神经末梢进入神经干，逆行进入颅内。脑膜炎常见的症状有发热、头痛、颈痛、脖子硬、全身肌肉酸痛，食欲减退、全身乏力，因为与普通感冒症状类似，很容易被误诊，因此反复头痛不缓解时，一定要到神经内科就诊，以免贻误病情。有的脑膜炎症状重，进展非常快，甚至会危及生命，因此要做到早诊断，早治疗，根据不同的病因进行抗病毒、抗结核、抗炎等治疗，配合免疫治疗及支持治疗，病情较轻的可完全治愈。为了预防患“脑膜炎”，一定要注意劳逸结合，避免熬夜、劳累，天气变化时适时增减衣物。加强锻炼身体，增强抵抗力。有呼吸道感染症状一定要及时就诊，积极治疗，防止并发颅内感染。2020年04月26日1627
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于学沣医师 大连医科大学附属第二医院 关节与运动医学科 使用头孢后，多长时间不能饮酒？ 一要考虑药物对乙醛脱氢酶的抑制强度；二要考虑药物的消除半衰期；三要考虑乙醛脱氢酶被抑制后的恢复时间；四要考虑患者的个体差异。 头孢哌酮对乙醛脱氢酶的抑制作用较强，吃酒心巧克力、用酒精处理皮肤，也会发生双硫仑样反应。 头孢曲松的消除半衰期约为8小时，约48小时后（经过6个半衰期）从体内基本消除；乙醛脱氢酶被抑制后常需4~5天后才能恢复，因此停用头孢曲松后，至少1周后才可饮酒。 75岁以上的老年人，头孢曲松平均清除半衰期通常为年轻人的2~3倍。因此，停用头孢曲松后，至少2周后才可饮酒。 药品说明书已明确的可引起双硫仑样反应的头孢类抗生素（主要是含有甲硫四氮唑的头孢类抗生素）见下表。 综上，使用头孢后，至少1周内避免饮酒和使用含酒精的食物或药物，2周后饮酒才较为安全。 特别提醒： 心脏病患者，若出现双硫仑样反应可致命。 喝酒脸红的人，乙醛脱氢酶的活性低，可能更容易发生双硫仑样反应。2019年10月24日1740
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胡志亮主任医师 南京市第二医院 感染科 通常来说，经过强效抗真菌治疗以及积极控制脑脊液压力，隐球菌性脑膜炎患者病情可得到改善。不过，部分患者可再次出现发热、头痛、恶心呕吐等神经系统症状。出现病情反弹时，可能首先联想到是不是治疗失败了，是不是对现有的抗真菌药物有抵抗性。本文将谈谈一种在抗真菌治疗有效情况下出现的病情反弹，医学术语称之为隐球菌免疫重建炎症综合征，常出现在艾滋病合并隐球菌性脑膜炎的患者。即使是从事相关领域的临床医生，亦可能对该临床综合征认识不足，造成误诊、漏诊。本科普的主要目的在于告知临床医生以及广大病友，隐球菌性脑膜炎治疗过程中出现病情反弹不一定就代表前面的治疗失败了，也有可能是免疫重建炎症综合征，其治疗理念与治疗失败截然不同。1. 什么是隐球菌免疫重建炎症综合征隐球菌免疫重建炎症综合征是指艾滋病患者启动抗反转录病毒治疗后原有的隐球菌病加重或者新出现隐球菌疾病临床表现。本文仅针对启动抗反转录病毒治疗后原有隐球菌病加重的情形，其发生的机制为：（1）患者出现发热、头痛等症状，确诊存在隐球菌性脑膜炎；（2）经过抗真菌治疗，大量隐球菌被杀死，患者临床症状逐步改善；（3）启动抗艾滋病治疗（抗反转录病毒治疗）后，患者免疫力突然得到提高，免疫系统识别已经死亡的隐球菌，开始攻击隐球菌尸体或是抗原成分，造成异常的炎症反应，病人再次出现临床症状。本文要强调的是，隐球菌免疫重建炎症综合征是机体针对死亡隐球菌的一种异常的炎症反应，不是抗真菌治疗失败。2. 隐球菌免疫重建炎症综合征有什么临床表现隐球菌免疫重建炎症综合征累及大脑及脊髓等中枢神经系统时，其临床表现类似于隐球菌性脑膜炎。患者可出现发热、头痛、恶心、呕吐等临床症状，严重时出现抽搐和昏迷，可危及生命。隐球菌免疫重建炎症综合征亦可累及淋巴结以及呼吸系统，表现为淋巴结肿大，咳嗽及呼吸困难等。我们已报告过多种隐球菌免疫重建炎症综合征情形，感兴趣的医务人员或是患者可参考我们的论文（1）Annals of clinical microbiology and antimicrobials 2013, 12:40；（2）中华传染病杂志 2017, 35(7):433-434.3. 隐球菌免疫重建炎症综合征该如何治疗 前面提高隐球菌免疫重建炎症综合征是机体针对隐球菌成分的一种异常炎症反应。因此，机械性的单纯强化抗真菌治疗往往达不到预期效果。更有临床中心对该综合征认识不足，认为只要是之前的抗隐球菌治疗有效，病情的加重肯定与隐球菌无关，从而临床判定为合并结核性脑膜炎（实际上并未找到结核的依据），启动抗结核治疗，最终病人病情得不到控制。实际上，处理隐球菌免疫重建炎症综合征需要免疫调剂剂治疗，抑制这种异常的炎症反应。有时候这种炎症反应很顽固，病情反反复复，此时需要树立战胜疾病的信心，换用其他免疫调剂措施。以我们的经验，绝大多数的病人可以获得康复。版权申明以上科普内容为南京市第二医院感染病科胡志亮博士原创并永久免费，转载需要注明本文的原创作者信息。本文系胡志亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年10月02日4132
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