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马德奎主任医师 肇庆市第一人民医院 乳腺疾病诊疗中心 2021 CSCO BC | 刘强教授：乳腺癌免疫治疗新进展乳腺癌年会2021免疫治疗2021年4月9-10日，一年一度的全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会以“线上+线下”形式在京召开，众多乳腺癌领域的专家、学者汇聚一堂，探讨和分享了近年来世界范围内关于乳腺癌的前沿进展。会议期间，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授介绍了乳腺癌免疫治疗的新进展。乳腺癌的治疗现状尽管目前乳腺癌患者的5年生存率可达90%，然而5年生存率治愈率，晚期乳腺癌几乎不可治愈，患者治疗仍有很大提升空间。传统的治疗手段如手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗在一定程度上已很难大幅提高乳腺癌患者的疗效，亟待寻找新的治疗方法。而免疫治疗的出现为乳腺癌患者带来了曙光。刘教授指出，免疫系统具有内审诸己、外察诸异的特点，衰退的免疫系统是肿瘤发生的一个重要因素。既往的治疗手段如手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗均是针对肿瘤细胞，是为“祛邪”，而免疫治疗以不变的自身免疫系统来对付善变的肿瘤细胞，属于“扶正”，在战略上更胜一筹。乳腺癌免疫治疗的研究进展既往早期的临床研究发现，在乳腺癌的免疫治疗中，PD-1/PD-L1抗体单药治疗效果有限，联合治疗或许是新方向。另外，免疫治疗越早使用，患者获益越多。在联合应用中，免疫联合化疗最常见，其次是免疫联合靶向治疗。其中，化疗可诱导肿瘤微环境发生多种免疫调节的变化，进而影响免疫治疗的效果。IMpassion130研究评估了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的疗效。结果显示，与白蛋白紫杉醇单药相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。另外，由于免疫治疗有独特的“拖尾效应”，患者OS获益更显著。然而，并非所有的化疗联合免疫治疗均可提高乳腺癌患者的生存。在IMpassion131研究中，紫杉醇联合阿替利珠单抗未显著改善PD-L1阳性mTNBC患者的PFS。除了免疫联合化疗，免疫联合靶向治疗也在乳腺癌治疗中取得诸多进展。KEYNOTE-014研究评估了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌（MBC）的疗效，结果显示PD-L1阳性患者可得到生存获益。KATE2研究则评估了阿替利珠单抗联合T-DM1治疗HER2阳性MBC的疗效，结果发现，对于PD-L1阳性、HER2阳性的MBC患者，相比T-DM1单药，使用阿替利珠单抗联合T-DM1延长了中位PFS。此外，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、刘强教授团队开展的一项临床研究，探讨了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的无化疗方案在晚期TNBC患者中的应用，并取得惊人疗效。数据发现，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗显著改善了患者的客观缓解率（ORR）及生存时间；最新分析结果显示，除10%的患者失访外，20%的患者仍生存（OS均超过两年），其中10%的患者至今仍在持续用药，其PFS分别为38、31和28个月。此外，有患者接受以阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为基础的方案后，脑转移、肺转移或肝转移完全消失，提示了该方案治疗的有效性。除了上述进展外，激素受体阳性（HR+）乳腺癌的免疫治疗也受到关注。2019年ASCO的一项研究评估了艾立布林联合帕博利珠单抗治疗HR+MBC的疗效，结果显示，该方案未能改善患者的PFS及OS。提示免疫治疗或许并不适合治疗HR+MBC患者。但I-SPY2研究发现，免疫联合化疗相比单独化疗可以明显提高早期HR+的乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率。目前HR+/HER2-早期乳腺癌III期临床试验KEYNOTE-756临床研究仍在进行中。此外，刘教授还介绍了探索TNBC早期乳腺癌治疗的相关研究，并指出，早期TNBC乳腺癌新辅助免疫治疗大多能够带来pCR率的提高，且不依赖于PD-L1的表达.提示早期和晚期肿瘤微环境可能明显不同，但对DFS或OS的影响尚不明确，使用免疫治疗的过程中需注意其副作用，权衡获益与风险。乳腺癌免疫治疗的方向与挑战免疫治疗给晚期乳腺癌患者带来了新的希望，尤其是TNBC患者，但仍需要进一步寻找疗效、毒性和耐受性的最佳平衡；探索更有效的免疫联合方案、更有效的biomarker；深入理解靶向治疗以及免疫检查点抑制剂对免疫系统的影响。最后，刘教授在总结中指出，目前乳腺癌的疗效还不够理想，免疫联合方案是未来的发展方向。对于HER2阳性乳腺癌，免疫治疗正在尝试，而对于ER阳性的乳腺癌，慎用免疫治疗。未来期待更多的探索，以期进一步改善患者生存。2021年04月28日
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张彦副主任医师 青岛市市立医院 肿瘤科 礼来原研的阿贝西利在国内已经上市，今天我们来聊聊这个新伙伴。 首先，如果你问阿贝西利是个什么药物，医生的回答一般是这样：CDK4/6抑制剂。然后你肯定更晕，CDK4/6抑制剂是啥东西？？我现在通俗地讲一下。 人类在成年以后，正常细胞的分裂周期主要受到周期蛋白依赖性激酶（CDK）的控制。其中，CDK4和CDK6主要控制细胞有丝分裂周期由DNA合成前期进入DNA合成期。癌细胞的基本特征之一就是有丝分裂周期失控而疯狂分裂繁殖、陷入死循环，这主要由于CDK4和CDK6过度活跃引起。所以，CDK4/6抑制剂哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利已经先后获得美国食品药品监督管理局批准上市用于治疗乳腺癌患者，从而三分天下。目前，在中国大陆，哌柏西利、阿贝西利已经先后获得国家药品监督管理局批准上市，我们又多了一种抗击乳腺癌的新武器。 那么，阿贝西利在乳腺癌的疗效如何？我们来看一下经典的MONARCH 2研究，感受一下阿贝西利的威力。这项研究比较了阿贝西利＋氟维司群或安慰剂＋氟维司群对对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌内分泌治疗失败患者总生存的影响。 结果，阿贝西利＋氟维司群与安慰剂＋氟维司群相比，中位总生存为46.7比37.3个月，死亡风险低24.3%，尤其对于肝肺等内脏转移或既往内分泌治疗原发耐药患者更有效。此外，阿贝西利＋氟维司群与安慰剂＋氟维司群相比：至再次进展时间：中位23.1比20.6个月，至再次化疗时间：中位50.2比22.1个月。怎么样，大家感受到了，在氟维司群的基础上联合阿贝西利，疾病控制时间及总生存时间双双获益，奠定了阿贝西利的江湖地位。 当然，我们也会遇到这样的问题：既往曾经用过帕柏西利（爱博新）治疗后进展的病人，如果再选择阿贝西利还有效吗？我们来看一下最新的研究报告，探讨一下阿贝西利治疗晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者的临床结局。美国6家癌症中心合计87例激素受体阳性晚期乳腺癌哌柏西利耐药后接受阿贝西利治疗，结果，哌柏西利耐药患者对阿贝西利的耐受性良好，仅少数患者（9.2%）由于毒性反应（并非疾病进展）而停用阿贝西利。大多数哌柏西利耐药患者（71.3%）接受阿贝西利治疗前间隔至少1个非CDK4/6抑制剂方案。多数患者接受了阿贝西利＋抗雌激素药物，氟维司群占47.1%、芳香酶抑制剂占27.6%，其余接受了阿贝西利单药治疗（19.5%）。阿贝西利治疗后的中位无进展生存5.3个月，中位总生存17.2个月，这与MONARCH-1研究阿贝西利单药治疗难治型激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的结果相似。共计36.8%的患者接受阿贝西利治疗至少6个月。哌柏西利治疗期间临床获益持续时间，对随后阿贝西利治疗持续时间的影响不大。 因此，该多中心小样本回顾研究结果表明，一部分激素受体阳性晚期乳腺癌哌柏西利耐药患者仍可对阿贝西利治疗获益，所以，尽管曾经使用过帕柏西利，再次选择阿贝西利仍可获益。 好了，对于阿贝西利在晚期乳腺癌的应用先聊到这里，后续我们在谈一下它在早期乳腺癌辅助治疗领域的相关应用进展，如果大家有什么问题，欢迎留言。2021年04月08日66672
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马德奎主任医师 肇庆市第一人民医院 乳腺疾病诊疗中心 三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌，占所有乳腺癌患者的15％-20％，这类乳腺癌的恶性程度高、肿瘤侵袭性强、预后较差。转移性TNBC（mTNBC）的治疗通常以化疗为主，但患者的平均总生存期（OS）仅为12至18个月，生存获益有限，治疗策略急需改进。肇庆市第一人民医院乳腺疾病诊疗中心马德奎肇庆市第一人民医院乳腺疾病诊疗中心马德奎多种实体瘤的临床研究均证实免疫治疗可有效延长患者生存，这种治疗方式也有望为TNBC患者提供更多的治疗选择。在肿瘤的免疫治疗中，以免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究最为成熟，ICIs可阻断免疫抑制受体，改善肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的细胞毒性和增殖能力。当前最广泛使用的ICIs包括PD-1及其配体PD-L1的抑制剂、以及CTLA-4抑制剂。与其他亚型的乳腺癌相比，TNBC的一些特征可能使其对免疫治疗的响应更佳。首先，已有研究显示高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平的患者经ICIs治疗的预后更好，而TNBC患者有更多的TILs。其次，TNBC患者肿瘤和免疫细胞上 PD-L1高表达，这为ICIs提供了直接的作用靶点，与抗PD-1治疗的疗效息息相关。此外，TNBC具有更多的非同义突变，以此产生肿瘤特异性新抗原，从而激活新抗原特异性T细胞的抗肿瘤免疫应答。基于上述理论基础，Tanya E. Keenan等在J Natl Compr Canc Netw杂志（IF= 9.316）发表了一篇题为“Role of Immunotherapy inTriple-Negative Breast Cancer”的综述，梳理了当前ICIs及其他新型免疫制剂治疗TNBC的相关临床研究（图1）。▼ 图1.三阴性乳腺癌的免疫治疗及联合药物1 ICI 单药治疗尽管TNBC对ICIs的治疗响应高于激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌，但单药ICIs的疗效仍然差强人意。不同研究纳入的TNBC患者既往治疗和PD-L1表达情况不同，经单药ICIs治疗的缓解率约在5％到23％之间。KEYNOTE-012Ib期研究中，帕博利珠单抗一线或后线治疗32例PD-L1阳性mTNBC的ORR为18.5%。而进一步扩大样本量的II期研究却显示，对于CPS1的患者，接受帕博利珠单抗二线及以上治疗的ORR仅为5.7% （KEYNOTE-086A），而一线治疗的ORR能达到21.4%（KEYNOTE-086B），提示一线治疗阶段就使用免疫治疗或许可以取得更好的疗效。KEYNOTE-119 III期研究纳入了既往接受过1-2线治疗的mTNBC患者，与化疗相比，单药帕博利珠单抗治疗并不能显著提升ORR，OS和PFS。PD-L1抑制剂单药治疗mTNBC的效果同样不佳。JAVELIN Ib 期研究中，58例患者接受Avelumab单药二线或后线治疗的ORR仅为5.2%。此外，阿替利珠单抗后线治疗mTNBC的研究中，即使是PD-L1阳性的患者，ORR 也仅有 10% ，PD-L1阴性亚组并未观察到疾病缓解。（表1）2 免疫合化疗治疗晚期乳腺癌与单药ICIs相比，PD-1/L1抑制剂联合化疗的治疗策略对于mTNBC更具优势。帕博利珠单抗联用抗微管抑制剂艾瑞布林治疗mTNBC的ORR可达26.4% 。白蛋白紫杉醇联用阿替利珠单抗的研究结果更为惊艳，患者ORR高达39.4%，中位PFS达到9.1个月。在此基础上，IMpassion130 III期研究也进一步验证了该联合方案的有效性。经白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗后，PD-L1阳性患者的PFS比化疗组延长了2.5个月，OS延长7个月。正是基于该研究的结果，FDA和欧盟批准了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性mTNBC的治疗，这也是首个获批的TNBC免疫治疗方案。第二项获批的TNBC免疫治疗方案为帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂）。之所以被FDA加速批准，正是基于KEYNOTE-355 III期临床试验的结果：帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨+卡铂）一线治疗PD-L1阳性（CPS10）的TNBC，可使疾病进展和死亡风险降低35%，中位PFS延长近4个月。（表2）3 免疫联合化疗治疗早期TNBCICIs联合化疗也针对早期TNBC的治疗进行了探索。I-SPY 2研究表明，在紫杉醇序贯AC的基础上联用帕博利珠单抗新辅助治疗，患者的pCR率可提升近三倍(60% vs 22%)，如此显著的疗效可能与蒽环类药物提高瘤内免疫效应分子、促进抗原呈递及处理的免疫刺激作用相关。然而，GeparNuevo研究中，度伐利尤单抗联合白蛋白紫杉醇序贯EC的方案却未能改善患者的病理缓解情况。另外，KEYNOTE-522研究结果显示，帕博利珠单抗免疫治疗组比化疗组的pCR率提高了13.6%，18个月EFS率提高6%，但该研究中淋巴结阴性患者获益较少，这种五药联合方案的可行性有待进一步的随访数据验证，并需要与远期免疫相关毒性进行权衡。近来，针对早期高危或局晚期TNBC新辅助治疗的 NeoTRIPaPDL1研究中，阿替利珠单抗组与对照组的pCR率并无显著差异。（表3）4 免疫治疗联合靶向治疗为了克服mTNBC对PD-1/L1抑制剂的原发耐药，一些研究也尝试了免疫联合靶向治疗的策略。临床前研究表明，PARP抑制剂可以提高BRCA缺陷TNBC模型的细胞质DNA并激活STING蛋白，从而促进I型干扰素和T细胞瘤内浸润。人乳腺癌的转化研究也表明，BRCA1/2突变与免疫浸润、T细胞介导的细胞溶解等呈负相关。TOPACIO研究考察了PARP 抑制剂尼拉帕利联用帕博利珠单抗治疗BRCA突变进展或转移性TNBC的疗效和安全性，患者的ORR为47%，中位PFS为8.3个月。与既往尼拉帕利单药治疗TNBC的研究（OlympiAD研究和EMBRACA 研究）数据相比，ORR偏低（55% 和 62%），而PFS却略高一些（5.5 和5.8个月）。类似地，MEDIOLA研究中奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗mTNBC的结果也与奥拉帕利单药临床研究的数据接近。由于以上两个研究中联合治疗组与PARP抑制剂单药尚无头对头的比较，免疫治疗联合PARP抑制剂对mTNBC 的疗效仍有待进一步探索。AKT抑制剂是另一类被用于ICIs联合治疗的重要靶向药物。免疫治疗耐药与抑癌基因PTEN的缺失相关，而PTEN是AKT的负调节因子，抑制AKT可以增加记忆型肿瘤特异性淋巴细胞的扩增。紫杉烷类药物联合AKT抑制剂ipatasertib和阿替利珠单抗的Ib期研究初步数据显示，26例患者的ORR为73%，疾病缓解不受PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态和PD-L1表达的影响。此外，MEK抑制剂与ICIs的联合疗法也引起了广泛关注。临床前研究表明，抑制MEK可上调PD-L1和主要组织相容性复合物的表达，并增强对PD-1/L1抑制的抗肿瘤免疫应答。COLET II期研究探索了紫杉烷类药物联合MEK抑制剂考比替尼和阿替利珠单抗对于初治TNBC患者的疗效和安全性，紫杉醇组和白蛋白紫杉醇组的ORR分别为34.4％和29.0％，中位PFS分别为3.8和7.0个月5 新型免疫制剂目前，针对TNBC未满足的临床需求，一些新型的免疫制剂也在临床开发中。Bempegaldesleukin（NKTR-214）是一种IL-2通路激动剂。它可以优先激活IL-2b受体，使效应T细胞扩增超过调节性T细胞。NKTR-214联合纳武利尤单抗治疗TNBC的ORR为13.2%，且患者的疾病缓解与PD-L1状态无关。CAR-T 是一种靶向肿瘤抗原的新型疗法，近年来也被尝试用于乳腺癌的治疗。选择这种治疗方式时，需要防止危及生命的不良反应发生。一项研究纳入了6例瘤内注射mRNA-转染c-MET CAR T 细胞的转移性乳腺癌患者，并未发现一级以上的CAR T细胞相关不良反应。6 免疫治疗的biomarker为了筛选最有可能从单药ICIs治疗获益的患者，并开发克服ICIs耐药的联合疗法，寻找预测TNBC免疫治疗疗效的biomarker至关重要。目前已确证的biomarker仅有两项：错配修复缺陷和免疫细胞PD-L1表达。除此之外，TNBC免疫治疗潜在的biomarker还包括高肿瘤突变负荷(TMB)、TILs和免疫浸润的转录特征。7 总结与展望尽管已经有免疫治疗药物在TNBC领域获批，但目前仍有许多亟待解决的临床问题。例如PD-L1阴性或既往接受过PD-1/L1治疗的TNBC患者该选择何种治疗方式、如何有效减少免疫相关的毒副作用等等。除了本文中介绍的免疫单药、免疫联合治疗、新型免疫制剂的相关研究外，目前也有许多新的治疗策略正在探索当中，包括ICIs抑制剂联合化疗或靶向药物，Toll样受体9（TLR9）激动剂、乳腺癌疫苗、新抗原疫苗等新型免疫制剂的联合策略（表6）。相信随着这些研究结果的不断涌现，免疫治疗会给TNBC患者提供更为安全有效的治疗选择。参考文献1.Keenan TE, Tolaney SM.Role of Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw.2020 Apr;18(4):479-489.2.Cortes J, et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previouslyuntreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breastcancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.2021年03月17日3254
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汪成主任医师 上海市第九人民医院黄浦分院 乳腺外科 2021年1月22日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述《乳腺癌药物治疗市场》介绍了全球已经获批上市及正在研发的部分乳腺癌药物，虽然是一篇市场分析文章，不过可以了解乳腺癌治疗药物最新进展及未来趋势。笔者结合相关文献，梳理一下这些新型乳腺癌治疗药物。https://www.nature.com/articles/d41573-021-00018-6doi:https://doi.org/10.1038/d41573-021-00018-6乳腺癌全球第一大癌症根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发乳腺癌达到226万例，首次超过肺癌（221万例）成为全球第一大癌症。中国人口基数大，也是乳腺癌大国，2020年新发乳腺癌约42万例，并导致近12万人死亡。2020年癌症新发病例数前十癌症类型2020年中国女性癌症新发病例数前十癌症类型https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/Current treatments现有疗法1HER2阳性乳腺癌目前抗her2治疗药物可分为三大类别：靶向HER2的单克隆大分子抗体靶向HER2的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)抑制HER2活性的特异性或激酶小分子抑制剂Approximately 20% of breast cancers are HER2-positive.Trastuzumab 曲妥珠单抗(Herceptin, Roche) was the first HER2-targeting agent to be approved (in 1998). Since then, a plethora of HER2-targeting agents have been approved, includingpertuzumab帕妥珠单抗(Perjeta, Roche), trastuzumab emtansine(T-DM1; Kadcyla, Roche),lapatinib拉帕替尼(Tykerb/Tyverb, Novartis),neratinib奈拉替尼(Nerlynx, Puma), trastuzumab deruxtecan (Enhertu，DS-8201), Daiichi Sankyo/AstraZeneca),tucatinib图卡替尼(Tukysa, Seagen/Pfizer) andmargetuximab(MGAH22 Margenza, MacroGenics).中国：吡咯替尼（小分子）伊尼妥单抗（大分子）2HR阳性/HER2阴性乳腺癌乳腺癌传统内分泌治疗药物：1. 选择性雌激素受体调节剂(与雌激素竞争激素受体)1） ER受体拮抗剂：代表药物：他莫昔芬（三苯氧胺）、托瑞米芬。2） ER受体下调剂：代表药物:氟维司群。2. 芳香化酶抑制剂(抑制雄激素向雌激素的转换，降低雌激素水平)芳香化酶抑制代表药物:甾体类的来曲唑、阿那曲唑和非甾体类的依西美坦。3. 黄体生成素释放激素类似物(又称卵巢去势药物\OFS）代表药物:戈舍瑞林和亮丙瑞林。Early-stage disease is treated with hormonal therapy, typically for 5–10 years. Patients with intermediate and high-risk disease may also receive chemotherapy prior to hormonal treatment. The first-line standard of care for metastatic disease is a cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitor(CDK4/6抑制剂):palbociclib哌柏西利(Ibrance, Pfizer),ribociclib 瑞博西林(Kisqali, Novartis)abemaciclib阿贝西利(Verzenio/Verzenios/Virginio, Eli Lilly)— in combination with endocrine therapy. These therapies gained regulatory approval in 2015–2017 and have received successive label expansions; they are also being assessed in late-phase trials as adjuvant treatments for early-stage disease. The pivotal monarchE trial, assessing adjuvant abemaciclib, has met its primary end point of invasive disease-free survival.In 2019, the FDA approved the PI3K inhibitor（PI3K抑制剂）alpelisib阿培利司(Piqray, Novartis) for PIK3CA-mutated (approximately 40% of patients) advanced or metastatic disease following progression with an endocrine therapy.Everolimus/mTOR抑制剂/依维莫司(Afinitor, Novartis) with exemestane is also a treatment option for HR-positive/HER2-negative recurrent disease.中国：西达本胺（HDAC抑制剂）3三阴性乳腺癌In 2019, the PDL1 inhibitor（PDL1抑制剂）atezolizumab阿特珠单抗(Tecentriq, Roche) was granted FDA accelerated approval for PDL1-positive (approximately 40% of patients) advanced or metastatic disease, in combination with nanoparticle paclitaxel (Abraxane, Celgene). The approval of atezolizumab was based on progression-free survival data from a phase III trial(IMpassion130); however, in August 2020, atezolizumab (plus paclitaxel) failed to meet progression-free survival as a co-primary end point in another trial (IMpassion131), which treated the same population as in IMpassion130. Other phase III trials of atezolizumab are in early-stage triple-negative and HER2-positive disease.The PD1 inhibitor（PD1抑制剂）pembrolizumab帕博利珠单抗(Keytruda, Merck & Co.) in combination with chemotherapy was approved by the FDA in November 2020 for the treatment of patients with locally recurrent unresectable or metastatic triple-negative breast cancer who express PDL1. Approval was based on theKEYNOTE-355trial. A supplemental Biologics License Application is under FDA review for neoadjuvant pembrolizumab in combination with chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab for early-stage disease. The prescription drug user fee act (PDUFA) date is March 29, 2021. Pembrolizumab is also being assessed in early-stage ER-positive/HER2-negative disease.Twopoly-ADP ribose polymerase (PARP)inhibitors（PARP抑制剂） are approved for chemotherapy-pretreated, germline BRCA1/2-mutated, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer. Prevalence of BRCA1/2 mutations in triple-negative (15%) and HR-positive/HER2-negative (3–4%) breast cancer is low.Olaparib奥拉帕尼(Lynparza, AstraZeneca) was first to market, followed bytalazoparib他拉唑帕尼(Talzenna, Pfizer) (both FDA approved in 2018); Olaparib is also being assessed as an adjuvant treatment for high-risk BRCA1/2-mutated HER2-negative disease.Sacituzumab govitecan(Trodelvy, Immunomedics) is a trophoblast cell surface antigen 2(TROP2)-targeted antibody–drug-conjugate (ADCTrop-2导向抗体和拓扑异构酶抑制剂药物结合物). It gained FDA accelerated approval in 2020 for third-line and later-line metastatic triple-negative disease based on a single-arm phase II trial. A confirmatory phase III (ASCENT) trial is ongoing. It is also in phase III trials for pretreated advanced or metastatic HR-positive/HER2-negative disease (TROPICS-02 trial), and for early-stage HER2-negative disease regardless of HR status (SASCIA trial).Emerging therapies新兴治疗AKT, protein kinase B; CXCR4, CXC chemokine receptor 4; HER2, human epidermal growth factor receptor 2, also known as ERBB2; MOA, mechanism of action; PARP, poly-ADP ribose polymerase; SERD, selective oestrogen receptor degrader; SERM, selective oestrogen receptor modulator.经典信号通路——PI3K/AKT/mTOR信号通路两款AKT抑制剂已经处于3期临床试验阶段，它们是罗氏的ipatasertib和阿斯利康的capivasertib。CXCR4是一种趋化因子（chemokine）受体。它在多种癌症类型的癌细胞中高度表达，在癌症转移过程中起到重要作用。其在研疗法是Polyphor公司开发的潜在“first-in-class”选择性CXCR4抑制剂balixafortide。HR阳性乳腺癌方面，目前至少有三款选择性雌激素受体降解剂（SERD）处于3期临床开发阶段。由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围，近年来研发的新一代SERD均为口服剂型，其中包括罗氏名为RG6171（又名GDC-9545）的第三代SERD。它不但能够有选择性地降解ER，而且在降解ER之前，通过与ER结合就能够防止ER激活它的靶点基因。展望从上面乳腺癌主要治疗药物的市场销售估计数图可以看出，HER2靶向治疗和CDK4/6抑制剂仍然是治疗乳腺癌的主要选择。其中CDK4/6抑制剂有望扩展适用范围，用于治疗早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌。Enhertu (曲妥珠单抗deruxtecan，即DS-8201)可能进一步扩展其适应症，用于治疗HER2低表达乳腺癌和三阴性乳腺癌。乳腺癌防治，任重而道远注：本文旨在介绍乳腺癌医药研究进展学习，文中有些药物尚未在中国获批上市或乳腺癌治疗适应症，不作为目前国内临床治疗标准方案推荐。2021年01月31日3016
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马德奎主任医师 肇庆市第一人民医院 乳腺疾病诊疗中心 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。1.化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。 GeparOcto的Ⅲ期临床研究入组TNBC或HER2阳性或高危的激素受体（hormone receptor，HR）阳性、HER2阴性的患者，分别接受剂量密集表柔比星、紫杉醇和环磷酰胺（iddEPC）方案或周疗紫杉醇联合多柔比星脂质体（PM）方案[TNBC需再联合卡铂（Cb）]新辅助治疗，2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）会议公布了该研究47个月的随访结果，新辅助化疗iddEPC组和PM（Cb）组不论在整体队列还是在HER2阳性和TNBC亚组中的无浸润性疾病生存（invasive disease free survival，IDFS）和OS均无显著差异，但HR阳性、HER2阴性的患者应用iddEPC方案有更好的IDFS和OS获益[6]，这一结果也支持Luminal型中HER2阴性乳腺癌可以从新辅助化疗中获益。 优替德隆（utidelone，UTD1）是一种基因工程埃博霉素类似物，也是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物。BG01-1323L研究旨在评估优替德隆联合卡培他滨对比单药卡培他滨对于蒽环类/紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性[7]，在意向性治疗（intention to treatment，ITT）人群中，优替德隆+卡培他滨组患者中位无进展生存（progression free survival，PFS）时间（8.4个月∶4.1个月）、中位OS时间（19.8个月∶16.0个月）和客观缓解率（objective response rate，ORR）（45.6%∶23.7%）均优于卡培他滨组，为晚期乳腺癌患者提供了更有效的治疗选择。2.靶向治疗 随着对乳腺癌发病机制研究的不断深入和精准医学的不断发展，乳腺癌分子靶向治疗不断取得新的进展。靶向治疗能够高效、有选择性地杀伤肿瘤细胞，且不良反应比化疗更低。 2.1 HER2阳性乳腺癌靶向治疗 2.1.1 新辅助治疗对于早期乳腺癌，如何在争取治愈的前提下采用低毒的治疗方案提高生活质量是一个值得探索的方向。BCIRG-006研究结果证实，辅助治疗多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）方案和多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（AC-TH）方案的10年DFS和OS相似，但是在新辅助治疗阶段，哪种方案可使患者获得更大的病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率尚无定论[8]。2020年ASCO会议公布的NeoCARH研究首次对比了新辅助化疗TCH方案与表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（EC-TH）方案，研究结果显示TCH组患者的pCR率显著高于EC-TH组（56.1%∶38.5%），在安全性方面，二者不良反应发生率相似，说明TCH方案可能更适用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗[9]。 TRAIN-2研究是第一项评估无蒽环类药物化疗联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。既往研究结果提示，双靶治疗是否联合蒽环类药物对患者pCR率并无影响，2020年ASCO会议更新了其3年的随访数据，结果显示在双靶基础上联合蒽环类药物并未使患者受益，无论是早期研究终点pCR，还是长期研究终点无事件生存期和OS，无蒽环类药物的方案均显示出良好的疗效及更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首个评价在HR阳性、HER2阳性早期乳腺癌患者中进行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合新辅助化疗对比联合内分泌治疗的前瞻性研究，结果显示联合化疗组患者的pCR率明显提高（56.8%∶23.9%），反映了双靶联合化疗的优势[11]。 2.1.2 术后辅助治疗化疗联合HER2靶向治疗后继续HER2靶向治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗，曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）是新辅助治疗后残存浸润性病灶患者的标准辅助治疗方案，然而对于高危人群，肿瘤复发及全身化疗相关毒性带来的困扰尚未解决。KAITLIN研究旨在探索通过T-DM1替代紫杉类药物和曲妥珠单抗是否能够提高辅助治疗的疗效并降低毒性[12]，研究纳入术后HER2阳性早期乳腺癌患者，将其分为T-DM1组（蒽环类药物序贯T-DM1+帕妥珠单抗）和曲妥珠单抗组（蒽环类药物序贯紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），目前该研究尚未达到主要终点IDFS，初步发现淋巴结阳性的患者接受蒽环类药物辅助化疗后，使用T-DM1替代紫杉醇+曲妥珠单抗未能显著改善疗效，在安全性方面，T-DM1组比曲妥珠单抗组有更多的不良事件导致的停药。 2.1.3 晚期解救治疗对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，最基本的治疗原则是系统治疗联合抗HER2治疗，对于抗HER2治疗失败的患者，持续抑制HER2通路可以给患者带来生存获益。吡咯替尼是中国研发的小分子泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，在2020年ASCO会议上公布的Ⅲ期PHOEBE研究结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长患者PFS时间（12.5个月∶6.8个月），吡咯替尼组患者的ORR和临床获益率均显著高于拉帕替尼组，虽然目前OS结果尚未成熟，但是吡咯替尼组获益趋势明显，1年OS率达91.3%[13]。考虑到药物的安全性、有效性、可及性及患者经济状况等因素，吡咯替尼联合卡培他滨在中国被批准作为HER2阳性转移性乳腺癌患者二线治疗的可选方案。 PRECIOUS研究是帕妥珠单抗作为三线或四线再治疗用于既往接受过帕妥珠单抗（P）、曲妥珠单抗（T）和化疗（C）的HER2阳性乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究，2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了其研究结果，PTC组的中位PFS时间明显优于TC组（5.3个月∶4.2个月）[14]，使帕妥珠单抗跨线治疗成为可能。 HER2阳性乳腺癌患者易发生脑转移，但目前对于此类患者的治疗选择较少。tucatinib是一种具有高度选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有较高的靶向选择性。2020年ASCO会议更新了HER2CLIMB研究的数据，在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上增加tucatinib用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后存在脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者，可使颅内缓解率提升至47.3%，中枢神经系统PFS时间延长5.7个月（9.9个月∶4.2个月），颅内进展或死亡风险降低2/3[15,16]。该研究提示tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可能成为经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后伴或不伴脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者新的治疗方案。 trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是由靶向HER2的人源化单克隆抗体、可切割的四肽连接物和有效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的新型抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）。2019年SABCS会上报道的DESTINY-Breast01研究结果显示，经过多线治疗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者接受DS-8201治疗，ORR可达60.9%，中位PFS时间达16.4个月[17]，其亚组分析结果显示，各亚组ORR和中位PFS时间与既往总体结果相似[18]。2020年SABCS会议更新了其最新数据，随着中位随访时间增加至20.5个月，ORR进一步提高至61.4%，中位PFS时间为19.4个月，疾病控制率达97.3%，再次证实了DS-8201的疗效[19]。 2.2 TNBC靶向治疗 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世填补了TNBC靶向治疗的空白。TBCRC048研究是一项针对转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，探索了PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变的转移性乳腺癌的疗效，结果显示，存在BRCA1/2体系突变的患者，ORR为50.0%，存在PALB2胚系突变的患者，ORR高达82.0%，但ATM或CHEK2基因突变的患者从奥拉帕利单药治疗中获益不明显[20]。该研究进一步拓展了PARP抑制剂的应用人群，使更多患者获益，然而其样本量较小，仍需大样本的临床研究来进一步验证。 在BRCA野生型TNBC患者中，有近1/2人群表现出同源重组缺陷，导致BRCA样表型可能使其对PARP抑制剂敏感。目前还没有研究评价PARP抑制剂联合铂类治疗BRCA野生型TNBC的疗效。2020年ASCO会议报道的SWOGS1416研究针对顺铂联合PARP抑制剂veliparib在BRCA基因相关晚期乳腺癌中的应用进行了探索，入组患者分为BRCA胚系突变、BRCA样表型和非BRCA样表型三类，结果显示顺铂联合veliparib可显著改善BRCA样表型晚期乳腺癌患者的PFS时间，并有延长OS时间的趋势，顺铂联合veliparib或可成为此类患者新的治疗选择[21]。 sacituzumab govitecan（SG）是新型、首创的ADC药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成，TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究显示[22]，SG在转移性TNBC患者的ORR为33.3%，中位PFS时间为5.5个月，该研究结果使SG获得美国食品药品管理局加速批准，用于治疗既往已接受至少2种疗法的转移性TNBC。随后展开的ASCENT研究也进一步证实，与医生选择的单药标准化疗方案相比，SG显著改善患者中位PFS时间（1.7个月∶5.6个月）、OS时间（6.7个月∶12.1个月）及ORR（5.0%∶35.0%）[23]，提示SG或可考虑作为经治转移性TNBC患者新的治疗选择。3.内分泌治疗 乳腺癌患者中约80%为HR阳性[24]，内分泌治疗已成为激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治疗方式，在HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者中，接受新辅助化疗较难达到pCR，因此，越来越多的临床研究开始探索新辅助内分泌治疗在此类患者中的疗效。在晚期乳腺癌患者中，内分泌治疗耐药依然是临床研究关注的焦点，其与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信号通路等多种作用机制相关[25]，对于相关靶向药物的研究也取得了重大进展。 3.1 早期乳腺癌 3.1.1 新辅助内分泌治疗对于HR阳性乳腺癌，新辅助内分泌治疗可以有效评估内分泌治疗的敏感性，但是达到pCR的情况相对少见[26]。术前内分泌治疗预后指数（preoperative endocrine therapy prognosis index，PEPI）包括新辅助内分泌治疗后的肿块大小、淋巴结状态、Ki67水平和雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态，PEPI=0被认为复发风险低，不需要辅助化疗[26]，改良PEPI（modified PEPI，mPEPI）则不考虑PEPI中的ER因素。 ALTERNATE研究发现，在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，使用氟维司群或氟维司群+阿那曲唑与单用阿那曲唑进行新辅助内分泌治疗，均未显著提升其内分泌治疗的敏感率，即6个月的新辅助内分泌治疗后，达到pCR或mPEPI=0的患者比例并未显著提高，其后期的生存数据仍需继续观察[27]。FELINE研究发现，在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中，单用来曲唑和来曲唑联合ribociclib作为新辅助治疗并没有增加PEPI为0分患者的比例[28]，提高新辅助内分泌治疗疗效的用药方案还有待探索。 3.1.2 辅助内分泌治疗 约20%的HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者接受标准治疗后，在前10年内会出现复发和远处转移[29]，具有临床或病理高危因素的患者复发风险更高，尤其是辅助内分泌治疗中的前几年[30]，临床中亟需新的辅助内分泌治疗方案来预防早期复发和远处转移。 monarchE研究发现，在HR阳性、HER2阴性的高危早期乳腺癌患者中，与单用内分泌治疗相比，abemaciclib联合内分泌治疗显著改善了IDFS。2020年SABCS会议报道了monarchE研究结果，2年IDFS率绝对获益为3.0%（92.3%∶89.3%），与对照组相比，abemaciclib组患者的无远距离复发生存率更优，分别为93.8%和90.8%，复发风险降低31.3%[31]。PALLAS研究初步分析发现，在HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中，与单纯内分泌治疗相比，在辅助内分泌治疗中加入哌柏西利并没有延长IDFS[32]。PENELOPE-B研究纳入了新辅助化疗和肿瘤切除术后未能达到pCR且具有高复发风险的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，患者按1∶1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗，结果显示哌柏西利联合内分泌治疗并没有延长IDFS[33]。与哌柏西利在晚期乳腺癌中获益趋势不同，其用于早期乳腺癌辅助治疗并未显著获益，其中有多重潜在因素需要进一步探索。 3.2 晚期乳腺癌 3.2.1 联合CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑已成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗[34]，对于初始内分泌治疗后进展或耐药的患者，哌柏西利联合氟维司群是标准治疗[35]。PARSIFAL研究旨在探索内分泌治疗敏感的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，联合哌柏西利的最佳内分泌药物。2020年ASCO会议报道了其研究结果，氟维司群+哌柏西利与来曲唑+哌柏西利相比，PFS未达到统计学优效性，两组间OS亦无显著差异[36]，因此，最终的治疗决策须平衡患者和临床医生的选择以及后续的治疗策略。FLIPPER研究证实氟维司群+哌柏西利相较于氟维司群+安慰剂，可使内分泌治疗敏感的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者有更好的疗效获益，可显著提高患者1年PFS率（83.5%∶71.9%），同时改善患者中位PFS时间（31.8个月∶22.0个月）和ORR（68.3%∶42.2%）[37]。 在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中，对于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，ribociclib+内分泌治疗较安慰剂+内分泌治疗显示出显著的OS获益[38,39]。内脏转移通常提示患者预后不良，生存率低，但在2020年ASCO会议报道的两项研究中，接受ribociclib+内分泌治疗的内脏转移亚组患者OS和PFS获益与总体人群一致[40]。MONARCH 2研究发现，在内分泌治疗耐药的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，与安慰剂+氟维司群相比，abemaciclib+氟维司群可显著改善患者PFS和OS[41]，2020年ASCO会议报道，接受abemaciclib+氟维司群治疗的内脏转移亚组患者中，PFS和OS获益与MONARCH 2研究的ITT人群一致[42]。 nextMONARCH研究探索了abemaciclib单药或与他莫昔芬联合对既往多线治疗过的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的效果，研究初步分析中，PFS和ORR结果显示出abemaciclib稳健的单药活性，而联用他莫昔芬后PFS无显著改善。2020年ESMO会议报道了最终24个月的OS结果，与abemaciclib单药治疗相比，abemaciclib联合他莫昔芬可显著改善患者OS时间（24.2个月∶17.0个月），PFS结果与初步分析结果一致[43]，进一步明确了abemaciclib单药的疗效。 3.2.2 联合PI3Kα抑制剂 PIK3CA是乳腺癌中最常见的突变基因之一，约40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[44]，其引起的PI3K通路高活化可促进内分泌耐药，与预后不良相关[45]。 alpelisib是α选择性PI3K抑制剂，在SOLAR-1研究中，对芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗中或治疗后进展的HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，alpelisib联合氟维司群展现了临床有效性，显著改善患者PFS[46]。2020年ESMO会议报道了本研究的最终结果，alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比，中位OS时间延长了7.9个月，但并未无统计学意义，亚组分析结果提示，在肝和/或肺转移以及循环肿瘤DNA中存在PIK3CA突变的患者中，alpelisib联合氟维司群可改善患者OS，OS数据显示出alpelisib联合氟维司群的治疗优势，进一步支持了前期该方案显著延长患者PFS的结果[47]。 BYLieve研究是第一个评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验，2020年ASCO会议报道了队列A（既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者，接受alpelisib+氟维司群治疗）的结果，其6个月PFS率为50.4%，中位PFS时间为7.3个月[48]，2020年SABCS会议报道了队列B（既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者，接受alpelisib+来曲唑治疗）的结果，其6个月PFS率为46.1%，中位PFS时间为5.7个月[49]。BYLieve研究的随访仍在进行，alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。 3.2.3 联合AKT抑制剂为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找治疗策略是至关重要且未被满足的需求，从患者活检和临床前分析得出的结论表明，AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药。 TAKTIC研究评估了AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的抗肿瘤活性、安全性和耐受性，三种药物组合分别为A组（ipatasertib+AI）、B组（ipatasertib+氟维司群）、C组（ipatasertib+氟维司群+哌柏西利）。2020年ASCO会议报道了C组的中期分析，结果表明对既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中获得较好的临床疗效，且耐受性良好[50]。AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择，TAKTIC研究的后续研究结果尚待观察。4.免疫治疗 乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤[51]，而TNBC作为临床上比较难治的一种亚型，具有免疫治疗的潜在靶点。目前乳腺癌免疫治疗主要集中在TNBC，其中研究最多的是靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）的抗体，随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批，对乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大进展。 4.1 新辅助治疗 Ⅰ～Ⅲ期TNBC在新诊断的早期乳腺癌中占10％～20％[52]，IMpassion130研究显示，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇可为PD-L1阳性转移性TNBC患者带来PFS及OS获益[53]。IMpassion031研究旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性，结果显示，阿替利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比，ITT人群pCR率增加16.5%（57.6%∶41.1%），且不论PD-L1状态如何，均可观察到临床获益[54]，阿替利珠单抗联合新辅助化疗治疗早期TNBC患者，取得了具有临床意义的pCR获益，安全性可耐受，这种新的组合疗法有望为早期TNBC患者提供一种更合适的治疗选择。 4.2 一线治疗 IMpassion130研究是第一个证实免疫治疗在晚期TNBC一线治疗有效的Ⅲ期临床研究，研究发现，对初治不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者，PD-L1阳性人群存在PFS和OS获益[53]，2020年ESMO会议报道了最终的OS分析，在PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇组患者的中位OS时间长达25.4个月，较安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇组患者中位OS时间延长7.5个月[55]，进一步支持了阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇作为PD-L1阳性转移性TNBC患者一线治疗的有效性。IMpassion131研究评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗不可切除局部晚期或转移性TNBC的疗效，但IMpassion131研究没有达到首要研究终点，与安慰剂+紫杉醇相比，阿替利珠单抗+紫杉醇并未显著延长PD-L1阳性转移性TNBC患者的PFS和OS[56]，与获益的IMpassion130研究相比，IMpassion131研究失败的潜在原因需要进一步探索。 KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于初治的局部复发且不可手术或转移性TNBC的临床疗效，在PD-L1阳性（联合阳性评分≥10）转移性TNBC的一线治疗中，帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比，显著提高了患者PFS时间，绝对获益达到4.1个月（9.7个月∶5.6个月），降低了35.0%的复发风险[57]。2020年SABCS会议公布了其他疗效终点数据，不同化疗方案患者的PFS结果显示，帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇（9.9个月∶5.5 个月）、紫杉醇（9.6个月∶3.6个月）、吉西他滨和卡铂（8.0个月∶7.2个月）均可获益[58]。KEYNOTE-355研究提示在转移性TNBC的一线治疗中，标准化疗基础上增加帕博利珠单抗可带来显著获益，期待后续OS的随访结果。 4.3 多线治疗 KEYNOTE-119研究发现帕博利珠单抗对比化疗用于经治的转移性TNBC，并未显著改善患者OS。2020年ASCO会议报道了该研究中接受帕博利珠单抗治疗患者肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）和临床结局的相关性。在转移性TNBC患者中，TMB与帕博利珠单抗治疗临床获益呈正相关，而与化疗无关。ORR和OS结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗治疗TMB≥10 mut/Mb的患者有获益趋势[59]。 ENHANCE 1研究评估了艾立布林联合帕博利珠单抗治疗转移性TNBC的Ⅰb/Ⅱ期研究，根据既往系统抗肿瘤治疗线数进行分层，艾立布林+帕博利珠单抗在接受过0～2线系统抗肿瘤治疗的患者中具有抗肿瘤活性，整体ORR为23.4％，中位PFS时间为4.1个月，中位OS时间为16.1个月，初治患者中，与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者的疗效更好[60]。研究结果表明，艾立布林联合帕博利珠单抗有望成为转移性TNBC患者的一种潜在治疗选择。5.挑战与展望 中国乳腺癌患者5年生存率高达83.2%，在过去10年间提高了7.3%[1]，近年来个体化治疗策略对乳腺癌患者越发重要，针对不同患者，选择不同的治疗药物和治疗方式，为患者带来最大的获益和最佳的预后，需要医药和临床工作者的共同努力。 在化疗方面，蒽环类、紫杉类药物问世20余年，研究人员仍致力于探索新作用机制的化疗药物，以期在有效延长OS时间的同时减少药物毒性，提高生活质量，如艾立布林、优替德隆等。而传统的标准化疗药也在探索新的治疗方式，节拍化疗便是新的治疗理念在临床实践应用中的真实体现，卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺等口服化疗制剂节拍化疗的疗效和安全性均已得到验证。 此外，越来越多的药物从用于晚期解救治疗，到早期辅助治疗，再到新辅助治疗，随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现，其治疗模式也从单一的新辅助化疗，转变为当前基于不同分子亚型的新辅助化疗、新辅助抗HER2靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等。其优势在于可评估病理缓解程度，进行危险度分层，在辅助治疗中实现个体化治疗[61,62]。新辅助治疗是值得探索和研究的方向，同时也需要更多的研究去寻找评价治疗疗效的指标和最佳的药物组合。 在靶向治疗方面，ADC是抗肿瘤治疗的新兴药物，具有独特的作用机制，是极具潜力的治疗方式，T-DM1已经在乳腺癌治疗中显示出良好疗效，新开发的ADC药物DS-8201和SG都展现出这种抗体偶联新模式的可行性和有效性。 在内分泌治疗中，耐药问题仍是治疗的困境和亟待解决的主要难点之一，CDK4/6抑制剂是内分泌治疗的最佳搭档，然而为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找新的治疗策略是至关重要的且未被满足的需求，PI3Kα抑制剂及AKT抑制剂或许可成为此类患者的选择。免疫治疗药物阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的阳性结果为TNBC患者的治疗带来了曙光，但优势人群的选择标准尚未成熟，缺乏能够精准预测疗效及预后的免疫生物标志物，最佳的药物配伍方案仍待探索。 乳腺癌治疗药物在不断开发，越来越多的临床试验在陆续开展，期待有更多的阳性结果为乳腺癌患者带来获益，以精准医学为基础，指导后续治疗，为乳腺癌患者带来疗效及生活质量的双重改善！2021年01月14日2691
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匡山 中国人民解放军总医院第八医学中心 放疗科 为时3天的2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议已经圆满结束。本次会议上，众多期待已久的重磅研究公布了结果，可以说为2020下半年肿瘤内科诊疗进展迎来大更新。在盛会落幕之际，小编给大家汇总了9大癌种的会议进展重点，一起学习。北京309医院放疗科匡山一句道精华非小细胞肺癌：奥希替尼耐药有救了，“国药之光”闪烁胃食管癌：免疫扎堆冲击一线，惊喜不断乳腺癌：三阴性乳腺癌迎来两项重大成果前列腺癌：精准靶向治疗时代到来，治疗思路革新肝癌：国药齐发力，中国癌中国治！尿路上皮癌：PD-1耐药有新方案妇科肿瘤：“中国方案”来了，新药有奇效肾癌：靶向+免疫冲击一线黑色素瘤：免疫治疗耐药？不怕，“王炸组合”来救1、非小细胞肺癌1. EGFR一线惊现双靶向口服药，还能延长PFS！在ESMO大会上公布了双口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）联合一线治疗EGFR突变晚期患者的研究，为EGFR治疗带来崭新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大学附属肿瘤医院张力教授在今年ESMO大会上进行报道。在这项III期研究中，纳入了EGFR突变初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线使用一代EGFR抑制剂吉非替尼联合多靶点抗血管靶向药阿帕替尼进行治疗，对照组为吉非替尼单药。结果显示，根据独立放射学评估委员会（IRRC），双靶向药组的中位无进展生存期（PFS）优于单药组，为13.7 vs 10.2个月（P=0.0189），达到了主要研究终点。根据研究者评估，双口服TKI的中位PFS同样得到延长（13.8 vs 12.0个月，P=0.0186）。两组的客观缓解率（ORR）相似，但值得注意的是，双TKI组的疗效明显更持久，中位缓解持续时间达到12.9个月，而吉非替尼组为9.3个月（P=0.005）。惊喜的是，亚组分析显示，双TKI方案在合并TP53突变的亚组人群中展现了获益趋势，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且两组的T790M突变率也相似，双TKI在耐药后也能较好地序贯使用奥希替尼。2. EGFR/MET双抗联合第三代EGFR-TKI猛进，攻克奥希替尼耐药在今年ESMO大会上，公布了许多针对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的解决新方案。其中一项研究使用EGFR/MET双功能抗体amivantamab联合另一种三代EGFR抑制剂lazertinib用于治疗初治或奥希替尼耐药的患者。结果显示，在奥希替尼耐药的患者中，该方案的ORR达到36%，临床获益率（CBR）达到60%，对于奥希替尼耐药的患者，已经算是可观的疗效。在初治患者中，该方案的ORR达到100%。将EGFR/MET抑制剂与三代EGFR-TKI，初步研究显示能克服奥希替尼耐药，在不化疗的情况下达到了36%的ORR，未来可期。3. 奥希替尼辅助治疗早期NSCLC，可预防脑转移！ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可说是今年最火的早期肺癌研究。该研究纳入了IB-IIIA期EGFR突变早期NSCLC患者，在术后接受或不接受辅助化疗之后，序贯奥希替尼或安慰剂辅助治疗持续3年。既往公布的研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS），为未达到 vs 20.4个月（P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到主要研究终点。在本次ESMO大会上，ADAURA研究进行脑转移相关数据的亚组结果报道。经过22个月的中位随访时间，数据显示，奥希替尼组有更少的脑病灶复发率（1% vs 10%）。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月（HR 0.18，P＜0.0001）。4. AMG510再报数据，疾病控制率达91.2%，拿下KRAS指日可待AMG510相信大家对这个药并不陌生，它开创了历史先河，在去年首次公布了对“不可攻克”靶点KRAS突变治疗的惊人疗效。今年ESMO大会更新了AMG510治疗KRAS突变晚期NSCLC的研究结果。结果显示，在59例患者中，确认的ORR为32.2%，共有71.2%患者在治疗第一周就出现肿瘤缩小！总人群疾病控制率（DCR）为88.1%。在960mg剂量组中的ORR为35.3%，DCR为91.2%。根据基线情况，这些患者的既往治疗中位线数为3，能得出如此结果，已经非常不错。5. 三代ALK-TKI冲击一线，延长PFS，提高颅内疗效ALK-TKI已经从一代研发到三代，并都在国外获批上市。从适应证和指南推荐来看，一代、二代ALK-TKI都可用于一线治疗，其中二代药阿来替尼为优选。在ESMO大会上公布了CROWN研究结果，三代ALK-TKI也向一线进击，ALK重排一线治疗即将呈现“三代同堂”之势。这项III期研究纳入了296例初治的ALK重排阳性晚期NSCLC患者，一线使用劳拉替尼或克唑替尼进行治疗。经过18.3个月的中位随访时间，结果显示，根据盲化的独立评审委员会（BIRC）评估，劳拉替尼显著性延长了中位PFS（未达到 vs 9.3个月），降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR 0.28，P＜0.001）。根据研究者分析，劳拉替尼同样延长了中位PFS（未达到 vs 9.1个月，HR 0.21），并且颅内的ORR达到83%之高，远超过克唑替尼组的23%。其中，有71%（12例）具有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解（CR），体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。6. “中国方案”闪耀ESMO，信迪利单抗+吉西他滨+铂类取得一线成功同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在大会上汇报了ORIENT-12研究。这是一项随机、双盲、III期对照临床研究，纳入了357例初治晚期肺鳞癌患者，随机分别接受信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）或安慰剂联合GP进行治疗。与既往不同的是，这项研究的化疗使用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案，避开了紫杉类常引起的脱发。最新分析显示，与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS，分别为5.5个月和4.9个月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月（HR 0.532，P< 0.00001），达到预设的主要研究终点。两组的中位OS未达到，但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势（HR 0.567，P=0.01701）。两组出现3级的不良反应发生率相似（86.6% vs 83.1%），未观察到新的安全性信号。7. PD-1+贝伐珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞，NSCLC，显著延长PFSTASUKI-52研究纳入了EGFR/ALK初治的晚期非鳞NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂或贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂进行治疗。结果显示，在550例患者中，免疫联合组显著延长了中位PFS，为12.12 vs 8.11个月（HR 0.56，P＜0.0001），两组1年的PFS率为50.1%和30.2%，ORR为61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 两项III期研究重磅登场，纳武利尤单抗成功，进阶胃食管癌一线治疗在今年ESMO大会上，消化道肿瘤的进展可说是光彩夺目，成为大会今年最大亮点之一。其中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同时公布了研究结果。两项研究分别是：CheckMate 649研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌的疗效；ATTRACTION-4研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌的疗效。CheckMate 649研究结果显示，相比化疗，纳武利尤单抗+化疗在PD-L1 CPS5患者中显著延长了中位PFS（7.7 vs 6.1个月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7个月，P＜0.0001），达到了主要研究终点。更令人满意的是，在PD-L1 CPS1和全人群中，纳武利尤单抗+化疗组同样做到了OS延长！ATTRACTION-4研究共纳入了724例亚洲患者，结果显示，纳武利尤单抗+化疗组较化疗组显著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3个月，P=0.0007），达到主要研究终点。这两项研究的成功为纳武利尤单抗+化疗组合奠定了一线治疗胃食管癌的地位。2. 另一胜利，帕博利珠单抗+化疗一线治疗，食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究评估了帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗一线治疗晚期食管癌（鳞癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界处腺癌）的疗效，共纳入了749例患者。结果显示，在食管鳞癌CPS10的患者中，帕博利珠单抗+化疗组较化疗组显著延长了中位OS（13.9 vs 8.8个月，P＜0.0001），在食管鳞癌总人群中也延长了OS（12.6 vs 9.8个月，P=0.0006），在CPS10人群中延长了OS（13.5 vs 9.4个月，P＜0.0001）以及在总人群中延长了OS（12.4 vs 9.8个月，P＜0.0001）。同时，在食管鳞癌、CPS10人群和总人群中，PD-1单抗+化疗延长了PFS，分别为6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5个月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）。以上不同人群的PFS及OS指标正是该研究的所有共同主要研究终点，帕博利珠单抗+化疗治疗都成功达到。在总人群中，ORR为45.0% vs 29.3%，中位DOR为8.3 vs 6.0个月。研究数据来看，该方案做到了不同人群的全指标获益。3、乳腺癌1. 将中位OS延长7.5个月，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇取代一线化疗地位晚期三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，只能用传统化疗进行治疗，但疗效欠佳。在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，IMpassion130公布了PFS结果，改写了晚期TNBC的一线用药格局，随后迅速获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，用于PD-L1表达阳性的晚期TNBC一线治疗。在今年ESMO大会上，该研究OS数据的更新再次为TNBC治疗带来震撼消息。这项III期研究纳入902例初治的晚期TNBC患者，随机分为PD-L1单抗阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组或安慰剂+白蛋白紫杉醇组。既往研究结果显示，在总人群中，免疫联合组成功延长了中位PFS（7.2 vs 5.5个月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表达阳性亚组中更是降低了38%的疾病进展或死亡风险（中位PFS为7.5 vs 5.0个月，HR 0.62，P＜0.001）。本次结果更新显示，中位随访时间达到18.8个月时，在总人群中免疫联合组延长了中位OS（21 vs 18.7个月，HR 0.87，P=0.0770），展现出生存获益的趋势。在PD-L1表达阳性的亚组，阿替利珠单抗组将中位OS延长了7.5个月（25.4 vs 17.9个月），降低了33%死亡风险（HR 0.67），并将3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。这意味着，使用阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超过三分之一可以活过3年，对于TNBC而言是个重大突破。2. TNBC后线不再无药可治，新型抗体偶联药物（ADC）可将OS延长近一倍今年ESMO大会上公布了新型ADC药物sacituzumab govitecan（SG），出色的疗效为TNBC后线治疗带来新希望。SG是一款针对Trop-2靶点的ADC药物。在ASCENT III期研究中纳入了529例既往接受过二线及以上化疗的晚期TNBC患者，随机接受SG或单药化疗（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）治疗。在纳入的患者中，既往中位治疗线数为4。结果显示，在既往多线耐药的难治性TNBC患者中，SG成功将中位PFS延长了数倍（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，P＜0.0001），同时还延长了5.4个月的中位OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG组的ORR达到了35%，相比之下化疗组只有5%。在III期临床研究中，抗Trop-2新型ADC药物能在TNBC保底治疗中取得优异的成绩，未来发展前景值得期待。04前列腺癌1. 奥拉帕利治疗前列腺癌取得重大突破，显著延长OS2020ESMO大会上，奥拉帕利治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验（PROfound）结果公布，达到了主要终点。研究表明，相比于恩扎卢胺或阿比特龙，奥拉帕利显著延长了患者的OS。PROfound研究针对先前接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者。这些患者被随机2:1分为两组，接受奥拉帕利或标准治疗，当对照组患者出现疾病进展时也会接受奥拉帕利治疗。结果显示，对于携带BRCA1, BRCA2 或ATM突变的mCRPC患者，相比于标准治疗方案，奥拉帕利显著延长了患者的中位OS（14.7 vs 19.1个月）。同样地，对于所有患者来说，奥拉帕利同样延长了患者的中位OS（14.0 vs 17.3个月）。总的来说，相比于标准治疗方案，奥拉帕利显著了延长了mCRPC患者的OS，尤其对于携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的mCRPC患者来说，效果更明显。2. Ipatasertib联合阿比特龙延长PTEN丢失，mCRPC患者的PFSIPATential150是一项随机对照、双盲的III期临床试验，旨在评价ipatasertib联合阿比特龙一线治疗mCRPC的疗效。1101名患者被随机分为两组，一组接受ipatasertib+阿比特龙+泼尼松，另一组接受安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗。结果显示，在PTEN丢失的患者中，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松组患者的中位影像学PFS（rPFS）为18.5个月，明显优于安慰剂+阿比特龙+泼尼松组的16.5个月。这一研究表明，对于PTEN丢失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松可以有效延长患者的PFS。5、肝癌1. 国产靶向药物多纳非尼数据更新，一线治疗晚期肝癌疗效可观索拉非尼是可以有效延长晚期肝癌患者的靶向药物。而在本次ESMO大会上，国产靶向药多纳非尼与索拉非尼相比治疗晚期肝癌，效果良好。在这项开放标签、随机、平行对照的多中心临床试验中，对于之前没有接受过系统治疗的、Child-Pugh评分7的患者的、不可切除或转移的肝细胞癌（HCC）患者，随机按1:1分为两组，一组接受多纳非尼，一组接受索拉非尼治疗。结果发现，接受多纳非尼和索拉非尼治疗的患者，6、9、12以及18个月的生存率分别为73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同时，亚组分析也显示，多纳非尼显著延长了晚期HCC患者的OS。这一结果表明，相比于索拉非尼，多纳非尼用于晚期HCC患者的一线治疗可以带来更好的生存获益。2. 卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌2年结果公布，患者持续缓解，生存获益此前，一项多中心、开放标签、随机对照的II期临床研究显示，对于此前接受过治疗的晚期肝癌患者，卡瑞利珠单抗显示出潜在的抗肿瘤活性（ORR 14.7%，6个月生存率74.4%）以及良好的安全性。而现在，该研究2年的随访结果也在此次ESMO大会上公布。结果显示，患者DoR率在12、18、24个月时，分别为68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)。患者的中位生存时间为14.2个月(95%CI 11.516.3)。18个月和24个月的生存率分别为41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。这一结果表明，在之后的随访过程中，接受过卡瑞利珠单抗治疗的晚期患者，展现出持续缓解、长期生存的潜力。6、尿路上皮癌1. 对于化疗和PD-1单抗无效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一种抗体偶联药物。TROPHY-U-01是一项全球、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在评估sacituzumab govitecan治疗晚期尿路上皮癌（mUC）的疗效。而本次研究的结果主要针对其中的队列1，即此前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗的患者。在113例接受治疗的患者中，6例出现完全缓解（CR），25例部分缓解（PR），同时在肝转移的患者中，ORR也达到了25%。中位缓解持续时间5.9个月(95%CI 4.78.6)，临床获益率37%，中位PFS和OS分别为5.4个月(95%CI 3.5-6.9)和10.5个月(95%CI 8.212.3)。不良反应耐受良好。这一研究结果表明，sacituzumab govitecan治疗晚期mUC患者安全、有效，或许是mUC患者可能的选择，不过下一步还需要III期临床试验数据来支持。7、妇科肿瘤1.尼拉帕利治疗中国铂敏感复发性卵巢癌，中位PFS达18.3个NORA研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头，在全国30家医疗中心开展，共纳入265例以高级别浆液性复发性卵巢癌为主的铂敏感患者，随机接受尼拉帕利或安慰剂治疗。研究结果显示，与安慰剂组相比，尼拉帕利组显著延长了中位PFS：18.3 vs 5.4个月（HR 0.32，P2020年11月10日3252
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周海丰副主任医师 河北北方学院附属第一医院 乳腺外科 晚期乳腺癌定义: 晚期乳腺癌包括局部晚期和复发或转移性（Ⅳ期）乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可根治性手术的部分IIB（T3N0M0）、IIIA期原发性乳腺癌和难以根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结受累的IIIB、IIIC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未扩散至远处的局部晚期乳腺癌（IIIB、C期）。 晚期乳腺癌治疗的基本原则: 治疗选择应考虑HR和HER-2状态、既往治疗、无病间期、肿瘤负荷、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素。新增：在相关靶向药物临床可及的情况下建议明确PI3K、PDL1和BRCA状态以指导治疗。 HER–2阳性不可手术局部晚期乳腺癌的治疗: 有条件医院推荐多学科综合治疗（全身治疗、手术、放疗），其中，全身治疗应为初始治疗，新增内容：对于局部晚期可转化为根治性手术的患者，应积极采用新辅助治疗策略；经评估即使新辅助治疗后仍不能达到根治性治疗的患者，参考转移性乳腺癌全身治疗策略。 积极新辅助策略推荐： （1）HER-2（+）局部晚期乳腺癌的新辅助治疗，推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，具体化疗方案可考虑多西他赛、多西他赛+卡铂（TCbHP）、蒽环+紫杉类。在初始全身治疗后，达到根治性手术切除的患者，可继续使用曲妥珠单抗为基础的辅助抗HER-2治疗至1年，未达到病理完全缓解的患者，可考虑换用T-DM1辅助治疗至1年。 （2）Luminal型局部晚期乳腺癌：新辅助治疗优选含蒽环和/或紫杉类药物的方案。 （3）三阴性局部晚期乳腺癌新辅助治疗优选蒽环类、紫杉类为基础的方案。在特殊情况下，部分患者可联合铂类、贝伐珠单抗或帕博利珠单抗等其他药物。 HR+/HER-2（-）晚期乳腺癌的治疗: 一线治疗推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案（IA）；若无法耐受或使用CDK4/6抑制剂，可选择单药芳香化酶抑制剂（IB），既往未接受内分泌治疗的患者可选择氟维司群（IB）或氟维司群+阿那曲唑。 一线内分泌治疗后进展，基于最新研究进展和药物在中国的可及性，既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂+氟维司群或芳香化酶抑制剂（IA）；既往未接受过氟维司群治疗，也可选择氟维司群（IB）。 HER2（+）晚期乳腺癌的治疗: 一线抗HER-2治疗方案首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物（IA），也可联合其他化疗（IIA），包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。 辅助治疗未使用过曲妥珠单抗或曲妥珠单抗治疗结束后超过1年复发转移的HER-2（+）晚期乳腺癌，或曲妥珠单抗新辅助治疗有效，优选帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（IB），帕妥珠单抗不可及时，可考虑曲妥珠单抗+化疗（IB）。 HER-2（+）晚期乳腺癌的治疗: 持续抑制HER-2通路可给患者带来生存获益，抗HER-2治疗失败后，应继续抗HER-2治疗。 吡咯替尼+卡培他滨（IA）:T-DM1（IA）；其他二线治疗方案：专家意见认为可继续曲妥珠单抗联合另一种化疗药物，拉帕替尼+卡培他滨（IB）/曲妥珠单抗+拉帕替尼（IB）是可选方案；鼓励患者在抗HER2治疗失败后参加后线治疗的临床试验。 晚期三阴性乳腺癌的治疗。 对于考虑联合方案治疗的三阴性晚期乳腺癌患者，一线治疗推荐含铂两药联合方案（IA）； 对于常规治疗失败的雄激素受体（AR）阳性的三阴性晚期乳腺癌患者，恩杂鲁胺有一定的疗效。 增加了免疫检查点抑制剂+化疗和抗体偶联药物sacituzumab govitacan-hziy的进展描述。 遗传性乳腺癌的治疗: PARP抑制剂奥拉帕利是BRCA胚系突变三阴性乳腺癌或Luminal型（不适合进一步内分泌治疗）晚期乳腺癌患者的合理选择之一（IB）。 指南增加了PARP抑制剂包括奥拉帕利、Talazoparib、Velipanib等的相关研究进展描述。 化疗药物治疗: 明确了化疗在晚期乳腺癌治疗地位和治疗原则，列举了常用化疗方案供临床参考；同时增加相关化疗药物的研究进展。 转移病灶管理: 增加了相关研究进展数据，供临床上选择方案时作为参考。 骨转移增加：重要研究中骨转移亚组数据，脑转移增加：重要研究中脑转移亚组数据（HER2CLIMB研究），肝脏转移增加：重要研究中肝转移亚组数据。 男性晚期乳腺癌治疗: 增加“靶向治疗及进展”， 基于真实世界的研究数据，哌柏西利+芳香化酶抑制剂或氟维司群已获FDA批准用于HR+/HER2-晚期或转移性男性乳腺癌的治疗，该疗法是目前HR+/HER2-男性晚期乳腺癌患者的重要治疗选择（IA）。 乳腺癌的治疗日新月异，新药及新的观点不断出现，给患者及医生提供了更多可选的治疗措施，但同时，也体现了癌症早诊早治的重要性，希望广大患者将乳腺癌的相关知识普及给周围的朋友，让越来越多的女性患者了解乳腺癌，不在成为乳腺癌的受害者。2020年08月27日1937
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2020年08月14日1249
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吴高松主任医师 武汉大学中南医院 甲状腺乳腺外科 【源文献】Wrubel E, Natwick R, Wright GP. Breast-Conserving Therapy is Associated with Improved Survival Compared with Mastectomy for Early-Stage Breast Cancer: A Propensity Score Matched Comparison Using the National Cancer Database [published online ahead of print, 2020 Jul 13].Ann Surg Oncol.2020;10.1245/s10434-020-08829-4.doi:10.1245/s10434-020-08829-4文献解读2020年7月《美国外科年鉴》：早期乳腺癌保乳总生存期优于全乳切除手术治疗是影响乳腺癌患者生存预后的重要因素，如何更好地选择手术方式使早期的乳腺癌患者获得更佳的生存结局？早期乳腺癌患者，其手术方式大体可分为乳腺癌根治手术与保乳手术两种。这两种手术方式所取得的不同生存结局，一直是乳腺外科医师所争论探讨的话题。目前，对于早期乳腺癌治疗方式的推荐，主要参考的是著名的NSABP B-06试验，该研究选取了2163例早期乳腺癌患者（1976~1984），证实了乳房保乳手术联合放射治疗与全乳根治性切除具有几乎等效的生存结局，该试验20年随访结果于2002年公布于著名期刊《新英格兰医学杂志》。另外，近10多年来的多项研究均证明，对于早期乳腺癌患者，乳房保乳手术联合放疗相比全乳切除术可以提高患者的总生存期。但这些研究未将乳腺癌的共病情况及肿瘤特征纳入评价指标，包括HER-2受体状态、是否同时应用化疗或内分泌药物治疗等。且近年来乳腺癌辅助治疗方法不断地发生着改变与创新，现代乳腺外科诊治水平正飞速发展，故在此情况下，多种肿瘤相关指标的评价及非手术治疗方法的联合应用是否会对两种手术治疗方式后患者总生存期的评价产生影响引人思考。2020年7月13日，美国《肿瘤外科年鉴》在线发表了涉及20余万例乳腺癌患者的大数据分析报告，该报告利用美国国家癌症数据库近10年来的早期乳腺癌患者数据，对他们的5年、7年的总生存结局进行了对比分析。作者首先从美国国家癌症数据库提取2004~2015年间的患者数据，获取了I～II期乳腺癌女性患者共计431899 例数据，其中 302299 例进行了乳腺癌保乳治疗（乳房肿块切除术+放疗）， 129600 例进行了乳房全切除术。考虑到评价参数较多，为减少数据偏差与混杂变量的影响，采用倾向评分匹配，根据年龄、种族、合并症评分、肿瘤部位、左侧右侧、单侧双侧、组织学类型、分级、肿瘤大小、局部淋巴结状态、淋巴血管浸润、激素受体状态、化疗和内分泌治疗等特征，按1∶1的比例，匹配对之间最大允许差值为10%，并以总生存期为主要结局衡量指标。经过排除和匹配，最终两组各纳入10万1118例患者，平均年龄为60±12岁。保乳治疗组与全乳切除组对比数据为：中位随访期（3.6y vs.3.4y，p＞0.05），导管浸润癌患者占比（77.45% vs.77.19%，p＞0.05），淋巴结阴性占比（83.65% vs.83.48%，p＞0.05），人类表皮生长因子受体HER2阳性占比（15.14% vs.15.05%，p＞0.05），雌激素受体阳性占比（82.78% vs.83.08%，p＞0.05），孕激素受体阳性占比（73.3% vs.73.58%，p＞0.05），化疗患者占比（38.8% vs.37.67%，p＞0.05），接受内分泌治疗占比（70.34% vs.70.74%，p＞0.05）。可见，两组之间各个特征均无明显差异（表1）。研究结果显示，保乳治疗组与全乳切除组5年总生存期对比（92.9%vs.89.7%，p<0.001），7年总生存期对比（87.7%vs.79.2%，p <0.001），可见保乳治疗组患者具有更佳的总生存期，且根据亚组分析，在 I期、II期乳腺癌患者中（图1、图2），保乳治疗均具有生存优势（p<0.001）。小结与早期乳腺癌全乳房切除治疗相比，接受保乳手术联合放射治疗的患者的总生存期更具优势，与近20年来所进行的各种临床研究得出的结论相符合，且更加丰富了结论证据。但近年来，行乳房全切除术的早期乳腺癌患者比例依然很高，很多满足保乳条件的患者进行了乳腺癌根治性全切除手术。故我们应当继续致力于患者教育及相关决策方式的进步，来减小符合保乳条件的早期乳腺癌患者行全乳切除术治疗的比率。附文章全文文章来源于微信公众号：现代乳腺病学MDT，作者：陆森 上海交大2020年08月03日1840
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吴高松主任医师 武汉大学中南医院 甲状腺乳腺外科 2020年应该是我见到局部晚期乳腺癌最多的一年（可能是新冠肺炎疫情的影响），早期乳腺癌是治愈率较高的恶性肿瘤，而局部晚期乳腺癌是治疗的难点，也是医生的痛点，新辅助治疗可能是她们的唯一希望，那么，新辅助治疗到底能给患者带来多大的获益，作为医生，如何为患者选择最佳的新辅助治疗方案，除了需要结合患者的身体状况、经济能力、依从性，还需要结合目前的临床研究结果、药物可及性，量体裁衣的为患者选择最合适的新辅助治疗方案。在部分乳腺癌细胞中，会出现原癌基因HER-2过表达，会导致肿瘤的增殖、转移更快，这类乳腺癌被称为HER2阳性乳腺癌。只有封闭掉HER-2受体，才能抑制肿瘤增殖、转移。在乳腺癌的新辅助治疗中，HER2阳性乳腺癌是获益最大、研究进展最快的乳腺癌，因此，本文将详细探讨HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。新辅助治疗的定义及适应症首先，什么是新辅助治疗？乳腺癌新辅助治疗是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在计划中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前进行的全身系统性治疗。新辅助治疗作为乳腺癌治疗的重要组成部分，目前仍处于不断发展的阶段，随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现，其治疗模式也从曾经单一的化疗，转变为当前基于不同乳腺癌分子亚型的新辅助化疗、新辅助靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等。满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗： 1. 肿块较大（＞5cm） 2. 腋窝淋巴结转移 3. HER-2阳性 4. 三阴性 5. 有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。大部分 CSCO BC专家组成员认同，仅以HER-2阳性或三阴性，作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床研究解读1.NeoSphere研究帕托珠单抗新辅助治疗研究2012年发表在oncology上的NeoSphere研究，研究目的是了解四个疗程的帕托珠单抗联合曲妥珠单抗（双靶）加多西他赛化疗对比四个疗程曲妥珠单抗（单靶）加多西他赛化疗，是否能提高HER2阳性乳腺癌新辅助化疗疗效。下面是本研究分组情况：研究结果显示：四个疗程的PHT方案能达到45.8%的PCR率，而单靶联合化疗的HT方案PCR率仅29%，差异有统计学意义。2016年，oncology上进一步公布了NeoSphere研究5年的DFS结果，PHT方案5年的DFS达84%，明显优于对照组。2.PEONY 研究中国人群双靶新辅助研究中国人群双靶新辅助治疗研究PEONY 研究是复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队于2019年12月发表在JAMA Oncology上的前瞻性、多中心、随机对照、双盲、III期临床研究，旨在比较中国人群中HER2阳性早期、局部晚期乳腺癌新辅助化疗PHT*4方案对比HT*4方案PCR率的差异。研究结果显示，中国人群中HER2阳性早期、局部晚期乳腺癌新辅助化疗，四个疗程的PHT方案PCR率为39.3%，而4个疗程HT方案PCR率仅21.8%，差异有统计学意义。最常见的3、4及毒性反应是中性粒细胞减少，两组分别为38.7%、32.1%，严重不良事件发生率两组分别为10.1%、8.2%。3.KRISTINE 研究HER2阳性乳腺癌新辅助新策略：TCbHP vs T-DM1+P基于曲妥珠单抗的新辅助治疗使HER2阳性早期乳腺癌的PCR率达到了39%-45%,但是依然有25%的早期HER2阳性乳腺癌会在治疗后的8-10年内复发，15%的早期HER2阳性乳腺癌会在治疗后的10年内死亡。因此，寻求新的治疗策略势在必行，2017年，发表在Lancet Oncol杂志上的KRISTINE 研究应运而生。KRISTINE 研究是比较6周期TCbHP方案 对比 6周期T-DM1+P方案在HER2阳性早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌新辅助化疗中的PCR率。下面是分组情况：研究结果显示：在总体人群中，TCHP方案的PCR率可达55.7%，在预设的亚组分析中，激素受体阴性亚组，TCHP方案的PCR率高达71.1%，均明显优于T-DM1+P方案的44.4%、54.8%。但美中不足的是，在毒副反应方面，TCHP方案发生3、4级毒性反应的比例为64%，而T-DM1+P方案为13%。同时，KRISTINE 研究另一个重要意义是：它是第一个在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗阶段，挑战传统化疗方案的三期临床研究，在6个疗程的新辅助治疗后，2-6周内进行手术治疗，术后9周内开始辅助治疗，即继续完成各自新辅助阶段的靶向治疗（共一年18个疗程靶向治疗），而术后不再进行化疗，这是一个全新的治疗方案设计。正如我们期待的，KRISTINE 研究后续的无事件生存率（EFS）、无浸润性疾病生存率（iDFS）、总生存率（OS）结果如何呢。2019年7月，J Clin Oncol 杂志发表了KRISTINE 研究3年的随访结果，在新辅助治疗阶段达到PCR的患者，TCHP方案、T-DM1+P方案3年的IDFS相似，分别为97.5%、96.7%。而总体人群中，TCHP方案较T-DM1+P方案获得了更好的EFS（94.2% VS 85.3%），3年的OS相似，分别为97.6%、97%。4.TRAIN-2 研究双靶时代蒽环的去与留？由于双靶时代的来临，双靶联合化疗的方案使HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的PCR率明显提高，但随之而来令人担忧的是治疗毒性和安全性的问题，特别是双靶联合蒽环的心脏毒性让人望而却步，BCIRG-006研究已经揭示了去蒽环的TCbH方案对比含蒽环的EC-TH方案在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中有相同的疗效且毒性更低。而TRAIN-2研究的目的是进一步了解HER2阳性乳腺癌新辅助化疗在双靶的基础上加或不加蒽环对PCR率的影响及安全性的差异。下面是TRAIN-2研究设计：TRAIN-2研究结果显示：在总体人群中，9个疗程的新辅助化疗后，含蒽环的FECPH*3-TCbPH*6方案PCR率为67%，而去蒽环的TCbPH*9方案的PCR率为68%，二者无差异。亚组分析中，无论是激素受体阳性组或阴性组，二者PCR率均无差异（见下图）。同时，TRAIN-2研究结果也显示，在毒副作用方面，含蒽环的FECPH*3-TCbPH*6方案对比去蒽环的TCbPH*9方案，发生严重不良事件的比例分别为28%vs22%，最常见的毒性反应是3、4级中性粒细胞减少，分别为60%vs54%，均没有统计学差异，但含蒽环组有更多的4级中性粒细胞减少（18% vs 6%，p=0.0004）。出现发热性中性粒细胞减少的事件含蒽环组明显高于去蒽环组，分别为10% vs 1%。心脏毒性方面，含蒽环组出现2级或更严重的左室射血分数减少事件明显高于去蒽环组，分别为29% vs 17%。总结对于HER2阳性乳腺癌，随着双靶时代的来临，HER2阳性高危乳腺癌的治疗效果必将显著改善，同时曲妥珠单抗、帕托珠单抗纷纷进入医保并大幅度降价，双靶治疗对很多患者是可遇并可求的，但我们该选择怎样的辅助或新辅助化疗方案来联合双靶？传统的EC-T方案是否依然是联合双靶的标准化疗方案？这可能是很多医生的困惑。从上述的临床研究可以发现，对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，双靶时代蒽环的地位受到了挑战，去蒽环的TCbPH方案可获得令人鼓舞的PCR率及无病生存率（DFS），但高比例的3、4级毒性反应却是医生和患者难言的痛。临床工作中，尚需结合患者实际情况量体裁衣，乳腺癌的治疗永远是个体化的，没有最好的，只有最合适的。作为医生，我们应该选择最合适的治疗方案给患者！文章来源于微信公众号：甲乳驿站2020年07月05日21524
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