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李萍主任医师 上海市同济医院 血液内科 前文(如果要做CAR-T,患者和家属必须要知道(三))我们介绍了免疫细胞治疗的概括和研究现状。免疫细胞治疗包括:CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK。 也就是说CAR-T细胞治疗是免疫细胞治疗的一种,主要应用在血液恶性肿瘤方面(包括:淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等) 对于CAR-T细胞治疗的原理,我们之前的文章也做了很多讲解。但是讲的都不是非常具体和深入,目的是让更多的人理解这个技术,但也有很多学术性很强的病友追问,CAR-T细胞治疗的技术层面知识能不能讲解一下。接下来小李医师就为大家深入讲解一下,CAR-T治疗的原理和CAR-T的结构和组成元件。 CAR-T治疗原理简介 CAR-T(Chimeric antigen receptor T cell,嵌合抗原受体T细胞)疗法:是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白(Ig)的抗原结合区的T细胞受体的进行基因改造,将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞,使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。 CAR-T杀伤肿瘤的机制:CAR识别肿瘤抗原后,激活T细胞的免疫通路,相关基因表达上调,分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解,同时也分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ (IFNγ)等炎症因子,招募巨噬细胞等固有免疫细胞杀伤肿瘤组织。 CAR-T结构及组成元件 1、抗原结合域 Antigen-bindingsite 抗原结合域是CAR的赋予靶抗原特异性的部分。历史上,抗原结合结构域衍生自单克隆抗体的可变重链(VH)和轻链(VL),它们通过柔性接头连接形成单链可变片段(scFv)。 除了简单地识别和结合目标表位外,scFv的几个特征还会影响CAR功能。例如,VH和VL链之间的相互作用方式以及互补决定区的相对位置会影响CAR对其目标表位的亲和力和特异性。 亲和力是一个特别重要的抗原结合结构域参数,因为它从根本上决定了CAR的功能。为了识别肿瘤细胞上的抗原,诱导CAR信号传导并激活T细胞,CARs的抗原结合亲和力必须足够高,但又不能高到足以导致激活诱导表达CAR的T细胞死亡并触发毒性。 此外,为了优化CAR与其靶抗原的结合,必须考虑其他因素,例如表位位置,靶抗原密度以及避免与配体非依赖性信号有关的scFv。 2、铰链区域 Linker 铰链或间隔区定义为从跨膜结构域延伸结合单元的细胞外结构区。铰链的功能是提供克服空间障碍的灵活性,并有助于长度,以允许抗原结合结构域进入目标表位。所选的铰链会影响CAR的功能:因为铰链区域长度和组成的差异会影响柔韧性,CAR表达,信号传导,表位识别,激活输出强度和表位识别。 原则上,“最佳”间隔区长度取决于目标表位的位置和目标细胞上的空间位阻水平,其中长间隔区可提供更大的柔韧性并允许更有效地接近膜近端表位或复杂的糖基化抗原,而短铰链更能成功地结合膜远端表位。然而,实际上,通常根据经验确定适当的间隔区长度,并且必须针对每个特定的抗原结合结构域对量身定制。 3、跨膜结构域 Transmembranedomain 在CAR的所有组件中,跨膜结构域可能是特征最少的区域。跨膜结构域的主要功能是将CAR锚定在T细胞膜上,尽管有证据表明跨膜结构域也可能与CART细胞功能相关。大多数跨膜结构域均来自天然蛋白,包括CD3ζ,CD4,CD8α或CD28。由于跨膜结构域经常根据细胞外间隔区或细胞内信号传导域的要求而变化,因此没有很好地研究一种跨膜与另一种跨膜对CAR功能的影响。 例如,CD3ζ跨膜可促进CAR介导的T细胞活化,因为CD3ζ跨膜结构域介导CAR二聚化并掺入内源TCRs。与具有CD28跨膜结构域的CAR相比,CD3ζ跨膜结构域的这些有益效果是以降低CAR稳定性为代价的。 4、细胞内信号传导域 Signaltransductiondomain CAR工程中最受关注的焦点是理解CAR共刺激的效果:在1990年代后期设计的第一代CAR包含CD3ζ或FcRγ信号传导域。绝大多数CAR依靠CD3ζ衍生的基于免疫受体酪氨酸的激活基序激活CAR-T细胞。 然而,仅通过这些基序发出信号就无法产生有效的T细胞反应。这些第一代CAR的耐用性和持久性在体外并不牢固。这些发现与临床研究相呼应,临床研究表明疗效有限或没有疗效。使用B细胞恶性肿瘤的早期体内模型证明了共刺激在CD-19靶向的CAR-T细胞持久性中的重要性。通过添加共刺激结构域,可以改善反复暴露于抗原后IL-2的产生和增殖。 CAR-T专业团队介绍 上海市同济医院(同济大学附属同济医院)血液科是国家重点临床专项学科,目前是上海市血液学会候任主委单位。依托于同济大学血液研究所和同济大学血液肿瘤临床研究中心成立CAR-T治疗专业临床医疗团队,是国内CAR-T治疗开展最早、种类最全、临床积累最丰富的单位之一,是《CAR-T治疗淋巴瘤毒副作用临床管理路径中国专家共识》主编单位。 CAR-T治疗专业团队对多种CART产品的使用具有丰富管理经验,建立了完善的CART治疗全程管理体系。目前接受CAR-T细胞治疗的患者达近千例,首例在本中心接受CART治疗的淋巴瘤患者目前已存活近 7年。2021年12月06日 4370 0 1
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 白血病是造血系统恶性增生性疾病,是造血干细胞在分化过程中于某一阶段发生分化阻滞,凋亡障碍和恶性增殖的疾病,是克罗恩病和基因病。据20世纪90年代的统计资料,我国白血病的发病率以每10万人口计,上海2.64~3.65,天津2.85~4.33,河南平顶山3.5~7.09,发病率低于欧美发达国家而与其他亚洲国家相似。儿童恶性肿瘤中白血病约占32%~37%,我国14岁以下儿童约占总人口的近30%,因此,粗略估计我国每年新发病的儿童白血病约15000例。我国儿童白血病中95%以上是急性白血病,其中65%~70%是急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL),30%左右是急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)。在发达地区的大城市中,恶性肿瘤已是儿童首位的致死疾病,而白血病又首当其冲,因此,深入研究儿童白血病的防治有重要的科学意义和社会意义。在过去的几十年间白血病的基础研究和临床疗效有了长足的进步和发展,分子生物学方面,尤其是白血病的发病与耐药机制方面的研究取得了很大进展。这些方面的发展导致了治疗策略的不断更新。儿童急性白血病,尤其是ALL已成为可以治愈的恶性肿瘤。儿童ALL的治疗根据危险程度分型实施化疗,完全缓解(CR)率可达95%以上,5年以上无事件生存(eventfreesurvival,EFS)率可达80%~90%,是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一。近几年来化疗个体化和药物遗传学成为研究的焦点,某些药物代谢关键酶的遗传多态性与药物耐受的相关研究以及第二肿瘤预防对策的相关性已取得很大进展。宿主对化疗药物代谢存在明显的个体差异,从而提出化疗个体化的创见。微量残留白血病(MRD)可反映治疗的强度,越来越多的证据表明它是一个极为重要的预后因素,因此,治疗过程中监测MRD日益成为评估治疗反应的一种有效手段,并以此重新修正临床危险度,调整治疗方案,提高总体疗效。总之,根据白血病细胞的生物学特性,宿主遗传的异质性和微量残留白血病等因素,实施化疗个体化,将会大大提高儿童白血病的治愈率。为进一步提高治愈率,当今,儿童白血病工作者将以下几个问题作为研究的热点予以努力探索:①深入研究预后因素,更为准确地进行危险程度分型,以避免治疗过度或不及;②进一步探讨化疗药物的药代动力学与药物遗传学,实施化疗个体化;③进行白血病细胞的分子遗传学和宿主细胞药物基因组学的研究,并阐明白血病的发病及耐药机制;④检测早期治疗反应,监测治疗过程中的MRD,修正临床危险度评估并调整治疗(强度)方案;⑤从各个方位探索更为特异的靶向治疗。本节从以上几个方面研究的进展出发,阐明其治疗观念、治疗方法及其治疗结果的进展。二、危险程度分型不同危险程度的ALL型有不同的预后。为了改善高度危险程度ALL的疗效和减轻低度危险程度ALL的治疗副作用,应按不同危险程度采用不同强度的化疗方案。近20年来,欧美的一些儿童白血病治疗中心分别对ALL制订并不断修正判断危险程度的因素,并对其作了危险程度分型,以指导治疗提高疗效。(一)儿童ALL危险因素目前人们对按疾病危险度进行ALL治疗已形成共识,但事实上要确定哪些是易复发因素还很困难,即便目前认为是低危的患者,其中仍有15%~20%的病例迟早要复发。危险因素评判系统是依据多种因素,如年龄、白细胞计数、免疫表型和融合基因改变进行综合评价。ALL临床试验中发现,超过60个预后因素有统计学意义。除儿童肿瘤协作组(CCG)的报告外,大多数研究提示男性预后不良。用睾丸白血病或T-ALL也不能完全解释为何男孩的预后较女孩差。1,年龄因素70%~75%小于1岁的婴儿白血病有MLL(HRX)基因重排,尤其以t(4;11),AF4-MLL融合基因者(约占其中的50%)预后不良。在青少年和成人ALL中,t(9;22)bcr-abl融合基因的发生率达25%~30%,儿童约占4%-5%。t(4;11)等MLL基因重排异常约5%~9%,这些基因型预后差。相反,高二倍体染色体(多于50条/细胞)和t(12;21),ETV6-CBFA2融合基因通常发生在1~9岁的儿童,预后较好。这两种类型的ALL中大多数患者外周血白细胞计数低。t(12;21)是预后好的标记。编码还原叶酸载体的基因(reducedfolatecarrier,RFC)在21号染色体上,与叶酸代谢有关。在高二倍体ALL中,21号染色体增加是最常见的异常。B系ALL患者的原始细胞中由于有多于2个拷贝的21号染色体,所以可以聚集更多的长链聚谷氨酸甲氨蝶呤(MTXpolyglutamates,MTXPGs)。有MLL基因重排的患儿也有预后较好者,如有t(11;19)和MLL-ENL融合基因的T-ALL。2~9岁的t(4;11)ALL比<1岁者预后明显要好。<2岁、>9岁、白细胞>25x109/L、有t(9;22)bcr-abl融合基因的ALL,由于预后差,故在缓解后宜行造血干细胞移植,但年龄在2~9岁、诊断时白细胞计数<25x109/L、泼尼松试验良好反应(PGR)的t(9;22)bcr-abl的ALL患儿预后比前者要好。2.细胞遗传学异常在儿童ALL中细胞遗传学异常是一个重要的预后因素,有t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4、t(9;22)(q34;q11)bcr-abl预后差,t(12;21)(p12-13;q22),ETV6-CBFA2、多二倍体(染色体>50条)者预后较好。一般来说,无染色体畸变者比有染色体畸变者预后要好。3.诊断时白细胞计数诊断时白细胞计数也是一个重要的预后因素,诊断时外周血白细胞>100x109/L,是一个预后不良的因素。4.早期治疗反应在年龄、WBC、性别和染色体核型等预后因素中,由于预测价值有限,提示需要更好的预后分类。Pinkel称ALL真正唯一的预后因素是治疗。如果“极端”地说,这种观点应该是有理的,如果不接受治疗,ALL是致命的;如对每位患者给予正确的治疗,假设可以进入好的营养和治疗状态以及有好的依从性,那么ALL就不一定是致命的。不幸的是,目前还没有对每位患者给予合理和正确的治疗。尽管有不良预后标记,如t(9;22)bcr-abl融合基因、t(4;11)等MLL基因重排的患儿,外周血白细胞计数较低并且早期泼尼松试验治疗PGR的患儿,通过强烈的化疗,有可能治愈,其预后不很坏。诱导缓解治疗中早期外周血幼稚细胞和骨髓反应观察是十分重要的,有助于指导治疗,即便患者起病时年龄在1-9岁、低白细胞、超过50条高二倍体染色且有ETV6-CBFA2的早期前B-ALL,如泼尼松试验早期治疗反应差(PPR),仍应从新划分为高危ALL进行治疗。早期治疗反应不良的评判系统见表1.(二)危险程度分型上海交通大学附属新华医院上海儿童医学中心参考美国StJude儿童研究医院(表2)和BFM-ALL-95的ALL分级系统,制定了ALL-XH-99方案的临床分型。表2StJude儿童研究医院ALL疾病危险度分级系统ALL-BFM95方案在以往研究基础上,提供了一种新的更为准确的危险程度分组体系,与以前体系(主要依据危险因素和早期泼尼松反应)比较,更为准确地对标危组(SRG)利中危组(MRG)进行分组。SRG患儿必须满足以下条件:①早期泼尼松反应佳(PGR);②第33天骨髓完全缓解;③无t(9;22)易位或bcrlabl基因重组;④无t(4;11)易位或MLL/AF4基因重排;⑤WBC<20×109L及年龄≥1岁<6岁;⑥非T-ALL。中危组除满足前4个条件外还应包括以下条件之一:①WBC<20×109L;②年龄<1岁;③年龄≥6岁。高危患儿只需符合下列条件之一:①早期泼尼松反应差(PPR);②第33天骨髓不完全缓解;③t(9;22)易位或bcrlabl基因重组;④t(4;11)易位或MLL/AF4基因重排。新华医院/上海儿童医学中心ALL-XH-99危险程度分型(ALL-XH-99方案的ALL临床危险度分型):1.危险因素(1)诊断时外周血白细胞计数>50×109L,<100×109/L。(2)DNA指数<1.16或>1.60。(3)染色体核型异常为t(1;19),t(8;14)等或染色体为低二倍体<45。(4)T-ALL.(5)诊断或诱导治疗中并发中枢神经系统白血病(CNSL)和(或)睾丸白血病(TL)者。(6)诊断时外周血白细胞计数>100×109L(7)染色体核型异常为t(9:22),t(4;111)者。(8)发病年龄<1岁、>12岁。(9)治疗早期效应不佳。1)泼尼松60mg/m2治疗7天白血病细胞>1×109/L2)诱导治疗第19天骨髓象原淋+幼淋>5%者3)诱导治疗第35天未获完全缓解(NR)者(10)由MDS转化的ALL。2.危险度分型(1)低危型(LR-ALL):不存在上述危险因素中的任何1项者。(2)中危型(MR-ALL):存在危险因素第1~5项中的1项或多项者。(3)高危型(HR-ALL):存在危险因素第6~10项中任何1项者。三、治疗原则和策略(一)治疗原则迄今白血病的治疗仍以化学治疗(化疗)为主要手段。化疗的主要原则是,按型选方案,强调早期连续适度化疗和分阶段坚持长期规则化疗。分阶段化疗包括诱导缓解治疗、缓解后治疗和髓外白血病防治。化疗过程中应周密进行对症治疗和并发症的防治,包括出血和DIC的防治积极防治感染;白细胞淤滞和肿瘤溶解综合征的防治。使用G-CSF可以缩短骨髓抑制时间,但是不能改善白血病患儿的长期无病生存(disease-freesurvivor,DFS)率。目前的ALL缓解概念不仅仅是形态学上的缓解,应该争取达到免疫学和分子学缓解。(二)治疗策略儿童ALL治疗策略的进展:治疗策略的不断改进是儿童ALL疗效进展的重要原因,在BFM90方案中,9年预期EFS可达78%。最近StJude儿童研究医院报道ALLS年EFS达到81%,并对其原因进行了总结,见表3。表3StJude儿童研究医院各阶段疗效总结与治疗策略(三)儿童急性淋巴细胞白血病长期无病生存的几个关键措施1.根据上述不同危险程度给予相应的不同强度的治疗。2.早期连续适度化疗是首要关键,包括按不同危险程度给予不同强度的诱导缓解治疗、巩固治疗、庇护所(髓外白血病)防治和早期强化治疗。3.长期规则的维持治疗和定期的强化治疗。4.积极长期的髓外白血病防治。5.积极的支持治疗和防治感染,减少治疗相关死亡。四、治疗进展通过目前的联合化疗和支持治疗,95%以上的儿童ALL可以获得CR,对危险程度较高的ALL,力争通过早期强烈化疗尽快减少白血病细胞负荷、减少肿瘤细胞耐药机会。在诱导缓解中使用4种或更多的药物可以改善预后。地塞米松比泼尼松容易进入血脑屏障,在脑脊液中的半衰期更长,故在诱导缓解、强化和维持治疗中使用地塞米松可以起到更好的防治CNSL的作用。以往认为成熟B-ALL的预后欠佳,但通过间断使用大剂量环磷酰胺+大剂量MTX(3~5g/㎡)+阿糖胞苷,预后大大改善,治疗时间只需2~8个月。有些研究组建议在此基础上加用异环磷酰胺和(或)VM-26,可以进一步提高治疗效果,法国一个研究组治疗102名患儿,治愈率达到85%,如能完成以上方案,无须对成熟B-ALL进行长期维持治疗。(一)治疗进展历程36年前Aur等对35例儿童ALL完成TotalStudyV治疗方案,20年以上长期无病生存(LTDFS)率达50%。近20多年多个治疗中心报道,经积极治疗,儿童ALL的缓解率可达95%以上,>5年的无事故生存(EFS)率可达75%~90%。新华医院1978~1988年收治的139例儿童ALL,缓解率达97.1%。缓解的135例中105例经系统正规治疗者,5年以上持续完全缓解(CCR)率58.6%,5年以上生存率达71.9%。北京儿童医院收治的215例ALL5年持续完全缓解率和5年生存率也分别达50.6%和69%。新华医院在1988~1991年,采用XH-88方案,进一步加强早期连续强烈化疗,57例ALL的缓解率是96.5%,5年CCR率是81.3%,1997~2003年实施ALL-XH-99方案,158例患儿5年EFS达72.4%±7.8%。可见现代治疗儿童ALL的目的不再是获得缓解及延长生命,而是争取治愈。目前,经积极治疗至少一半以上的儿童ALL可以获得治愈。要达此理想目标,必须根据儿童ALL的不同危险程度,采用相应强度的化疗,并遵循早期、连续、适度化疗,“前紧后松”的策略和长期治疗。(二)治疗步骤1.诱导缓解治疗20世纪60年代,国外多用VP方案,完全缓解率可达80%~85%,但长期持续完全缓解(CCR)率较低,故70年代对VP作为诱导治疗产生疑虑,80年代大多摒弃(Rivera,1986年)。近20年来我国大多数基层医院仍单纯采用VP方案作诱导治疗,在很大程度上影响了远期疗效,极少有患者长期存活,应引起基层县市级医院重视并予以纠正。儿童ALL诱导缓解治疗的标准方案采用VDLP:长春新碱(vincristine,VCR,V);柔红霉素(daunorubine,DNR,D);门冬酰氨酶(asparaginase,ASP,L)和泼尼松(prednisone,PED,P)(剂量和用法见后述)。用VDLP可获95%以上的完全缓解(CR)率,其中DNR和ASP不仅能提高CR率,而且是获得长期无事生存(EFS)关键的2个药物。新华医院的新华ALL-XH-88方案(表4)用VDLP对标危和高危ALL作诱导缓解治疗,CR率96.5%;ALL-XH-99方案CR率96.8%。现在大多数治疗中心诱导缓解治疗,SR-ALL多采用VDLP方案,HR-ALL有用VDLP±环磷酰胺[CTX(C)]方案,完全缓解率都在95%以上。北京儿童医院用CODP(环磷酰胺+柔红霉素+泼尼松+长春新碱)方案作诱导缓解治疗,88例患儿完全缓解率达98%。大多数用法是VCR1.5mg/m2每周1次,共4次;泼尼松每日60mg/m2共28日;ASP6000~10000U/m2隔日1次,共8~10次;DNR20~40mg/m2每日1次,共3日(第1~3日);CTX600~1000mg/m2第1日。新华医院和北京儿童医院均获得高完全缓解率和高长期无病生存率,正是采纳了上述现代治疗的观点。集国内外20多年来的临床经验,DNR和ASP是提高完全缓解率和长期无病生存率的两个关键性药物。上述治疗方案的治疗过程中,绝大多数患儿在治疗的第10~20日骨髓象呈明显抑制,原淋+幼淋0~<5%,表明极大程度地杀伤了白血病细胞,从而能达到高质量的完全缓解,有效防止继发性耐药发生所导致的早期复发。由于危险程度不同,其CR率和长期无病生存率不同,因此,应该采用不同强烈程度的化疗。对HR-ALL采用更强烈的早期连续强烈化疗、维持治疗以及定期强化治疗可明显提高完全缓解率和长期无病生存率,力争缩小HR-ALL与SR-ALL远期疗效的差异。2.缓解后治疗缓解后治疗包括巩固治疗、庇护所(髓外白血病)防治、早期强化治疗、长期规则的维持治疗和定期的强化治疗。一般总的治疗时间是,女孩2.5年,男孩3年。(1)巩固治疗:强烈的巩固治疗是在缓解状态下,最大限度地杀灭微量残留病(MRD)细胞的有力措施,可有效防止早期复发,并在尽可能少的MRD状况下进入维持治疗。BFM(1983年)、Gaynou(1988年),Hass(1983年),CCSG(1986年)等采用环磷酰胺+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤的CAT方案,新华医院ALL-XH-88方案中也用CAT(M)作巩固治疗,CTX600mg/m2第1日,Ara-C每日100mg/m2共7日或第1-5日、第8-12日;6-TG(或疏嘌呤6-MP)每日75mg/m2,与Ara-C同步应用。有的治疗中心用中、大剂量甲氨蝶呤(HDMTX+CF)既作全身巩固治疗,又作庇护所治疗,如POG组用1g/m2,ALGB组、Hass用500mg/m2,StJude医院用2g/m2,StLouis医院StJude儿童研究医院的TotalXIIB、上海儿童医学中心的ALL-XH-99对SR-ALL用3g/m2,HR-ALL用5g/m2巩固治疗和庇护所治疗。(2)庇护所治疗:由于大多数化疗药物不能进入中枢神经系统、睾丸和眼球等庇护所,若不作积极的庇护所治疗,在化疗的3年期间CNSL发生率可高达30%~50%,而在男孩中睾丸白血病(testisleukemia,TL)发生率5%~20%。由CNSL和TL导致骨髓复发治疗失败。因此,强烈的庇护所治疗是ALL获长期无病生存的关键之一。在诱导治疗期间每周鞘内注射1次,共4次,用MTX、Ara-C和地塞米松(DX),即称为“三联”鞘内注射。巩固治疗后的强烈庇护所治疗,首选HDMTX+CF方案。新华医院在1983年对HDMTX做了剂量为1g/m2的药代动力学研究,测定治疗过程中血清和脑脊液中MTX浓度的动态变化,其最高血清浓度可达3.7×10-5mol/L,24小时后仍可达(2.8~7.2)×10-6mol/L,66小时还有1.1×10-7mol/L,这样在用药的24小时内可穿透身体各组织,消灭MRD。脑脊液中的MTX浓度,在静脉推注总量1/3后5分钟,鞘内注射前,脑脊液中的MTX浓度已达3×10-6mol/L,鞘内注射MTX后最高浓度可达6.7×10-4mol/L,24小时后仍达(0.58~2.6)×10-6mol/L(中位数0.7×10-6mol/L),这个浓度在24小时内MTX可穿透中枢神经系统中各部位,有效杀灭中枢神经系统中的白血病细胞。1986年起又做了剂量为3g/m2的HDMTX药代动力学试验。血清中最高的MTX浓度是5×10-5mol/L,72小时是(2~3)×10-6mol/L,而脑脊液中的浓度至少在12小时内达2×10-6mol/L,24小时后仍有2×10-7mol/L,MTX3g/m2剂量时比1g/m2更有效地杀灭全身组织和中枢神经系统中的MRD,对男孩ALL是最有效的防止TL复发的措施。MTX总量1~2g/m2的用法是,1/3量(极量为500mg)静脉推注,其余量静脉滴注,持续24小时,在静脉滴注0.5~2小时间鞘内注射MTX12.5mg/m2、DX5mg和Ara-C1mg/kg,在用药开始后的第37小时肌注亚叶酸钙(CF)15mg/m2,每6小时1次,共6~8次。为了减少HDMTX+CF治疗的毒性,必须做到:①肝肾功能必须正常;②用药之日起每日输入液体3000ml/m2,共4日(水化);③碱化尿液(尿pH须≥7),用药前、后3日口服碳酸氢钠1.5~3g/d,用药时先静脉滴注5%碳酸氢钠5ml/kg,每日1次,共4日;④按时按量用亚叶酸钙(CF)解救。高白细胞的T-ALL须在持续完全缓解后6~12个月间(已完成4个疗程HDMTX+CF后)作头颅照射,剂量是12Gy。在20世纪80年代SR-ALL多作头颅照射,剂量是18Gy。在90年代发现放疗明显影响生存质量(主要是生长发育和智力发育)。因此,在90年代中期,对SR-ALL不作放疗,甚至HR-ALL也尽可能不作放疗,而用每3个月1次HDMTX+CF全身化疗以及加强鞘内化疗来取代。放疗期间鞘注“三联”3次。绝对不能在头颅照射后再用HDMTX+CF治疗,否则将引起严重的脑白质变性。凡有不能使用HDMTX指征者(如肝功能损害等),或已有过CNSL者,则在巩固治疗后作头颅照射,剂量同上。不同的治疗方法,CNSL发生率不同。近年来MTX的研究表明,在相同胞外MTX浓度下,不同特征的ALL细胞形成的MTX长链聚谷氨酸盐(MTXPG)及其聚集量不同,在预后较好的高二倍体ALL患儿比非高二倍体者要高,T-ALL细胞要达到MTXPG95%饱和所需的胞外浓度为48umol/L,而B-ALL细胞约为34μmol/L。因此有必要按型、按危险度使用不同剂量的HDMTX治疗儿童ALL。其意义是加强对中、高危患儿的髓外白血病治疗以及巩固治疗。近8~9年来,新华医院/上海儿童医学中心的研究表明,对低危ALL患儿HDMTX剂量应为3g/㎡,中、高危为5g/㎡。HDMTX维持24小时比维持12小时起到更好的巩固治疗及髓外白血病防治作用。颅脑放疗是BFM协作组对高危儿童进行CNSL预防治疗并获良好疗效的有效措施,考虑放疗对长期生存质量的影响,StJude儿童研究医院则对儿童ALL颅脑放疗进行了严格限制。新华医院用HDMTX3g/㎡、1g/㎡和头颅照射+鞘注,CNSL发生率分别是7.4%(1/27)、12.7%(10/79)和9.7%(3/31),HDMTX后追加头颅照射者则降低到4.2%(2/48)。用5g/㎡的HDMTX+CF以及加强鞘内化疗以来的8~9年中CNSL发生率<2%。而所有用HDMTX5g/㎡者无1例发生TL。在维持治疗期间每3个月鞘注“三联”1次,直至终止治疗,StJude儿童研究医院认为CNSL预防的主要作用还是早期强烈的鞘内化疗,其在18个月内根据危险程度(低、中和高危)鞘注“三联”分别是18、20和22次。(3)早期强化治疗:为了使MRD减少到尽可能少的程度,有些治疗中心采用早期强化(再诱导)治疗,多用VDLP或替尼泊苷(VM-26)+Ara-C方案。新华医院ALL-XH-88方案在庇护所治疗后紧接VDLP和VM-26+Ara-C作早期强化治疗。经上述早期连续强烈化疗,在5个月左右时间中,使用9~10种药物,4个不同的方案相继积极治疗(见表4),可有效避免继发性耐药的发生。根据儿童ALL长期无病生存与“治疗积分”的关系来计算,已完成达到长期无病生存所需总积分的70%左右,有效地保障了长期无病生存。近5年来我们治疗的患儿中,凡完成上述早期连续强烈化疗者,较少有早期复发,与国外治疗中心疗效相似。(4)规则的维持治疗和定期强化治疗:国内外大多数治疗中心多采用每周MTX20~30mg/㎡+6-MP75mg/kg每日晚间顿服,共3周,VP1周。ALL-XH-88方案对HR-ALL,在每疗年的第3、9个月用COAP作“小强化”,第6个月用VDLP,第12个月用VM-26+Ara-C作“大强化”治疗;SR-ALL则每年用VLDP或VM-26+Ara-C强化1次。HR-ALL总治疗时间3.5年,SR-ALL是3年。1987年前新华医院收治并坚持5年治疗的一组110例患儿,持续完全缓解5年后已按医嘱终止治疗者81例(74%),至今只有8例复发。StJude医院的TotalStudyXI方案采用VP-16+CTX(1次/周),MTX+6-MP,共7日,VM-26+Ara-C(1次/周),VCR(1次)+Pred(7日),每6周序贯一个轮回,总疗程120周作为整个维持强化治疗。由于以往SR-ALL的治疗有很高的长期生存率并积累了一定的经验,因此在治疗上更多地考虑生存质量、避免远期毒性及继发性肿瘤,并节省治疗开支。近3-4年,国际上一些治疗协作组降低了SR-ALL的化疗强度。近来,国内的治疗中心正在对SR-ALL的治疗强度作一定调整,根据这个原则,新华医院/上海儿童医学中心在1998年1月~2005年4月实施了ALL-XH-99方案。五、急性淋巴细胞白血病(一)治疗原则按不同危险度分型选方案,采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是:诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗(为了使ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效,提高长期存活几率及存活质量,建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院,以获得及时、系统的规范诊治,不做无序的化疗)。(二)高危ALL(HR-ALL)1.诱导缓解治疗(1)VDLP方案4周:长春新碱(VCR)1.5mg/m2(每次最大量不大于2mg/m2)静脉注射,于第8,15,22,29天;柔红霉素(DNR)30mg/m2,用5%葡萄糖液100ml后稀释快速静脉滴注(30分钟),于第8-10天,共3次;门冬酰氨酶(ASP)6000~10000U/m“静脉滴注或肌注,于第11、13,15,17,19,21,23,25,27,29天共10次;泼尼松第1-7天为泼尼松试验,60mg/(m.d),分次口服,第8~28天为40mg/(m2.d),分次口服,第29天起每2天减半,1周内减停。说明:①对于高白细胞血症(WBC>100×109)者,DNR推迟到白细胞<50×109/L时开始连用3天。②于诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片,可能出现3种不同的结果:a.MI状态:骨髓明显抑制,原淋+幼淋<5%;2);b.M2状态:骨髓呈不同程度抑制,原淋+幼淋5%~25%;c.M3状态:骨髓抑制或不抑制,原淋+幼淋>25%,MI者提示疗效和预后良好;M2者提示疗效较差,即改用CAM方案,用法见下述;M3或不缓解者提示无效,属难治性白血病,必须及时改换更为强烈的化疗方案,如DAEL方案等。(2)DAEL方案:地塞米松(Dex)20mg/(m‘-d)分次口服或静注,1-6天;Ara-C2g/m2q12hx5次,静滴3小时1-3天;VP-16100mg/m2q12hx4次,静滴3小时,3~5天;L-ASP25000U/m,静滴4小时,6天。(3)高白细胞血症(外周血白细胞>100×109L)的治疗:用戊羟脲20~30mg/(kg.d)口服,至白细胞<50×109L开始化疗。对有肺部低氧和(或)脑部症状者,有条件的单位应作血浆置换去除高白细胞,预防细胞溶解综合征,并服用别票醇200~300mg/(m2.d),预防高尿酸血症,同时充分水化和碱化尿液。2,巩固治疗在诱导缓解治疗达CR时,尽早在诱导缓解治疗36±7天开始用CAM方案。环磷酰胺(CTX)1000mg/m2入0.9%氯化钠100ml中快速静滴,第1天;阿糖胞苷(Ara-C)1g/m2,q12hx6次,第2~4天,或2g/m2,q12hx4次,第2~3天,静脉滴注;6-硫基嘌呤(6-MP)50mg/(m2.d),晚间1次口服,第1~7天。3,髓外白血病预防性治疗(1)三联鞘注(IT):于诱导治疗的第3天起仅用甲氨蝶呤(第MTX)+Dex,此后第8、15、22、29天用三联(剂量见表5),诱导期间共5次,早期强化治疗末用1次。大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)+亚叶酸钙(CF)后三联鞘注每8周1次,共22次。初次鞘注时应避免损伤。表5不同年龄三联鞘注药物剂量(2)HDMTX+CF:于巩固治疗休息1~3周后,视血象恢复情况,待中性粒细胞(ANC)>1.5×109L,WBC≥3×109L,肝、肾功能无异常时尽早开始,每10天1疗程,共3个疗程。每疗程MTX5.0g/m,1/6量(不超过500mg/次)作为突击量在30分钟内快速静脉滴入,余量于24小时内均匀滴人。突击量MTX滴入后0.5~2小时内,行三联IT1次。开始滴注MTX36小时后用CF解救,剂量为15mg/m2,每6小时1次,首剂静脉注射,以后q6h,口服或肌注,共6~8次。有条件者检测血浆MTX浓度(<0.1umol/为无毒性浓度,不需CF解救),以调整CF应用的次数和剂量。HDMTX治疗前、后3天口服碳酸氢钠1.0g,每日3次,并在治疗当天给予5%碳酸氢钠5ml/kg静滴,保持尿pH≥7。用HDMTX当天及后3天需水化治疗[4000ml/(m.d)。在用HDMTX同时,每晚顿服6MP50mg/m2,共7天,HDMTX+CF连续3疗程后每12周重复1疗程,共6疗程。对没有条件监测血浆MTX浓度的医院建议用3.0g/m2的HDMTX+CF。但应创造条件监测血浆MTX浓度,尽量争取做5.0g/m2的HDMTX+CF,以提高高危ALL的远期疗效。(3)颅脑放疗:原则上适用于4岁以上患儿。凡诊断时WBC计数≥100×109L的T-ALL,诊断时有CNSL,在完成HDMTX+CF4个疗程后,于CR5~6个月后进行;以及因种种原因不宜作HDMTX治疗者。总剂量12Gy,分15次于3周内完成,同时每周1T1次。放疗第3周用VD方案,VCR1.5mg/m2静注1次;DXM8mg/(m2.d),第1-7天,口服。4.早期强化治疗(1)VDLD方案:VCR、DNR均于第1、8天,剂量和用法同诱导治疗方案;ASP6000~10000U/m2,第1、3、5,7、9,11,13和15天,共8次;DXM6mg/(m2.d),第1~14天。第3周减停。休疗1~2周(待血象恢复,肝、肾功能无异常)后用依托泊音(VP-16)+Ara-C3次(剂量与用法见下述)。(2)VP-16或替尼泊音(VM-26)+Ara-C,VP-16(或VM-26)200mg/m2,静脉滴注3小时,Ara-C300mg/m2,第1,4,8天,静脉滴注2小时(每次均是VP-16在先,Ara-C在后)。5,维持及加强治疗(1)维持治疗:6-MP+MTX:6-MP75mg/(m2.d),夜间睡前顿服,第1~21天;MTX20mg/m2,肌注,每周1次,连用3周。继以VD(VCR+DXM)1周,如此反复序贯用药,遇强化治疗时暂停。在6-MP+MTX用药3周末WBC计数保持3×109L左右,ANC1.0~1.5×109L,根据WBC、ANC计数和肝功能,调整6-MP和MTX剂量。(2)加强治疗:COAD:自维持治疗起,每年第3、9个月各用1疗程。CTX为600mg/㎡,1天;VCR1.5mg/㎡,1天;Ara-C100mg/㎡分2次,q12h,皮下或肌注,第1~5天;DXM6mg/(㎡·d),第1~7天。(3)加强强化治疗:维持治疗期每年第6个月用VDLD(用法同早期强化治疗)。每年第12个月用VP-16(或VM-26)+Ara-C1疗程[(用法同早期强化(2)]。(4)在连续3个疗程HDMTX+CF后3个月重复进行HDMTX+CF治疗,每3个月1疗程,共3个疗程。此后,每8周三联鞘注1次,共22次。作颅脑放疗者,不能再作HDMTX+CF治疗,只能采用三联鞘注每8周1次。6.总疗程女孩2.5年,男孩3年。7.有t(9;22)/bcr-abl融合基因;t(4;11)/MLL-AF4融合基因者,完全缓解后在有条件的情况下做异基因造血干细胞移植。(三)中危ALL(MR-ALL)化疗1.诱导缓解治疗同HR-ALL的VDLP方案,但ASP减为8次。2.巩固治疗方案CAM:CTX1000mg/㎡,快速静滴,第1天;Ara-C1g/㎡,q12h,静滴,共6次,第1~3天;6-MP50mg/(㎡·d),晚间顿服,第1~7天。3.髓外白血病预防三联鞘注及HDMTX-CF疗法同HR-ALL,HDMTX+CF每3月1疗程,共2个疗程,完成HDMTX+CF治疗后三联鞘注每8周1次,共20次。4.早期强化治疗(1)除ASP减为6次外,其余同HR-ALL。(2)DVL+HDAra-C(共8天为1个疗程):DXM8mg/(㎡·d)分3次口服,1~8天;VCR1.5mg/㎡(最大量2.0mg/次),静注,第1、8天;ASP6000~10000U/㎡,静滴3~4小时,第4、5天;Ara-C1g/㎡,q12h,第1~3天(共6次),静滴3小时。5.维持治疗及加强治疗(1)维持治疗:6-MP+MTX及VD序贯维持用药(用法及剂量同HR-ALL)。(2)强化治疗:维持治疗期间每年强化1次,第1、3年末选用VDLD,第2年末选用DVL+HDAra-C。(3)HDMTX-CF:同HR-ALL,但比HR-ALL减少1个疗程HDMTX,共用5疗程。6.总疗程时间女孩2年半,男孩3年。(四)低危ALL(LR-ALL)1.诱导缓解治疗同HR-ALL的VDLP方案,但DNR减为2次,第8、9天;L-ASP从第10天起,并减为6次。2.巩固治疗CAM:CTX剂量1000mg/m2,快速静滴,1天;Ara-C75mg/(m2.d)分2次,q12h,肌注,第1-4天,第8-11天;6-MP50mg/(m2.d),晚间顿服,第1~14天。3.髓外白血病预防三联鞘注诱导治疗期间4次,HDMTX-CF疗法,剂量3g/m2(与HR-ALL相比),总程减2次,共为4次,HDMTX+CF后三联鞘注每8周1次,共18次。4.早期强化治疗(1)VDLD:VCR,DNR第1、8天,剂量同前;ASP6000~10000U/m2,第1、3、5、7、9、11天共6次;DXM6mg/(m2.d),第1~14天,第3周减停。(2)DVL+HDAraC(共8天为1个疗程):DXM8mg/(m2.d),分3次口服,第1~8天;VCR1.5mg/m2(最大量2.0mg/次),静推,第18天;ASP10000U/m2,静滴3~4小时,第45天;AraC1g/m2,q12h,第1~3天(共6次),静滴3小时。5.维持及加强治疗(1)维持治疗:6-MP+MTX:6-MP75mg/(㎡·d),夜间睡前顿服,第1~21天;MTX20mg/㎡,肌注,每周1次,连用3周。接着VD,如此反复序贯用药,遇强化治疗时暂停。在6-MP+MTX用药3周末保持WBC计数3×10/L左右,ANC1.0~1.5×10/L,根据WBC、ANC计数和肝功能,调整6-MP和MTX剂量。(2)加强强化治疗:CCR12个月时用VDLD(用法同早期强化),或COAD强化治疗1次。6.总疗程女孩2.0年,男孩2.5年。(五)成熟B-ALL按IV期B-NHL方案治疗。(六)初诊时CNSL的治疗在进行诱导化疗的同时,三联鞘注第1周3次,第2、3周各2次,第4周1次,共8次,一般在鞘注化疗2~3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后(诱导、巩固、髓外白血病防治和早期强化后,第6个月),作颅脑放疗18Gy,作完放疗后不能再作HDMTX+CF治疗,但三联鞘注必须每8周1次,直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗,但在完成三联鞘注第5次后,必须用VDLD和VM-26+Ara-C各1个疗程作全身强化治疗,以免由CNSL引发骨髓复发,并继续完成总共8次的三联鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8周1次,直至终止治疗。2021年12月01日 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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 儿童中枢神经系统(CNS)白血病的放射治疗摘要急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)是儿童最常见的肿瘤,由于危险分层的进步,根据预后因素进行适当强度的分层治疗,使得其治愈率大大提高。这些预后因素包括中枢神经系统(CNS)侵犯的风险、免疫表型、分子生物学异常及对诱导缓解治疗的反应。由于传统化学治疗药物穿透生理性血脑屏障的能力相对较差,在ALL治疗的发展过程中,放射治疗对ALLCNS侵犯的治疗具有重要的作用。但是为了限制晚期发生的毒性作用,目前仅限在高危患者中使用。在急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)中,放射治疗主要用于CNS复发者、姑息治疗,以及作为异基因造血干细胞移植预处理方案一部分的全身照射。放射治疗同样用于AML和相关中枢神经系统淋巴瘤,但频率更低。一、流行病学白血病占所有儿童恶性肿瘤的30%,最常见的儿童白血病类型是ALL,占所有儿童肿瘤的24%。儿童ALL的发病率逐年升高,在美国,每年新诊断的儿童ALL约3500例(Siegel等,2014;Hunger等,2012)。ALL诊断时的中位年龄是4岁,在男孩中更常见,白种人儿童的发病率是黑种人儿童的2倍。除了ALL,AML占儿童白血病的20%。AML在成人中更为常见,而对儿童AML的治疗通常不如ALL成功。二、易感因素(一)病因学白血病是一种全身性疾病,主要表现为外周血和骨髓中出现幼稚细胞,还可出现多脏器浸润,最常见为淋巴结、脾脏和肝脏。当淋巴细胞分化成熟受阻,幼稚淋巴细胞无限制克隆性扩增时,就可导致ALL的发生。几乎85%的儿童ALL是成熟B细胞或前体B细胞,可通过细胞表面标记CD19进行组织学鉴别,其余的前体T细胞通过CD7进行鉴别。儿童T-ALL多发生于年龄>10岁的儿童,并且与髓外侵犯(包括CNS侵犯)的高风险相关,表现为较高的白细胞数量,总体预后较差。儿童AML相对罕见,其发生机制与成人相似,并与特定的遗传标记有关。中枢神经系统白血病被认为是由脑膜血管周围的白血病细胞浸润发展而来,并延伸到蛛网膜下腔,然后渗透到脑实质。只有3%~5%的儿童ALL患者初诊可检测到中枢神经系统白血病,但在仅用低强度化学治疗治疗的患者中CNS复发率却很高,因此认为CNS是白血病细胞的一个庇护所。(二)遗传因素以明确的种系遗传异常为特征的几种疾病,包括范科尼贫血、布卢姆综合征和唐氏综合征,与ALL发病风险增加有关。唐氏综合征患者罹患ALL的风险比正常人高10~20倍。三、症状/体征如前所述,3%~5%的ALL患者临床上可检测到中枢神经系统白血病,尽管大多数CNS侵犯的病例并无临床症状。中枢神经系统白血病有症状者通常受累更严重,包括广泛的软脑膜侵犯,可导致头痛、易怒、恶心和呕吐。脑神经麻痹虽然并不常见,但有助于诊断中枢神经系统白血病,其中第VII对脑神经受累最常见,其次是第VI对和第II对脑神经。严重的中枢神经系统白血病可导致视网膜浸润和颅内压升高的征象,如视盘水肿。白血病浸润下丘脑可发生下丘脑综合征,导致不明原因的体重增加(Greydanus等,1978)。四、辅助检查ALL患者外周血血常规检验可发现幼稚淋巴细胞及白细胞升高。在30%的病例中,白细胞计数为(10~50)x10/L,15%~20%的病例白细胞超过50x10/L。血液学检验项目包括骨髓活检、代谢全套、乳酸脱氢酶、凝血功能、尿酸和肿瘤溶解相关指标,以及病毒滴度(EBV、CMV、HIV、乙肝、VZV)的测定。当怀疑纵隔占位时,需完善胸部X线片检查,若触诊发现睾丸肿块,可完善睾丸超声检查。T-ALL患者尤其应注意行胸部CT检查。如果患者出现任何神经系统症状,则需行颅脑CT或MRI检查。所有儿童ALL患者在确诊时均应完善腰椎穿刺检查。中枢神经系统白血病的定义是每微升脑脊液中超过5个白细胞或出现脑神经麻痹的症状。传统的中枢神经系统白血病分级的定义如下:1级为脑脊液中未找到幼稚细胞;2级为每微升脑脊液中白细胞数少于5个,但可找到幼稚细胞;3级为每微升脑脊液中白细胞数大于5个且可找到幼稚细胞,或出现脑神经功能受损的症状。由于外伤性腰椎穿刺与预后差相关,因此在腰椎穿刺时应注意(Gajjar等,2000)。根据预后因素和治疗方案,可将ALL患者分为标危组或高危组。标危组指年龄在1-10岁,外周血白细胞计数<50x10/L,以及B细胞ALL。高危组包括患者年龄在1岁以下或10岁以上。在柏林-法兰克福-明斯特临床研究中,T-ALL、BCR-ABL融合基因阳性或存在t(9;22)异常和CNS侵犯者也被定为高危组。在确诊和初始诱导化学治疗之后,根据染色体和基因异常,以及对治疗的反应进行进一步危险分层,显得较为滞后。表17-1是目前ALL危险分组的一个例子。细胞遗传学超过60%的儿童ALL存在细胞遗传学异常,特殊的异常在ALL中具有重要的预后价值。约15%的儿童ALL可发生染色体易位,最早发现的是形成费城染色体的t(9;22)BCR-ABLALL最常见的症状是发热、出血、淋巴结肿大和骨痛,骨痛是由于白血病细胞浸润骨膜引起无菌性骨坏死所致。体格检查可发现肝、脾及淋巴结肿大、瘀点和瘀斑。外周血血常规异常很常见,当ALL确诊时,外周血常出现大于两系血细胞减少(如贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少)。急性髓系白血病FAB分型与相关常见细胞遗传学异常注释:NCI.国家癌症研究所(2003年共识会议确定的危险分组);SR.标危(白细胞计数<50x10/L和年龄在1-10岁);HR.高危[白细胞计数>50x10/L或年龄>10岁(若采用COG方案,则年龄>13岁)],或明显的中枢神经系统侵犯,即CNS3级;MRD.微小残留病(在化学治疗最低点或第一个诱导周期后恢复时外周血或骨髓中检测到的白血病细胞百分比);EFS.无事件生存期注意:化学治疗反应迅速定义为第8天和第29天MRD阴性;化学治疗反应缓慢定义为第8天和第29天MRD阳性存在预后良好基因包括:4、10或17号染色体三体;TEL-AML1融合基因阳性;超二倍体;ETV-RUNX1融合基因阳性。存在预后不良基因包括:t(9;22)易位和(或)BCR/ABL融合基因阳性;亚二倍体定义为DNA指数<0.81或少于44条染色体;MLL易位;诱导缓解失败易位,发生于超过5%的前体B-ALL中,与高风险CNS侵犯和总体预后较差相关。t(12;21)易位可形成TEL-AML1融合基因,t(1;19)易位则形成E2A-PBX1融合基因,在ALL患者中的发生率分别约为22%和6%。较少见的基因异常包括与非裔美国儿童患者高白细胞计数相关的t(4;11)易位,与成熟B-ALL相关的t(8;14)MYC基因缺陷(2%),和与0T-ALL髓外侵犯相关的t(11;14)易位。在t(12,21)易位形成TEL-AML1融合基因的患者中同时发生RUNX1和ETV6基因异常可导致造血细胞分化受损,发生率约5%。MLL基因重排在婴儿中常见,并与不良预后有关,可由t(4;111)、t(11;10)或t(9;11)易位导致。约25%的ALL患者染色体发生超二倍体改变,并与预后较好相关,最常见的是4号、10号和17号染色体三体。相反,少于45条染色体的亚二倍体染色体异常提示预后较差。IKZF1基因缺失是最近发现的基因异常之一,可发生于15%的前体B-ALL中,与高龄患者诊断时白细胞计数较高和预后较差相关。IKZF1基因缺失患者发生BCR-ABL1异常的概率更高(vanderVeer等,2013;Dorge等,2013)。CRLF2基因过表达和JAK基因突变也与IKZF1基因缺失和预后较差相关。CRLF2基因异常已被证实是预后较差的独立危险因素(Chen等,2012)。法美英(FAB)分类法中基于造血细胞谱系的AML亚型分型仍有一定的实用价值,且存在明显的分子相关性(表17-2)。五、急症治疗除了脑神经病变和软脑膜受累,儿童中枢神经系统白血病很少因CNS占位效应而引起急症。当出现神经系统症状时,与颅脑放射治疗一样,糖皮质激素可作为急性期治疗的重要组成部分。糖皮质激素的使用可导致白血病细胞快速溶解,这可能会影响未确诊患者的诊断。在身体的其他部位,如纵隔淋巴结肿大压迫气管,此时可采用低剂量姑息性放射治疗缓解症状(如46Gy分2或3次)。六、治疗七、(一)总体原则对ALL患者联合放射治疗和化学治疗进行治疗的研究始于20世纪60年代。最早采用化学治疗显著提高了ALL患者的生存率,但CNS复发率较高。随后联合预防性颅脑放射治疗显著降低了CNS复发。20世纪70年代的临床试验证实,预防性全脑放射治疗(prophylacticcranialirradiation,PCI)与鞘内注射化学治疗和全身化学治疗联合在控制整个蛛网膜下腔、脑膜和脑实质的白血病负荷方面是有效的全脊髓放射治疗仅用于高危CNS复发患者。总体而言,ALL的治疗是一个不断发展的过程,反复的临床试验随着时间的推移显著改善治疗结果,特别是注意到根据预后因素采取相应强度的治疗。大多数ALL患者不再需要PCI,目前仍需要PCI的患者仅接受较低照射剂量联合全身和鞘内注射强化治疗。儿童ALL的PCI剂量通常为12Gy(取决于所使用的全身化学治疗方案的不同),而明确诊断为CNS侵犯者通常使用18Gy的照射剂量。ALL的治疗过程包括诱导级解、巩固强化和缓解后维持治疗三个阶层列固治疗包括针对CNS的治疗,主要根据危险因素和随后的治疗方案而定,可能包括PCI.PCI的最佳时机尚不清楚,但通常都是为了尽量减少与其他化学治疗药物的相互作用,特别是与大剂量甲氨蝶呤的相互作用。无论如何,鞘内注射化学治疗是重要的。缓解后治疗可包括强化治疗和延迟强化治疗。此外,一旦确定缓解,应进入漫长的低强度维持化学治疗阶段,通常持续数年时间。ALL治疗的主要手段是诱导化学治疗,目的是快速达到完全缓解。主要的化学治疗药物包括地塞米松、长春新碱和门冬酰胺酶。费城染色体阳性ALL患者的诱导化学治疗方案还应包括柔红霉素和靶向性酪氨酸激酶抑制药。诱导化学治疗一般持续4~6周,90%以上的患者可达到完全缓解类固醇激素通常选择地塞米松,因为多项研究已经表明与泼尼松相比,地塞米松能更好地穿透血脑屏障,因此可以减少CNS复发和全身复发(Bostrom等,2003;Jones等,1991).诱导化学治疗第2-4周应行骨髓活检明确残留白血病细胞负荷,有助于判断预后、化学治疗敏感性及指导后续治疗。发现残留白血病细胞定义为微小残留病(minimalresidualdisease,MRD)阳性,提示预后较差(vanDongen等,1998).若ALL患者存在相关的分子标记可以提高MRD检测的准确性。相应地,与较慢的分子生物学缓解相比,对于诱导治疗反应迅速者提示预后较好(Gaynon等,1997)诱导化学治疗缓解后的巩固化学治疗方案应根据预后因素确定,最常用的化学治疗方案包括甲氨蝶呤单药或联合巯嘌呤、门冬酰胺酶、依托泊苷(或替尼泊苷),或联合多柔比星、硫鸟嘌呤、门冬酰胺酶、长春新碱、异环磷酰胺、替尼泊苷(或依托泊苷)和地塞米松。近几十年来,加强诱导后强化治疗的呼声越来越高。事实上,COG分析对缓解后患者采用了更积极的强化治疗,包括阿糖胞苷,大剂量甲氨蝶呤或门冬酰胺酶,结果显示部分患者可获益(Schrappe等,2000).部分研究表明,经一段时间的维持治疗后,行延迟强化治疗可改善高风险患者的预后(Schorin等,1994).然而,最近在欧洲多个国家进行的一项试验表明,根据危险因素进一步行延迟强化治疗并不能改善患者5年生存率(Stary等,2014).最近尝试加强诱导后化学治疗的研究包括2013年对111名高风险患者的试验,这些患者接受了三种新的化学治疗拮抗药,随后接受异基因移植或进一步化学治疗(Marshall等,2013).9除了成熟B-ALL,几乎所有患者都需要进行2~3年的维持治疗,通常是每周口服甲氨蝶呤,每日口服巯基嘌呤,定期使用长春新碱和地塞米松,以及鞘内注射甲氨蝶呤。一些方案还包括每4个月重复1次诱导化学治疗方案。一般来说,男性比女性需要更长时间的维持治疗,原因不明。当MRD阳性或存在高危特征时,如BCR-ABL融合基因阳性,应考虑异基因造血干细胞移植。最近BFM发表的一项关于高危儿童ALL诱导化学治疗获得缓解后行异基因造血干细胞移植的前瞻性研究表明,HLA全相合同胞供者移植与HLA相合无关供者移植的复发率和死亡率相近,但前者植人更快、急性不良反应更少(Peters等,2015).全身照射联合环磷酰胺是异基因造血干细胞移植较常优先选择的预处理方案。复发ALL患者通常采用二线诱导化学治疗方案治疗,包括长春新碱、泼尼松、门冬酰胺酶、蒽环类,可酌情联合甲氨蝶呤、依托泊苷(或替尼泊苷)和阿糖胞苷。如果复发时有中枢神经系统白血病的证据,应同时予鞘内注射化学治疗和放射治疗。即使最初只有孤立性CNS复发,也要使用全身化学治疗和鞘内注射治疗,也可同时加用针对大脑和选择性脊髓节段放射治疗。70%~90%的患者可达到二次缓解,而二次复发后的治疗通常包括异基因移植或巩固化学治疗。随着全身治疗的进步,睾丸复发现在已经很少见了,通常当出现睾丸复发时才强调睾丸放射治疗。A:ALL患者的EFS与第8天外周血MRD水平的关系B:ALL患者的EFS与第29天骨髓MRD水平的关系20世纪60年代开始提出的联合治疗方案显示预防性颅脑一脊髓放射治疗(prophylacticcranial-spinalirradiation,PCSI)可有效减少CNS复发(Dahl等,1978).最早进行的圣犹大儿童研究医院(St.JudeChildrenResearchHospital,SJCRH)试验V、VI和VII都采用了PCSI或PCI,结果显示可降低CNS复发率。例如,采用24Gy/15f的CSI可使孤立的CNS复发率从SJCRHIV试验的48%~64%降低至8%(Simone,1981).SJCRH试验V和VI采用24Gy/15~16f的CSI使CNS复发率从67%下降至4%(Aur等,1973).SJCRH试验VI将获得血液学缓解的儿童ALL患者随机分为CSI组和CNS复发后抢救治疗组,结果发现24Gy的CSI可提高患者无事件生存率。SJCRH试验VM是首个纳入鞘内注射甲氨蝶呤并直接比较CSI和单独颅脑放射治疗的试验,CNS复发率相近,约为8%(Simone,1981).SJCRH\I试验中,所有患者接受24Gy颅脑放射治疗联合鞘内注射甲氨蝶呤,然后分为每周行甲氨蝶呤鞘内注射并口服甲氨蝶呤和依托泊苷组和口服甲氨蝶呤、依托泊苷和环磷酰胺或阿糖胞苷组。CNS复发率为1.5%~20%,但在每周鞘内注射甲氨蝶呤和颅脑放射治疗组中有55%的患者出现脑白质病变。因此,颅脑放射治疗后口服甲氨蝶呤和依托泊苷联合甲氨蝶呤鞘内注射成为标准治疗方案。此外,为减少白质脑病的发生,鞘内注射甲氨蝶呤和颅脑放射治疗在时间上不应过于接近(Aur等,1973).考虑到儿童患者预防性颅脑放射治疗的远期不良反应,越来越多的人尝试使用全身化学治疗和(或)中大剂量甲氨蝶呤鞘内注射来替代颅脑放射治疗。除高危亚组外,所有患者疾病控制情况相近。多项研究比较了颅脑放射治疗和大剂量甲氨蝶呤化学治疗同时鞘内注射的试验表明,低危或标危且未行颅脑放射治疗的ALL患者中CNS复发率约为5%,若使用甲氨蝶呤鞘内注射则复发率更低(Conter等,1997;Mahoney等,1998).2003年,一项针对65例儿童ALL患者的随机试验的大型Meta分析显示,鞘内注射甲氨蝶呤与颅脑放射治疗的结果相同(Clarke等,2003).此外,该Meta分析还发现,加用甲氨蝶呤鞘内注射可将患者10年EFS率从62%提高至68%,并降低了全身复发率。关于减少照射剂量的研究显示,18Gy的颅脑放射治疗剂量与24Gy效果大致相(Nesbit等,1981).20世纪70年代开展的CCSG试验101(当时的ALL患者并未基于当前预后因素实行分层治疗)进一步确定了CNS放射治疗剂量。这项大型随机试验表明,24GyCSI加或不加肝脏、脾脏、肾脏或性腺的额外12Gy照射并不优于24Gy颅脑放射治疗加鞘内注射治疗,尽管单独鞘内注射化学治疗的剂量低于任何CNS放射治疗量(Nesbit等,1982).德国BFM研究旨在确定联合大剂量甲氨蝶呤时颅脑放射治疗的最佳剂量,包括0~12Gy或18Gy(Buhrer等,1990;Schrappe等,2000).St.Jude研究小组一直非常关注ALL患者颅脑放射治疗的晚期不良反应,因此他们最新的试验已经完全取消了PCSI,包括高危ALL患者(Pui等,2009).更多近期研究表明,标危ALL患者可以不采用预防性颅脑放射治疗。T-ALL及初诊时白细胞计数≥100x10L的患者可从颅脑放射治疗中获益最多(Center等,1997).一些儿童肿瘤组织开展的试验对于风险较低的T-ALL患者不使用预防性颅脑放射治疗,可观察到较高的CNS复发率,未接受与接受颅脑放射治疗组3年的CNS复发率分别为18%和7%(Laver等,2000).少数可检测到中枢神经系统白血病的ALL患者为高危患者并接受颅脑放射治疗。传统使用的颅脑照射剂量为24Gy,而脊髓照射剂量为6~15Gy.然而,颅脑-脊髓联合放射治疗已普遍·被颅脑放射治疗联合大剂量静脉化学治疗所取代,后者被认为能更好地穿透血脑屏障(Cherlow等,1996).在过去几十年中,出现中枢神经系统白血病的ALL患者的生存率有所提高,5年生存率可高达70%.目前颅脑放射治疗剂量一般在18~24Gy.ALL-BFM90试验对确诊3级中枢神经系统白血病的儿童ALL患者基于年龄确定放射治疗剂量:<1岁者不采用放射治疗,1-2岁者18Gy,2岁以上者24Gy(Schrape等,2000)。现代协作组试验,包括儿童肿瘤组织,对于3级中枢神经系统白血病患者多采用BFM提出的全身化学治疗联合18Gy的放射治疗。一些小样本试验针对3级中枢神经系统白血病患者省略颅脑放射治疗的可行性进行了评估。荷兰儿童肿瘤小组(DutchChildhoodOncologyGroup,DCOG)和欧洲癌症研究和治疗组织(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)通过在诱导后巩固治疗期间使用更多疗程的大剂量甲氨蝶呤化学治疗和增加鞘内注射化学治疗的频率,省略了颅脑放射治疗。在3级中枢神经系统白血病患者的诱导缓解后治疗阶段,与COG试验相比,SJCRH研究中患者蒽环类药物累积剂量更高、长春新碱/地塞米松化学治疗更频繁、门冬酰胺酶剂量更大,而EORTC试验则采用了多个疗程的大剂量阿糖胞苷。在DCOG-9试验中,3级中枢神经系统白血病未经颅脑放射治疗者5年EFS率为67%,而在EORTC试验中,这类患者的8年EFS率为68%.这些患者单独CNS复发的累积发生率为9.4%.由于3级中枢神经系统白血病相对而言并不常见,需要进一步的研究来确定是否可以省略现有标准推荐的颅脑放射治疗(Sirvent等,2011;Veerman等,2009;Pui等,2009)有不同观点认为,未接受颅脑放射治疗的3级中枢神经系统白血病患者预后较差,不应省略放射治疗。另外,有观点认为,对为骨髓移植做准备而接受TBI的患者,通常可采用颅脑或颅脑-脊髓加量。最近斯坦福大学的一项回顾性研究发现,因造血干细胞移植而接受全身放射治疗的儿童患者也能耐受累积中位剂量为24Gy的连续CSI,且长期观察未发生显著认知障碍(Hiniker等,2014).除了少数例外,所有T-ALL患者都被认为是高危人群,包括CNS复发的风险。因此,当前大多数T-ALL的治疗方案都包括颅脑放射治疗。一项关于采用不同儿童肿瘤组织提供的方案治疗T-ALL患者的分析表明,省略颅脑放射治疗可导致CNS复发率升高。具体来说,未接受颅脑放射治疗的患者3年CNS复发率为18%,而接受放射治疗者为7%(Laver等,2000).但是在一项亚组分析中8年轻且初诊时白细胞低的T-ALL患者定义为预后良好,这些患者省略颅脑放射治疗可能是安全的(Conter等,1997).然而,大多数T-ALL患者表现为高白细胞计数。一项回顾性研究比较了AIEOP-91试验和BFM-90试验,两个试验纳入的T-ALL患者采用的主要全身化学治疗方案相似,其主要不同之处在于颅脑放射治疗的使用。AIEOP-91试验采用更多的鞘内注射化学治疗而省略颅脑放射治疗,与接受颅脑放射治疗的BFM-90试验中患者相比,CNS复发率显著升高,而3年EFS率降低(62%vs.88%).多因素分析显示,白细胞计数>100x10/L的T-ALL患者应接受颅脑放射治疗(Conter等,1997).在过去的几十年里,CNS复发患者被认为预后不良,疾病控制率在25%~50%之间(Kun等,1984).最近的研究显示,ALL患者采用大剂量化学治疗同时联合颅脑放射治疗,5年生存率为50%~70%(Kumar等,1995;Kun等,1984;Ribeiro等,1995;Ritchey等,1999).在单纯颅脑放射治疗和CSI之间一直存在争论。颅脑和脊髓的放射治疗剂量一般分别为18~24Gy和10~15Gy.大多数非随机对比研究表明CSI结果更好。一项小型III期试验确实显示CSI优于单纯颅脑放射治疗(Land等,1985).目前已发现多个预后因素与CNS复发密切相关(Bleyer等,1986).若患者初诊时白细胞计数较低,则认为CNS复发风险较低而未行颅脑放射治疗,或者CNS复发发生于初诊后较长时间之后,则认为复发后的预后也较好。与全身和CNS同时复发相比,单独的CNS复发通常预后较好,患者无病生存期较长。儿科肿瘤组织对于单独CNS复发的ALL患者采用24Gy的颅脑放射治疗剂量和15Gy的脊髓放射治疗剂量,患者4年EFS率为71%.CNS复发前缓解期>18个月的患者4年EFS率为83%,而缓解期较短的患者为46%(Ritchey等,1999).根据这一结果,随后的POG试验对于无病生存时间较长的患者省略了脊髓放射治疗。对于这部分预后良好患者省略脊髓放射治疗是否会导致不利结果尚不清楚。然而,大剂量阿糖胞苷通常被加入到CNS复发ALL患者的治疗中。有研究采用大剂量阿糖胞苷治疗CNS复发ALL患者,结果显示完全缓解率可高达63%(Morra等,1993).这些理念被纳入COG试验用于CNS复发ALL患者的治疗,但是随着全身化学治疗的加强,对于无病生存期(EFS:event-freesurvival无病生存率)较短的患者也舍弃脊髓放射治疗,仅采用18Gy的颅脑放射治疗。对于AML,CNS预防的作用还没有明确的定义,这是因为AML在儿童较罕见,且CNS复发率相对较低(为5%~10%).德国BFM研究小组研究了预防性放射治疗在加大蒽环类药物诱导化学治疗剂量联合称内注射阿糖胞苷治疗的儿童AML患者中的作用。AML-BFM-87研究发现PC1可以降低CNS和骨髓的复发率。接受颅脑放射治疗的患者5年无病生存率为69%,未接受者为46%,12Gy的放射治疗剂量与18Gy作用相近(Creutzig等,1993).然而,另外研究则表明,接受与未接受颅脑放射治疗患者的复发率没有明显差异。尽管如此,许多儿科治疗方案仍采用鞘内注射化学治疗药物,如阿糖胞苷。初诊白细胞计数较高或M5亚型AML患者CNS复发风险较高,对于这部分患者应采用鞘内注射化学治疗联合颅脑放射治疗。此外,对AML-BFM(德国柏林-法兰克福-明斯特协作组)-87试验延长随访时间后发现,采用包含大剂量蒽环类药物的诱导化学治疗和鞘内注射阿糖胞苷后接受颅脑放射治疗可以降低患者骨髓和CNS复发的风险。在一项复发率相同(Creutzig等,2013).绿色瘤(或髓/粒细胞肉瘤)是白血病细胞的实体肿块,可出现在多种髓外部位,包括硬膜外间隙、脑膜和颅外部位,如皮肤、软组织和胃肠道。10~20Gy放射治疗剂量对这些病变有效但照射时应考虑到未来发生TBL的可能。脑放射治疗要求全覆盖销内蛛网膜下腔)尤其要注意包含筛状板。由于视神经沿着蛛网膜下腔,存在复发高风险,故通常应覆盖眼球后部。靶区下缘通常位于第一或第二颈椎的底部,应包括整个椎体,以确保覆盖第四脑室。这对于后续需要脊髓放射治疗时射野拼接尤其重要。眼球前部挡块不能太大,以防止筛状板和颅中窝漏照射。脊髓放射治疗不需要与鞘内注射化学治疗联合的一个理论原因是,与蛛网膜下腔相比,鞘内药物在脑室和脑沟内循环较差(Rieselbach等,1962;Shapiro等,1975).图17-2显示白血病颅脑放射治疗范围。对确诊中枢神经系统白血病患者行全脑全脊髓放射治疗的范围或对接受全身照射的患者行颅脑放射治疗的范围需特殊考虑。如上所述,由于鞘内注射化学治疗和全身化学治疗的发展,全脑全脊髓放射治疗现已很少用于儿童ALL,但在某些高危的原位手术中仍然是合理的。全脑照射野、脊髓后野间连接:可通过全脑野的准直器角度和治疗床角度,计算脊髓后野边缘散度,进行照射野的适当拼接,移动拼接点1~2cm共1或2次,避免剂量在脊髓重叠曾辉医生按:TOMO做CSI不需要拼接,一次摆位全覆盖一名6岁男童,因血小板减少出现皮肤瘀点,伴贫血,白细胞计数115x109L;胸部CT发现一个8cm的纵隔肿块;外周血涂片和流式细胞免疫分型提示T-ALL;腰椎穿刺脑脊液未发现白血病细胞,但可见少量单个核细胞:经诱导化学治疗获得完全缓解巩固治疗阶段接受总剂量12Gy/8F的颅脑放射治疗;采用标准对穿侧野,下界位于C2椎体下缘水平,用挡块和机架倾斜以对齐射野边缘的发散度,以减少对前眼和晶状体的剂量;放射治疗范围设计中特别注意覆盖筛状板和后眼球;3年后,患儿的病情仍维持缓解并即将结束维持治疗;A.胸部CT;B.一个数字重建X线片(DRR),示面部和前眼球遮挡,筛状板色画显示;C.眼球层面的剂量分布;D.患者首次放射治疗的射野验证影像其次,脊髓放射治疗必须覆盖硬膜囊的全部范围,L3和S3区域差异很大,但在MRI上可以看到;不需要覆盖骶髂关节。可考虑使用特殊的放射治疗技术,如螺旋断层放射治疗或质子放射治疗来减少正常组织的暴露。但是,考虑到总放射治疗量较低,出于资源分配和成本的考虑,传统的放射治疗技术仍然是目前的标准治疗。在移植前全身照射时,可对复发风险相对较高的部位加量放射治疗。对ALL感者全脑加量。照射可达14~18Gy。在这些病例中,全脑加量放射治疗通常采用对穿侧野。同样:男性睾丸也可采用电子线或低能X线直接加量照射至16~18Gy.传统24GY的颅脑放射治疗剂量现已很少使用,剂量减至18Gy,每次1.8~2Gy,可观察到放射治疗所致认知障碍不良反应有所降低,剂量减至12Gy,每次1.5Gy已成为BFM组织推荐的ALL全身化学治疗后放射治疗的新标准。不建议采用大于6MV的能量,以避免浅层软脑膜受照剂量不足。曾辉医生按:TOMO是最适合WBRT的机器,可以做海马保护(Whole-brainradiotherapyforhippocampalprotection,HP-WBRT)海马勾画:CT与MR融合,均要求1mm薄层。T1加权序列或T1增强序列上勾画,主要表现为低信号区。用热塑膜头体罩、个体发泡胶模等可以保证治疗体位的重复性。既减少眼前部剂量又要充分覆盖眼后部是一个挑战。理论上可将眼球向下旋转、以使晶状体排除在靶区之外;通过轻微旋转机架以使射野前界发散角度匹配于晶体后;也可以将等中心点直接设置在晶状体的后方采用半野照射技术。曾辉医生按:用TOMO放疗不存在角度设置的问题,只要病人在做放疗时眼睛朝天看就行。(一)随访原则在巩固治疗或维持治疗后的第一年,患者应每2个月规律复查1次血常规。中枢神经系统白血病患者同时需要监测脑脊液。随访体格检查对发现睾丸复发很重要。(二)治愈率和生存率总体而言,ALL的生存率为80%~90%,其中低危组患者无病生存率超过80%,而高危组为70%~80%。采用现代治疗方案的SJCRH试验XIIIB结果显示5年EFS率为81%,5年CNS复发率为3%,孤立的CNS复发率为1.7%(Pui等,2004)。(三)毒性1.继发恶性肿瘤颅脑放射治疗与继发恶性肿瘤相关,其中最常见的是低分化恶性肿瘤,如基底细胞癌和脑膜瘤,随着放射治疗后时间延长,其发生率升高。其他继发性癌症包括神经胶质瘤、甲状腺癌、肉瘤和腮腺肿瘤(Hijiya等,2007)。2007年一项对2000多名在SJCRH接受治疗的患者的回顾分析显示,放射治疗后15年继发恶性肿瘤的总体发生率为4.2%,放射治疗后30年该发生率为10.9%。在这项研究中,脑肿瘤中脑膜瘤和高级别胶质瘤发生率相等(Hijiya等,2007)。1991年CCSG研究报道了在近万名儿童ALL中43例发生了继发性恶性肿瘤,发生的中位时间在随访第6年(Neglia等,1991)。除1例外,所有这些患者在诊断时均小于5岁,提示年轻患者可能更容易继发恶性肿瘤。43例患者中有24例接受了24Gy的颅脑放射治疗。ALL-BFM90试验对超过2100例儿童ALL患者分析发现,继发恶性肿瘤的发生率为3.4%,中位发生时间为随访第16年(Moricke等,2008)。随访至第20年脑膜瘤的发生率为15%;患者通常无症状,而在MRI检查时发现,也可表现为多病灶(Goshen等,2007)。2.垂体功能减退儿童ALL患者行颅脑放射治疗后可导致长期垂体功能障碍并呈剂量依赖模式,患者需要定期的临床随访,随访项目包括内分泌功能评估。生长激素缺乏最常见,年轻的患者似乎更容易受到生长激素缺乏的影响,并可能更早出现生长激素缺乏(Birkebaek等,1998)。证据表明,24Gy导致生长迟缓的发生率高于18Gy(Stubberfield等,1995)。一项研究评估了初始接受颅脑放射治疗的儿童ALL幸存者,其中20%~25%的人发生不同程度的生长激素缺乏(Steffens等,2008)。3.认知功能障碍儿童ALL颅脑放射治疗和化学治疗后的认知后遗症存在很大争议。事实上,对智力障碍的担忧已经导致研究试图降低或取消颅脑放射治疗。长期认功能障碍的病理生理学被认为是继发于脑白质损伤导致信息处理速度下降。由于大脑发育,特别是脊髓形成受影响,5岁以下,尤其是3岁以下的患儿最容易发生认知功能障碍(Jankovic等,1994)。在CALGB7611研究中,对202名儿童患者的长期随访显示,接受甲氨蝶呤鞘内注射联合颅脑放射治疗或甲氨蝶呤全身化学治疗的患儿学习成绩较差,自我形象较差(Hill等,1998)。然而,另一项针对ALL幸存者的前瞻性研究显示,接受18Gy、24Gy颅脑放射治疗或鞘内注射甲氨蝶呤并同时行甲氨蝶呤全身化学治疗的ALL患儿认知不良反应发生率没有差异(Mulhern等,1991)。这项试验还发现所有研究组患儿的智商均有所下降,也表明女性患儿可能更容易发生认知障碍。来自DanaFarber的另一项研究对66名接受甲氨蝶呤全身化学治疗联合或不联合颅脑放射治疗的儿童ALL患者长期认知不良反应的回顾性分析也显示,智商降低可能是大剂量甲氨蝶呤与颅脑放射治疗联合使用的结果(Waber等,1995)。然而,化学治疗对长期认知障碍也有影响。上述DanaFarber研究表明,患者的记忆损伤与颅脑放射治疗无关,这表明化学治疗在认知改变中发挥了作用(Waber等,1995)。在这项研究中,CRT本身并不能独立预测较差的认知结果。剂量减少试验也对减低放射治疗剂量对长期神经认知不良反应的影响进行了相关分析。到目前为止,将24Gy的放射治疗剂量减低至18Gy是否可减少认知障碍,各个试验的结论不一致。一项针对35名儿童ALL患者的研究发现,接受24Gy放射治疗组患者10年后平均智商比18Gy组患者低12分(Halberg等,1992)。然而,本研究的患者也接受了不同的化学治疗方案,这可能是混杂因素。其他研究发现,与接受大剂量甲氨蝶呤化学治疗相比,ALL患者接受颅脑放射治疗并不会导致智商显著差异(Halsey等,2011)。有趣的是,2001年DanaFarber组研究表明,接受18Gy放射治疗的高危ALL患者发生神经认知功能障碍的风险并不比一般人群高(Waber等,2001)。DanaFarber小组目前正在研究超分割颅脑放射治疗,计划为0.9Gy每天2次,总剂量18Gy。到目前为止,超分割颅脑放射治疗还没有导致显著不同的神经毒性发生率(Waber等,2007)。4.脑白质病少数儿童ALL患者可观察到白质脑病的发生(Bleyer,1981)。白质脑病的病理生理机制是内皮损伤导致细胞因子释放,最终导致微梗死和脱髓鞘(Hong等,1995)。血脑屏障通透性增强被认为是放射治疗后全身化学治疗神经毒性增加的一个机制(Griffin等,1977)。导致白质脑病最重要的危险因素可能是甲氨蝶呤全身化学治疗同时行鞘内注射。然而,大剂量化学治疗和高于30Gy的放射治疗剂量都被认为与痴呆样综合征有关(Keime-Guibert等,1998)。总体而言,剂量低于20Gy的颅脑放射治疗导致脑白质病变的风险较低。5.嗜睡综合征嗜睡综合征的表现为一系列症状,包括睡眠时间延长、嗜睡、厌食、恶心、头痛、易怒,有时还伴有低热(Freeman等,1973)。据报道,儿童ALL患者发生率可高达50%~80%,通常发生于颅脑放射治疗后4~6周,可在2周内自行缓解(Mandell等,1989)。病理生理学机制与白质脑病相似,包括放射治疗后微血管破坏或髓鞘功能障碍(Littman等,1984)。低热是可能的症状之一,但高热则需要进行感染相关检查,因为许多患者化学治疗后可出现不同程度的免疫功能减退。一些研究表明,在颅脑放射治疗期间使用糖皮质激素可以降低嗜睡综合征的发生率(Mandell等,1989;Uzal等,1998)。九、未来展望一些组织继续致力于取消颅脑照射,例如,最近st.Jude儿童研究医院的一项试验甚至取消了高危患者的预防性颅脑放射治疗(Pui等,2009)。更加精确深入的分型,包括基于特定基因改变的分型,将有助于进一步指导治疗。曾辉医生按:就目前而言,没有充分证据表明取消放疗,放疗尤其是高危患者的预防性颅脑放疗依然非常重要,也许就是临门一脚。2021年11月08日 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邱志远主任医师 镇江市第一人民医院 肿瘤化疗科 前段时间一个新闻,120万的CAR-T——两个月治好癌症!! 看到这个题目,很多人都认为癌症可以被终结了,同时感慨治疗费太高了!!!实际上,这中间存在着很大的误区,这种疗法只对少部分肿瘤有效,目前还没有那么神奇,可以治愈癌症。 CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种疗法已经出现很多年, 早在2012 年,世界第 1 位女性儿童患者艾米莉 · 怀特海德 ( Emily Whitehead ) 在美国接受 CAR-T 技术治疗难治复发急性淋巴细胞白血病,获成功治愈。 2013 年 CAR-T 被评为 "Science 年度十大科学突破之首 "。 这是一种新型细胞疗法,基本原理是利用病人自身的免疫细胞,经过体外改造,形成大量的能够靶向癌细胞并消灭癌细胞的 CAR-T 细胞,再回输给患者,从而达到清除癌细胞的目的。 " 很多人都以为,这个方法,对什么癌症都有效果,实际上并不是。" 目前 CAR-T 主要用于血液肿瘤,比如多发性骨髓瘤,白血病,淋巴瘤等,在治疗实体瘤,也就是我们常见的胃癌、肝癌等等是一个难点。 很多实体瘤病人,用了这个方法,会耐受不了毒副作用。不过,目前 CAR-T 技术用于复发难治的实体瘤已成为临床研究的热点,作为一种新型细胞免疫疗法,被认为是最有希望的肿瘤治疗方式之一。 但是,CAR-T治疗也有风险:细胞因子风暴,也叫细胞因子释放综合征。原因在于T细胞在杀死其它细胞会释放很多蛋白,叫细胞因子,它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体,这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。 由于CAR-T在局部产生大量的细胞因子,引起惊人的免疫反应,这就是细胞因子风暴。临床表现就是病人高烧不退,如果不控制好,很有可能就救不过来了,所以治疗过程需要严密监护。2021年10月11日 3949 0 13
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李萍主任医师 上海市同济医院 血液内科 随着两款CART细胞产品相继于中国成功上市,中国CART细胞治疗元年正式开启,越来越多的肿瘤患者能够接受到CART细胞的治疗。那么,CAR-T治疗前,您作为患者和家属需要做好哪些准备呢?敲黑板!七点关注!备齐过去治疗的所有资料包括肿瘤病理报告、出院小结和PET-CT报告等,以便于您的医生在CART治疗期间查阅和参考。目前CART治疗靶点有CD19、CD22(白血病/淋巴瘤)或BCMA(骨髓瘤)等,如果既往未检测过肿瘤细胞这些靶点的表达情况,则需要准备好既往穿刺或活检肿瘤组织的未染色切片5-15张送至医院病理科,进行肿瘤细胞这些靶点的检测。告知您的医生您所有的关于心肺肝肾/神经系统等基础病况、合并症和药物过敏等情况,这样有助于您的医生有所侧重地观察和控制CART细胞给您带来的毒副作用。告知您的医生最近2-3个月内所有使用的药物,包括非处方药和草本补充用药。因为一些药物可能会影响您的CART治疗效果,这些药物需要停用一段时间才能开始CART细胞治疗。育龄期的年轻患者在CART治疗前和治疗期间需要采取有效的避孕措施。在CAR-T治疗住院期间尤其是在患者发生细胞因子风暴期间,需要家属的全日陪护至少4-5天以上。因此陪护的家属要提前安排好时间。熟知CART细胞治疗可能会产生的毒副反应包括临床症状尤其是神经系统症状等,这样便于在CART治疗毒副反应产生后患者或陪护的家属能够在第一时间内通知到医护人员。目前,国内新冠肺炎疫情已趋于稳定,上海同济医院血液科也开始逐渐恢复CART临床试验的患者招募,具体招募信息及咨询请关注公众号-CART小李医师。2021年10月09日 5062 1 1
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唐旭东主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 大家好,我是中国中医科学院西院医院血液科唐旭东医生,对于白血病移植之后需要注意哪些事项啊?因为移植之后,呃,情况比较复杂啊,有些急性或者慢性的移植物抗宿主病出现,所以我觉得还是要随时联系医生,首先出现任何情况的话,要判断这个是不是一个移植后的排医的反应,如果不是再按照正规的处理,所以说应该积极的跟移植科,跟你做移植的医生保持好沟通啊,由他来判断好之后再进行下一步的引导,到底我们需要怎么来处理,如果说患者在经过了急性或者慢性的一种抗送病之后,达到了一个稳态,还出现一些临床亚健康的情况,是可以服用中药的。对于其他的注意事项,我觉得正常的饮食和心态是非常重要的。2021年09月20日 830 0 2
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曾英坚主任医师 江西省中医院 血液病科 专家简介:曾英坚,主任医师,博士生导师,医学博士,江西中医药大学附属医院血液病科主任,江西省临床重点专科学科带头人、学术带头人。全国第四批中医临床优秀人才。擅长慢性难治性再生障碍性贫血、慢性难治性血小板减少症、化疗后中药调治、西医正规个体化治疗结合中医药、过继免疫治疗技术治疗急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等恶性血液病尤其是上述老年恶性血液病疗效突出。白血病,亦称作血癌,是一种造血系统的恶性肿瘤。表现为不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。虽然现代医学技术的发展日新月异,但白血病仍属重大难治性疾病,中西医结合的整合和携手治疗有望使疾病获得更好疗效!年幼小女孩身患白血病艰难坎坷的求医之路2021年5月上旬,江西省中医院血液科曾英坚主任门诊便接诊了一个年仅11岁的小女孩。小雨(化名)由家属用轮椅推入诊室,精神不振,面色苍白,曾主任经过一番仔细的询问,掌握了小雨的病史资料。原来小雨2020年3月因发热就诊于当地医院,查血常规竟然发现中度贫血且单核细胞显著升高,为了进一步明确诊断,便前往上海大医院进行诊治,通过骨髓穿刺、FISH检测等一系列检查,被确诊为“急性髓系白血病”,于是在上海开始为期6个疗程的化疗,病情逐步得到缓解。但是好景不长,9月小雨突然出现心悸气喘,并且症状逐渐加重,左室射血分数仅为31%(正常值为50%-70%),经过心脏彩超、血管造影、心肌活检术等一系列检查,诊断为“心功能不全”,考虑为化疗药物导致的心肌受损。2021年4月噩耗再次传来,小雨的骨穿检查显示骨髓原幼单核比例增高,白血病基因检测MLL阳性,白血病病情复发了!但是,由于心脏严重受损,小雨的身体已经无法接受任何常规化疗,医生建议放弃治疗。小雨的父母感觉天都塌了,但仍然不肯放弃任何治疗的希望,绝望之余听闻中医药在治疗血液病方面发挥重要的作用,几经辗转慕名从上海来到了江西省中医院血液科就诊,希望得到曾英坚主任的帮助。中西医结合疗效强复发难治白血病获得完全缓解曾英坚主任介绍说,中医药治疗白血病的优势在于扶正祛邪、治病求本、调平求衡,可以和现代医学技术形成很好的结合、整合效果。急性白血病可归属于祖国医学中的“温毒”、“热劳”等范畴,病位在骨髓,由于毒瘀热之邪,侵入骨髓,导致五脏六腑受损、气血阴阳俱虚,从而形成一系列的复杂难治病症。根据小雨胸闷、气喘、乏力等症状,并结合舌象和脉象,辨证为“气虚湿阻瘀毒证”,曾英坚主任为小雨开了相应的中药汤方,并同时口服白血病信号通路抑制剂等小分子药物,进行中西医结合治疗。经过曾主任1月余的精心诊疗,好消息终于传来:6月30日小雨的骨髓检查结果显示白血病病情完全缓解了,连白血病相关的阳性基因也转成了阴性,小雨的心衰症状也明显改善,当初出行都要依靠轮椅,现在已经可以自由行走生活,小雨终于又能和同龄孩子一起认真的上课、一起开心的玩耍了!小雨父母的脸上终于露出了久违的笑容,他们也在欣喜激动之余给曾英坚主任送来了一面红彤彤的感谢锦旗,感谢曾主任给小雨带来了新生!白血病的早期症状需警惕1.发热发热是白血病的典型性症状,多为持续性,体温一般达到37.5-40度,时有冷感,但不寒战。但是由于发热是常见症状,很多患者在出现不同程度的发热后,都会认为可能是感冒或者感染而引起的,往往会忽略白血病的因素,容易导致白血病迅速发展。2.贫血很多人在白血病的早期都会出现不同程度的贫血,表现为面色苍白、食欲下降、疲乏无力,有时会出现心悸和气短,严重时还会出现由贫血而导致的下肢水肿。3.出血白血病的患者会发生出血现象,出血的部位不受限制,以皮肤、牙龈、鼻腔出血多见,也可有视网膜、耳内出血和颅内、消化道、呼吸道等内脏大出血的现象发生。4.白细胞异常升高出现白血病的患者,往往都会有不明原因的白细胞异常升高,尤其是会出现未成熟的白细胞增高,所以这作为白血病的一种主要特征,在做常规检查时可以发现。若出现以上症状,建议立即就医!江西省中医院血液科擅长运用中西医结合的方式,系统地诊治血液病,受到广大患者的一致好评,始终把解决患者病痛,守护健康放在第一位!为大众的健康保驾护航!2021年07月23日 1108 0 3
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范志平主治医师 南方医科大学南方医院 血液科 说起白血病,有人可能想到的还是不治之症。但其实随着医学进步,白血病患者的生存情况得到了很大改善,很多患者经过积极治疗,可以达到治愈、长期生存。根据我国权威数据,80%以上的儿童白血病可以治愈1。其中,异基因造血干细胞移植是重要的治疗方法,甚至是某些类型白血病获得治愈的唯一方法2。 但一种治疗方法再好,都有它适合的患者,这在医学上就叫做“适应证”,权威医学组织会根据最新的医学进展对适应证做出指导(医学上称为“指南”)。下面我们就一起来看看医生在判断某个白血病患者是否适合异基因移植时通常会考虑的因素3-5。简洁版参见:范志平大夫健康号:AML(非APL)的异基因造血干细胞移植适应症。(一)白血病的类型 是否需要移植,首先要考虑白血病的类型。白血病,也称血癌,得了这种病的患者骨髓中会出现异常的造血干细胞,它们会生产大量没功能的白血病细胞(主要是白细胞)。这些白血病细胞与健康细胞不一样,它们不会正常死去,还会侵占骨髓,使骨髓正常造血功能受影响,导致骨髓造血不能正常工作,无法生产各种有功能的健康血细胞6。 根据白血病细胞的类型、成熟情况及起病的急缓程度不同,白血病主要分为急性白血病(如急性髓系白血病 (AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL))和慢性白血病(如慢性髓系白血病 (CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL);另外还有一些特殊的类型,如儿童中的青少年粒单细胞性白血病(JMML)。 异基因造血干细胞移植被广泛用于治疗急性和慢性白血病,但目前主要用于治疗急性白血病。急性早幼粒细胞白血病是急性白血病中一种,因为药物治疗大部分患者就可以治愈,所以初诊断的急性早幼粒细胞白血病患者就不首先考虑移植治疗了。还有一些慢性白血病因其疾病特点及靶向药物不断的出现,移植在治疗中地位就大大降低了。(如:慢性淋巴细胞白血病很少移植)2。(二)患者的危险程度 对于新诊断的白血病患者,医生不仅要确定白血病的类型,还会根据基因、染色体核型分析等检查把患者分为低危、中危、高危三个不同危险组;同时结合患者年龄、身体状况和一些其它检查等对患者的生存情况做个预判。不同危险组的疗效、复发率及生存情况都相差很大,对中危或高危的急性白血病患者,医生通常会建议异基因干细胞移植。(三)患者对药物的治疗反应 患者对化疗药物治疗的反应也是医生考虑患者是否需要移植的一个因素。当一个患者确诊了白血病,不会直接就移植,而是会先使用化疗药物等方法迅速清除白血病细胞,使骨髓恢复正常造血功能、生产健康血细胞(这个治疗过程称为“诱导缓解治疗”)。这一步治疗后,医生会评价治疗效果。理想的治疗效果是达到“完全缓解”,也就是在诱导缓解治疗后找不到诊断白血病的证据了。具体要求是血常规提示的血细胞数量和骨穿提示的结果均达到一定标准,同时病人还没有白血病相关的症状7。但值得注意的是,完全缓解只提示医生显微镜下没有看见足够多的白血病细胞,并不意味着疾病已经治愈。 一般情况下,医生会在白血病患者达到完全缓解后才考虑异基因造血干细胞移植,经过治疗不能达到完全缓解的难治患者,尽管这些患者可以尝试移植,但效果远不如移植前就达到完全缓解的患者。所以,白血病患者对药物治疗的反应情况,也是医生考虑患者是否需要移植的一个因素。(四)患者是初发,还是复发 初发,也叫做新诊断的患者。复发,通俗来讲就是白血病又回来了,通常是骨穿检查发现骨髓中白血病细胞再次增加,及血液中又出现白血病细胞,医学上有一定的判断标准。 复发的白血病患者化疗效果会大打折扣,生存期明显缩短,但复发患者还是可以从造血干细胞移植治疗中获益。如果急性白血病患者出现了复发,医生通常会考虑在药物重新诱导治疗后达到完全缓解后进行移植。(五)成人,还是儿童 年龄不同,白血病的治疗效果也不同,以急性淋巴细胞白血病为例,因成人的治疗效果总体不如儿童,所以成人急淋会更积极选择移植治疗。初发成人急淋患者,如通过治疗达到完全缓解,都建议尽快移植;而对初发儿童急淋患者,因为移植的疗效比化疗没有优势,所以现在只有极少的初发儿童急淋患者需要移植。 另外,对儿童特有的青少年粒单细胞性白血病(JMML),异基因造血干细胞移植是唯一的治愈方法。(六)其他因素 白血病患者是否需要进行造血干细胞移植,除了上面的因素外,医生还会考虑患者的年龄、身体和精神状况、供者的情况、配型的情况、患者的经济情况等因素。 总之,是否需要移植是一个非常专业的判断,请以移植专科医生在详细了解病情后给出的建议为准。我国应用异基因移植治疗白血病的情况?根据我国发表的调查数据8,从2008-2016年在所有异基因移植中白血病约占三分之二,总例数超过11000例,而且近年来还在快速增长。白血病做异基因移植最多的疾病类型是急性髓系白血病(占所有异基因移植的34%)、急性淋巴细胞白血病(占所有异基因移植的26%)。 从1981年我国开展第一例异基因移植治疗白血病,转眼间四十年过去了,很多白血病患者因为移植而重返正常生活,未来也希望适合移植的白血病患者能把握时机、尽早移植,焕发新生!参考文献1. 国家卫生健康委员会,[视频]我国儿童白血病救治取得显著成效2. 黄晓军著,实用造血干细胞移植(第二版)3. 中华医学会血液学分会干细胞应用学组,中华血液学杂志 2014;35(8):775-7804. Duarte RF, et al. Bone Marrow Transplantation 2019;54:1525-15525. Kanate AS, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2020;26(7):1247-12566. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER), Cancer Stat Facts: Leukemia7. American Cancer Society, Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) Subtypes and Prognostic Factors8. Xu LP, et al. Bone Marrow Transplant 2017; 52(11):1512-1518转自微信公众号:暖流知识库,部分有改动2021年06月22日 2171 1 8
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2021年06月22日 1942 0 2
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楚瑞阁主任医师 江西省中医院 肿瘤科 长春碱类抗肿瘤药物是从夹竹桃科植物长春花中分离得到的具有抗癌活性的一类生物碱,包括长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)、长春地辛(VDS)及长春瑞滨(NVB)。 由于长春新碱的断货,很多医生以长春地辛替代长春新碱使用。那么,两者是否可以替换使用呢?等效剂量又如何确定? 我们先来看看长春新碱与长春地辛的药物特点。 二者的药物特点 1.作用机制与适应证 长春新碱为醛基长春花碱,通过抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成,使有丝分裂停止于中期,主要用于治疗急性白血病、霍奇金病、恶性淋巴瘤,也用于乳腺癌、支气管肺癌、软组织肉瘤、神经母细胞瘤等。 长春地辛为长春花碱酰胺,作用机制与长春新碱相同,但与长春新碱无完全的交叉耐药,对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌及恶性黑色素瘤等恶性肿瘤有效。 2.不良反应 长春新碱的剂量限制性毒性是神经系统毒性,主要引起外周神经症状,如手指神经毒性等,与累积量有关;骨髓抑制和消化道反应较轻。 长春地辛的神经毒性为可逆性的末梢神经炎,较长春新碱轻,但骨髓抑制高于长春新碱,最常见的为白细胞降低。 3.药代动力学特点 长春新碱蛋白结合率 75%,末梢消除相 t1/2γ长达 85 小时,选择性地集中在癌组织,可使增殖细胞同步化,进而使抗肿瘤药物增效。 长春地辛不与血浆蛋白结合,末梢消除相 t1/2γ为 24.2 h。 4.抗肿瘤作用 长春新碱与微管蛋白结合力大于长春地辛,长春新碱几乎可使所有微管解聚,严重的神经毒性也与之相关。 二者是否可以替代使用? 联合化疗方案的组成,应考虑以下几项原则: 1. 构成联合化疗方案的各药,单独使用时应该对该种肿瘤有效; 2. 应尽量选择几种作用机制不同、细胞周期时相选择性不同的药物组成联合化疗方案,以便更好的发挥协同作用; 3. 应尽量选择毒性类型不同的药物联合,以免各药的毒性相加使患者难以耐受; 4. 所设计的联合化疗方案应经严格的临床试验,以证明其临床价值。 对于前 2 项原则,长春地辛均可满足;但对于后 2 项原则,值得商榷。 首先,长春新碱主要毒性为神经系统毒性,骨髓抑制较轻;而长春地辛则是神经毒性较轻,骨髓抑制明显。以治疗非霍奇金淋巴瘤的 CHOP 方案为例,环磷酰胺的骨髓抑制毒性较为明显,多柔比星以心脏毒性及骨髓抑制较为明显,长春新碱以神经系统毒性为主。长春新碱与环磷酰胺及多柔比星的毒性类型不同,且骨髓抑制较轻;然而长春地辛的骨髓抑制高于长春新碱,常见为白细胞减低,与环磷酰胺及多柔比星的骨髓抑制毒性相加,可能出现使患者难以耐受的不良反应。 其次,联合化疗方案应经严格的临床试验证明其临床价值,替换化疗方案中某一药物后,仍应经过严格的临床试验证明其有效性及安全性。经查阅,仅有部分文献提示可用长春地辛代替长春新碱组成联合化疗方案,未查到关于该问题的大规模随机对照临床实验或 meta 分析及系统评价等。 此外,长春新碱在体内选择性地集中在癌组织,可使增殖细胞同步化,进而使抗肿瘤药物增效,且长春新碱与甲氨蝶呤合用时,可阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出,提高后者的细胞内浓度。 鉴于以上三点,从化疗药物毒性、循证医学及药代动力学特点的角度来看,不推荐以长春地辛替代长春新碱与其他化疗药物组成联合化疗方案。 必须替代使用时,怎么办? 如临床工作中,出于各方面原因,必须以长春地辛替代长春新碱时,仍应注意严密监测患者的骨髓抑制情况,以免出现较重的不良反应。 二者等效剂量是多少? 1.单药治疗方案 长春新碱,每次 1~1.4 mg/m2(或按体重一次 0.02~0.04 mg/kg),一次量不超过 2 mg,每周一次,一疗程总量 20 mg。 长春地辛,每次 3 mg/m2,每周一次。 2.联合化疗方案治疗 据文献报道,在 CHOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤时,以长春地辛 3 mg/m2 替代长春新碱 1.4 mg/m2 使用,其他药物治疗不变,疗效与原 CHOP 方案相当。 注:长春碱类为周期特异性抗肿瘤药物,主要作用于细胞周期的 M 期,给药剂量达到一定程度后,临床疗效不再上升,需要一定的时间才能发挥其杀伤作用。长春新碱可与白蛋白结合,末梢消除相 t1/2γ 显著长于长春地辛。因而,即便以等效剂量的长春地辛替代长春新碱,抗肿瘤作用时间仍短于长春新碱,对肿瘤细胞的杀伤作用亦不如长春新碱。2021年04月03日 10513 0 1
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