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李登举主任医师 武汉同济医院 血液内科 由于血小板减少症和抗血栓药物均会增加出血风险，而实体瘤或血液恶性肿瘤患者的血栓栓塞事件风险又显著增加。因此在日常实践中，伴有血小板计数低的肿瘤患者的血栓形成管理尤其具有挑战性。（一）血小板减少症的定义及主要病理生理机制血小板减少症定义为血小板计数低于正常参考范围下限，即血小板计数低于150×109/L。由于血小板计数在100–150×109/L之间时，不具有临床症状体征相关性，因此，血小板减少症通常被认定为＜100×109/L。临床上引起血小板减少的主要病理生理机制包括：（1）生成减少；如再生障碍性贫血、维生素B12/叶酸缺乏、化疗。（2）消耗增加，如弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性微血管病（TMA）：（3）抗体介导的血小板破坏/清除以及分布异常，如妊娠期间血液稀释、脾肿大。还有一点需要强调的是血小板计数低也可能同时伴随血小板功能受损，部分是和疾病自身以及治疗有关；还可能因代偿性生成的高反应性未成熟血小板比例增加相关。因此，血小板计数同样低的患者之间总体出血风险可能不同。（二）伴随血小板减少的癌症患者静脉血栓栓塞症（VTE）管理血小板减少症是肿瘤患者的常见现象，可能由恶性肿瘤本身或细胞毒药物治疗引起。由于循环血小板的正常平均寿命为8–10天，因此，血小板计数通常在启动骨髓抑制治疗后第7天开始下降，第14天达到最低点，并在第28–35天逐渐恢复至基线水平。对于血小板计数≥50×109/L的静脉血栓栓塞症（VTE）患者，可以使用治疗剂量的低分子肝素（LMWH）抗凝或直接口服抗凝（DOAC）。如果是血小板计数＜50×109/L的急性VTE，即在前4周内发生的VTE，可以通过输注使血小板计数增加到40～50×109/L以上，再予以治疗剂量抗凝，这种策略尤其适合于血栓负荷重（例如，广泛的近端DVT或大面积肺栓塞）和/或有明显临床症状（例如，非劳力性呼吸困难、心动过速、低血压、严重下肢水肿）的患者。对于血小板计数在25～50×109/L的急性VTE患者，如果无法进行血小板输注或输注无效，可以选择半治疗剂量的LMWH抗凝。这同样也适用于慢性VTE患者，即发生于4周以上的VTE。对于VTE高风险患者，可以予以预防量LMWH。对于血小板计数小于25×109/L的急性或慢性VTE患者，一般建议不抗凝。只有在血栓负荷重并引起严重症状情况下，放置可回收下腔静脉滤器，并在能耐受的情况下予以LMWH预防。由于手术风险高，术前应在多学科小组讨论基础上结合患者具体情况进行取舍。（三）伴随血小板减少的急性冠脉综合征（ACS）患者的抗血小板治疗管理由于恶性肿瘤的固有高凝状态，癌症相关性血小板减少症患者发生ACS，也要考虑积极的抗血小板治疗。在这类患者中，当血小板计数大于10×109/L时，单用阿司匹林（ASA）治疗是一种选择；当血小板计数在30～50×109/L时，可考虑用ASA和氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）策略。只有当血小板计数大于50×109/L时，才建议使用替卡格雷、普拉格雷等GPII/IIIA抑制剂。DAPT的持续时间应在仔细的风险-效益分析和多学科讨论后决定。有学者研究发现，对于PCI后高出血风险患者，DAPT治疗1或3个月vs.DAPT治疗6或12个月缺血性事件风险无显著差异，但大出血事件的发生风险可能会更低，支架内血栓形成率也远低于预期。短期DAPT后阿司匹林单药治疗，或称为PCI后高出血风险患者的新治疗选择。对于有DAPT适应症的伴有血小板减少的癌症患者，合并动脉粥样硬化性卒时，也可以采取以上策略。其余降低ACS患者抗血小板治疗管理时的出血风险措施如下：1)避免使用非甾体类抗炎药、使用质子泵抑制剂（PPI）2)优选桡动脉入路进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、3)优选第二代药物洗脱支架而非金属裸支架、将PCI后双联抗血小板治疗（DAPT）限制在1个月内4)避免糖蛋白（GP）IIB/IIIA拮抗剂（注：血小板减少症是使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的禁忌证，如替罗非班引起的极重度血小板减少总发生率大约为0.1％～2％，发生时间多在2～24h之间，缓解时间平均2.1d（1～6d）；对于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致血小板减少症的可能原因是（1）血液中原先有血小板表面抗体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可诱导血小板表面GP受体的构象产生变化，形成新的抗原决定簇，会在血浆中被原先存在的抗体识别（2）GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与GPⅡb/Ⅲa受体结合后导致血小板GPⅡb/Ⅲa受体空间构象产生变化，形成新的抗原决定簇，被肝脏识别后进行摄取和清除血小板。）5)避免使用三联疗法（注：对接受PCI且缺血风险大于出血风险的房颤患者，目前的指南推荐短期使用三联疗法，包括OAC、阿司匹林和P2Y12抑制剂，接着使用包括一种OAC加一种P2Y12抑制剂联合治疗最长可达12个月，之后建议使用OAC进行单一治疗。），6)使用较低剂量阿司匹林（即，75–100mg/天）。7)在血小板计数低于50×109/L或活动性出血的患者中，建议停用所有抗血小板药物并避免PCI。在血小板计数≥50×109/L且无活动性出血的PCI患者中，DAPT治疗1个月后改用氯吡格雷单药治疗联合PPI更稳妥。8)如果无法实施PCI，建议使用氯吡格雷单药治疗，辅助使用PPI。参考文献：1.Hamostaseologie.2022Feb;42（1）:19-28.doi:10.1055/a-1675-7824.Epub2021Dec21.2.ExpertRevHematol.2017Jan;10（1）:15-22.doi:10.1080/17474086.2017.1257935.Epub2016Nov21.3.CancerTreatRev.2021May;96:102190.doi:10.1016/j.ctrv.2021.102190.Epub2021Mar23.4.中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识.中华心血管病杂志,2021,49（5）:432-454.5.JACCCardiovascInterv.2021Sep13;14（17）:1870-1883.doi:10.1016/j.jcin.2021.07.016.2022年10月20日
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邓伟副主任医师 甘肃省妇幼保健院 小儿血液肿瘤科 中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗指南改编工作组中华医学会儿科学分会血液学组中华儿科杂志编辑委员会通信作者：吴润晖，国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心100045，Email：wurunhui@bch.com.cn 中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南（2021版）是由中华医学会儿科学分会血液组、中华儿科杂志编辑委员会于2020年5月共同发起，在高质量国际循证指南基础上，采用ADAPTE方法对近十年儿童ITP指南进行全面检索、评价、遴选和整合，增加了中国高质量证据并遵循现有指南改编理论框架形成的改编指南。本指南涵盖了有关儿童ITP诊断和治疗方面的12个临床问题，形成24条推荐意见，旨在指导和规范我国儿童ITP的临床诊疗实践。2022年08月04日1033
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李琦玮主治医师 广安门医院 血液科 有些患者朋友在体检或就诊时偶然发现血小板降低了，为什么会出现血小板减少呢？一提到血小板减少，大家常联想到电视剧中的血液系统恶性疾病，或者肿瘤患者化疗后骨髓抑制。然而除此之外，还有很多引起血小板减少的原因。首先隆重介绍一下我们的主角—血小板。血小板是由骨髓内巨核细胞多倍体细胞产生的无核血细胞，它在血液循环中与血管内皮细胞不断密切接触，监视内皮的完整性。当血管壁发生损伤，血小板可以与内皮下相关蛋白结合，启动止血过程，释放凝血因子，募集血小板，形成血小板血栓以加速凝血。此外，在破损处活化的血小板，也可为凝血反应进行提供场所，生成纤维蛋白，稳固血栓。血小板数量和质量的缺陷都可能引起出血。血小板还在炎症反应、组织重塑以及创伤修复方面有重要作用。成年人每天产生的血小板数量为1×10^11，必要时，这一数目可以增加20倍或更多，其中三分之一的血小板储存在脾中，另外三分之二在血液中循环。引起脾脏增大的疾病，可以导致更多的血小板滞留在脾中，使循环中血小板数减少。因此，血小板的分布会影响循环中血小板数量。尽管如此，血小板分布异常很少引起显著的出血。在正常情况下，人血小板在血液循环中的平均寿命为7-10天。每天，大约有10-12%的循环血小板被单核巨噬系统所清除，主要是通过脾脏和肝脏的巨噬细胞。血小板破坏过多，也会导致血小板数目的减少。血小板破坏过多导致血小板减少的患者，其血小板存活时间显著缩短。而骨髓衰竭导致血小板减少的患者，其血小板存活时间则轻度降低，主要是因为随着血小板计数的降低，身体每天消耗的血小板在减少总量中所占的比例越来越大。在一些健康人群中，经常发现持续性血小板数目轻度降低。经过长期的随访观察，6.9%发展为免疫性血小板减少（ITP），12%发展为非ITP的其他自身免疫性疾病，还有2%发展为骨髓增生异常综合征（MDS）。血小板减少可由单一因素造成，例如血小板生成减少、血小板破坏增多或者脾储存池异常，但临床上也会有多种其他因素参与，因此需要专科医生的全面判断。血小板减少的分类I假性血小板减少 A抗体导致的血小板聚集 B血小板卫星现象 C抗磷脂抗体 D糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂II血小板生成障碍所致的血小板减少 A先天性因素 B获得性骨髓疾病 1.营养缺乏和酒精导致的血小板减少 2.克隆性血液学疾病 3.再生障碍性贫血 4.实体肿瘤的骨髓转移 5.感染性物质的骨髓浸润 6.吞噬血细胞作用 7.免疫性血小板减少 8.药物所致的血小板减少 9.妊娠相关的血小板减少III血小板破坏增多所致的血小板减少 A免疫性血小板减少 1.自身免疫性血小板减少（原发和继发ITP） 2.异体免疫性血小板减少 B血栓性微血管病 C弥散性血管内凝血（DIC） D妊娠相关的血小板减少 E血管瘤（Kasabach-Merritt现象） F药物所致免疫性血小板减少（奎宁、肝素、阿昔单抗） G人为因素（血液透析、心肺分流术、体外膜肺氧合） H2B型血管性血友病IV血小板分布异常所致的血小板减少 A 脾功能亢进 B 低体温 C 大量输血 D 大量液体输注V其他原因 周期性血小板减少，获得性纯巨核细胞性血小板减少等。发现了血小板减少，我该怎么办？建议尽早到专业的血液门诊就诊，完善相关检查，请医生判断可能的病因并予相应的治疗。可能需要进行的检查：1、血常规：最常见的检查，包括红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）、白细胞分类计数及血小板（PLT）等，观察血细胞的数量变化及形态分布。2、外周血涂片：本检查有助于排除由于EDTA依赖性血小板凝聚而导致的假性血小板减少，也可以排除部分其他血液疾病（如血栓性血小板减少性紫癜等）。3、艾滋病病毒（HIV）、幽门螺杆菌(Hp.)和丙型肝炎病毒（HCV）等检查：HIV、Hp.及HCV感染也可能会引起血小板减少，因此判断病因时需要加以鉴别。4、血浆血小板生成素（TPO）：TPO具有调节成熟巨核细胞增殖和分化的作用，对血小板减少症的诊断具有一定意义。5、抗血小板抗体测定：绝大多数ITP患者抗血小板抗体水平升高，部分病人可检查到抗心磷脂抗体、抗核抗体阳性。6、免疫球蛋白定量：包括血清IgG、IgA、IgM等水平。免疫球蛋白含量降低可能提示免疫缺陷或选择性IgA缺陷症。7、骨髓涂片：骨髓是血细胞的生成场所，必要时可进行骨髓涂片检查，排除其他血液系统疾病（如白血病、再障、MDS等）。参考文献：[1]Kaushanskyetl. 主译陈竺,陈赛娟.威廉姆斯血液学[M].人民卫生出版社,2020.2022年07月01日1150
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王文生主任医师 北京大学第一医院 血液内科 【概述】MYH9（非肌性肌球蛋白重链9）相关疾病(MYH9-RD)是一组常染色体显性遗传性疾病，所有患者均以“血小板巨大、血小板减少及Dohle体样中性粒细胞包涵体为特征[1]。随着时间推移，大多数患者会出现非先天性的血液系统外表现，如感音神经性听力受损、早老性白内障和肾病，往往进展为终末期肾病和慢性肝损伤[2,3]。MYH9-RD是由MYH9基因突变引起的，MYH9基因位于染色体22q12.3-13.1上，由41个编码外显子组成，这些外显子编码非肌性肌球蛋白重链IIA(NMMHC-IIA)[4-6]，这是一种参与胞质分裂、吞噬作用、细胞迁移和细胞形状维持的细胞骨架收缩蛋白[2,7–9]。MYH9基因突变可影响造血系统以外的其他器官系统，尤其是内耳、晶状体和肾脏的足细胞。在2000年发现致病基因MYH9[6]之前，根据不同临床表现组合，MYH9-RD患者被诊断为May-Hegglin异常、Sebastian综合征、Epstein综合征或Fechtner综合征[6,10,11]。这四种综合征不是不同的疾病实体，自2003年始被认为是一种单一疾病统称为MYH9-RD[1]。MYH9-RD一词涵盖了所有具有MYH9基因致病性变异的个体，这些个体呈现出典型的先天性血液学特征即巨血小板减少症和中性粒细胞中MYH9蛋白的聚集（Dohle体样包涵体），并可能在生命过程中出现该病的一种或多种血液外表现。MYH9-RD被认为是一种罕见病，但又是遗传性血小板减少症中最常见的一种类型，MYH9-RD已在世界范围内得到诊断，没有证据表明不同人群的患病率存在差异。既往认为该病发病率约为1/100000，意大利MYH9-RD登记处的一项研究显示患病率至少为3.75:1,000,000。由于轻症患者通常偶然被发现，而重症患者常被误诊为其他疾病，因此预计实际患病率会更高（1/20000~25000），其中新发突变约占30%［12 13］。Rabbolini等［14］报道NGS确诊的17例MYH9 RD患者有16例误诊，其中6例被误诊为ITP。北京儿童医院报道的一组病例中新发突变多见（5/7），缺乏阳性家族史，骨髓细胞形态学与ITP相似，该组患儿年龄偏小，因此非血液系统并发症检出率低，早期仅表现为血小板减少，与ITP难鉴别。7例患儿均存在误诊误治，1例患儿甚至因免疫治疗无效行脾栓塞术。该病由于血小板体积巨大，MPV超出检测上限，血细胞分析仪难以识别，误认为其他细胞致使机测血小板计数减少及MPV测不出，但通过人工显微镜下目测发现血小板实际值减少并不明显，出血表现多轻微，故在临床工作中亟需提高对该病的识别，避免不当甚至错误的治疗。[15]【临床表现】MYH9-RD的临床特征包括出生时即出现的血液学特征，即巨大血小板（超过40%的血小板直径＞3.9μm）、血小板减少症（血小板计数＜150×109/L)，以及MYH9蛋白在中性粒细胞胞浆中聚集而形成的包涵体。大多数患者在其一生中会出现一种或多种血液系统外表现，包括感觉神经性听力受损、肾脏疾病（最初表现为肾小球肾病）、早老性白内障及肝酶升高。[16.17]1.血液系统表现：所有MYH9-RD患者从出生起就存在巨大血小板。“血小板减少”可以从轻微到严重。血小板计数通常保持稳定。少数患者血小板计数处于正常范围下限，巨大血小板和中性粒细胞MYH9蛋白包涵体是这些患者的唯一表现。自发性出血倾向是否存在和严重程度与血小板减少的程度相关。大多数患者无自发性出血或只是容易“瘀青”，只有在外伤、手术及有创操作后才有明显出血风险。大约30%的MYH9-RD患者有自发性皮肤黏膜出血，主要是月经过多、鼻出血和牙龈出血。危及生命的出血很少见。2.血液系统外表现：一项研究显示约有50%的患者存在感音神经性听力受损，平均发病年龄为31岁。并且随着时间的推移，预计大多数患者都会发生感音神经性听力受损[16]。从10岁到60岁，听力受损的发病率是均匀分布的。在出现听力受损的患者中，36%在20岁之前出现，33%在20至40岁之间出现，31%在40岁后出现。听力受损通常是双侧的。诊断后，尽管少数患者听力受损程度保持稳定，但多数患者听力受损程度通常会随着时间推移而进展。早发性听力受损通常进展得更快，并可导致重度耳聋[19]。听力受损影响日常生活的比例高达90%[16]。肾小球肾病可表现为蛋白尿和镜下血尿。然而，在MYH9-RD中，血尿也可能由血小板减少而非肾小球病变引起，因此，蛋白尿是肾小球受累的更可靠证据。肾小球肾病的平均发病年龄为27岁，72%的患者在35岁之前被诊断。大多数患者的肾损伤将进展为终末期肾病(ESRD)，进展为ESRD的总体年发生率为6.79%。中位随访36个月后，64%发展为慢性肾病，43%发展为ESRD[16]。在某些情况下，肾损伤也可能发生较晚或进展较慢。白内障的平均发病年龄为37岁，但也有先天性白内障的报道。大多数患者的白内障是双侧的且随着时间的推移而进展。肝酶水平升高：升高的天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）通常随时间保持稳定。一些患者的肝酶水平正常。尚未有任何进展为肝衰竭的报告[18,20]。3.基因型与临床表型的关系：与存在MYH9尾部结构域致病变异的患者相比，具有MYH9头部结构域致病变异的患者常存在更严重的血小板减少症。发生肾损伤、听力受损以及白内障的风险取决于特定的MYH9致病性变异[16]。迄今为止，尚未发现与“肝酶升高”显着相关的基因型[18]。（1）MYH9蛋白的精氨酸残基702密码子中的致病变异（位于头部结构域的短功能SH1螺旋中）与最严重的表型相关。具有Arg702替换的患者会出现严重的血小板减少症（血小板计数通常＜50×109/L），并且预计所有患者都会在40岁之前发生肾病和严重的听力受损。此外，这些患者的肾病通常会迅速进展为ESRD。（2）随着时间推移，p.Asp1424His替换的患者发生血液外表现呈中高风险。预计所有这类患者均会在60岁之前出现听力受损，大多数患者在60岁之前发生肾病，白内障风险高于其他基因型患者。（3）编码SH3样基序与头部结构域上部50-kd子结构域之间连接残基的致病变异或导致精氨酸残基1165替换的变异与听力受损的高风险相关（预计所有患者均会在60岁之前发生听力受损），但肾病和白内障的风险较低。（4）p.Asp1424Asn与p.Glu1841Lys替换，以及导致MYH9蛋白羧基末端非螺旋尾段改变的无义或移码致病突变，与随着时间推移发生临床表现的低风险相关。因此，巨血小板减少症通常是这类患者终生唯一与临床相关的疾病特征[16]。4.外显率：对于以下先天性特征，外显率是完全的。这些特征包括（1）伴有巨血小板的大血小板增多症，（2）中性粒细胞中MYH9蛋白聚集体（包涵体），（3）除极少数患者血小板计数刚好高于临界值(150×109/L)以外，绝大多数患者存在血小板减少症。但感觉神经性耳聋、肾小球肾病、早老性白内障和肝酶升高的发病和严重程度不同。5.术语演变：过去，MYH9-RD曾被称为Epstein综合征、Fechtner综合征、May-Hegglin异常、Sebastian综合征（Sebastian血小板综合征）和常染色体显性耳聋17（DFNA17）。前四种表型均以血小板减少症伴巨血小板为特征，根据血涂片中性粒细胞中Döhle样小体的存在以及MYH9-RD其他表现的不同组合进行分类（见表2）。DFNA17最初被认为源自单一NM_002473.5:c.2114G＞A(p.Arg705His)致病性变异导致的感觉神经性听力受损[26]。然而，随后的研究发现，“p.Arg705His替代”杂合子患者也可出现MYH9-RD的其他典型表现[27,28]。【实验室检查】1.血小板异常血小板减少：血小板计数＜150×109/L大血小板增多：出生时即出现大血小板增多是MYH9-RD的标志，是重要的提示信息。据报道，125名MYH9-RD患者的平均血小板直径为4.5μm（95%置信区间，4.2-4.8μm），而55名健康对照者的平均血小板直径为2.6μm（95%置信区间，2.4-2.7）[21]。在MYH9-RD患者的血涂片检查中，总能出现巨大血小板（即比红细胞大的血小板）。此外，平均血小板直径＞3.7μm和/或＞40%的血小板直径大于3.9μm（相当于红细胞直径的一半）在MYH9-RD与其他血小板减少症的鉴别方面具有很好的敏感性与特异性[21]。需要注意的是“血细胞分析仪”无法识别MYH9-RD患者的最大血小板，因此低估了血小板计数和大小。MYH9致病性变异通常与血小板功能缺陷无关，因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。2.中性粒细胞异常Dohle样小体：MYH9-RD患者的外周血涂片经常规染色后在显微镜下可观察到中性粒细胞胞浆中“模糊的”、略嗜碱性的包涵体（类似于感染患者的Dohle小体，系异常MYH9蛋白的聚集体，而正常MYH9蛋白在中性粒细胞胞浆中是均匀分布的）。需要注意的是，只能在42%-84%的MYH9-RD患者中发现Dohle样小体，因其可能非常模糊或微小[22，1,17]。在MYH9-RD患者免疫荧光染色的外周血涂片中可以观察到中性粒细胞胞浆中存在MYH9蛋白的典型聚集体（即Dohle样小体）。这种包涵体在患者出生时及整个生命周期都存在，可以在所有MYH9-RD患者中检测到。因此，中性粒细胞胞浆的“免疫荧光染色”已被确定为MYH9-RD的诊断试验，其特异性和敏感性均接近100%[22,23,24,25]。3.肝酶升高血清丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶升高，偶见血清γ-谷氨酰转肽酶升高。4.基因检测（1）单基因检测：首先进行MYH9的序列分析以检测小的基因内缺失/插入、错义、无义以及剪接点突变。需要注意的是，由于测序方法的局限性，可能无法检测到单外显子、多外显子以及全基因缺失或重复。因此，如果没有检测到变异，下一步应进行“靶向的”基因缺失及重复分析，以检测外显子和全基因缺失或重复。（2）包含MYH9以及其他与鉴别诊断相关的多基因组合检测：最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传病因，同时能限定性识别意义不确定的变异以及无法解释的临床表型所涉及的基因致病变异。（3）基因组检测不需要临床医生确定可能涉及的基因。最常应用全外显子组测序，有时也可以应用全基因组测序。【诊断】对具有“提示性”临床表现及实验室特征的患者进行分子遗传学检测鉴定出MYH9基因存在杂合性致病变异即可诊断。值得注意的是，如果发现意义未明的杂合性MYH9基因变异并不能确定或排除诊断。在这种情况下，通过对血涂片进行免疫荧光染色寻找中性粒细胞中是否存在MYH9蛋白的典型聚集体（包涵体）是评估变异致病性的有用工具[25]。分子遗传学检测方法包括基因靶向检测（单基因检测和多基因组检测）和全基因组检测（外显子组测序和基因组测序）的组合，具体如何选择取决于临床表型。基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不然。具有“提示性特征”的患者可以应用基因靶向检测进行诊断，反之可应用基因组检测进行诊断。【鉴别诊断】MYH9-RD的鉴别诊断包括获得性和其他遗传性血小板减少症以及胶原蛋白IV相关肾病。1.获得性血小板减少症主要应与特发性（自身免疫性）血小板减少性紫癜（ITP）鉴别。作为最常见的获得性血小板减少症，ITP与MYH9-RD的鉴别具有挑战性，MYH9-RD经常被误诊为ITP。误诊常会导致错误的治疗（如应用免疫抑制剂和脾切除术），不仅对MYH9-RD无效，且可能有害。来自意大利MYH9-RD登记处的资料显示，大约60%的MYH9-RD病例曾被诊断为ITP，30%接受了不适当的治疗，包括脾切除术[17]。如果家族史缺乏或不明确，可以通过显微镜下检测外周血涂片来鉴别[21]：MYH9-RD患者的血小板明显大于ITP患者，以平均血小板直径＞3.7µm区分MYH9-RD和ITP，敏感性为86%，特异性为87%。另外，“超过40%的血小板＞3.9µm（大约是红细胞直径的一半）”用以区分MYH9-RD与ITP，其敏感性和特异性分别是85%与87%。通过免疫荧光染色检测中性粒细胞中的MYH9蛋白也可用于鉴别。分子遗传学检测可确定MYH9-RD的诊断。2.其他遗传性血小板减少症3.遗传性肾炎Alport综合征的肾脏受累范围从孤立的非进行性血尿到以血尿、蛋白尿、慢性肾病和终末期肾病为特征的进行性肾病。患者通常存在感音神经性听力受损和特征性眼部异常。极少数患者伴有主动脉疾病或弥漫性平滑肌瘤病。Alport综合征是由COL4A3、COL4A4或COL4A5的致病性变异导致的，遗传方式为X连锁、常染色体显性或常染色体隐性遗传。当肾病与“巨血小板减少症”同时存在时，强烈提示MYH9-RD。【治疗】建议由相关学科专家进行多学科管理，包括具有止血专业知识的血液科医生以及肾脏科医生、耳鼻喉科医生和眼科医生等。1.血小板减少和/或出血倾向（1）局部止血措施是大多数皮肤黏膜出血的一线治疗，通常足以控制轻度或中度出血。局部止血措施包括鼻腔填塞或内窥镜烧灼出血部位以治疗鼻出血；通过缝合外伤或手术伤口止血；用浸有氨甲环酸的纱布加压贴敷，以治疗浅表创面出血；应用氨甲环酸的漱口水治疗牙龈出血等。（2）血小板输注：可暂时提高血小板计数，并可有效止血。然而，血小板输注也存在输血反应、感染性疾病传播以及同种异体免疫导致血小板输注无效等缺点。因此，血小板输注应仅限于治疗无法以其他方式控制的活动性出血、危及生命的出血以及重要部位的出血。血小板输注也可作为预防措施，为手术和分娩等“止血挑战”做准备。（3）艾曲泊帕（Eltrombopag）是一种口服血小板生成素（TPO）受体激动剂，而血小板生成素是一种刺激血小板生成的天然激素。两项前瞻性II期临床试验表明，应用艾曲泊帕3~6周可使大多数MYH9-RD患者的血小板计数有效提高从而减少或消除出血倾向。第一项研究显示11/12名患者对该药有反应[32]。最近的一项研究显示所有9名患者都对艾曲泊帕有反应[33]。两项研究均显示患者对治疗的耐受性良好。最近一项来自单中心的回顾性病例系列报道了MYH9-RD伴严重血小板减少症的高出血风险患者的11次连续手术，应用艾曲泊帕进行术前准备。在其中的10次手术中，无出血增多或其他并发症发生，亦未输注血小板[34]。因此认为在MYH9-RD患者中短期应用艾曲泊帕，以暂时增加血小板计数，为择期手术或其他侵入性手术做准备是可行的。（4）抗纤溶药物：如氨甲环酸或ε-氨基己酸，可以用于治疗轻至中度皮肤黏膜出血[3]。抗纤溶药物也被经验性地用于手术或其他“止血挑战”前，尤其是低出血风险手术[35]。（5）去氨加压素（1-deamino-8-D-argininevasopressin；DDAVP）：可使MYH9-RD患者的出血时间缩短[36]。也有报道在应用DDAVP进行预防后成功进行了手术[37]。然而，目前仍然缺乏针对MYH9-RD的相关临床研究。（6）口服避孕药：通常可有效预防及控制月经过多。但需要关注应用含雌激素的口服避孕药相关的血栓风险。（7）定期的牙齿护理和良好的口腔卫生对于预防牙龈出血至关重要。2.感音神经性听力受损（1）助听器可用于临床上有明显听力受损的患者。（2）人工耳蜗植入：对10名患者的回顾性分析以及一些病例报告显示，对于大多数重度耳聋的MYH9-RD患者，人工耳蜗植入可有效恢复听力功能[37,17]。3.肾病（1）血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和/或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。一些回顾性观察显示，在MYH9-RD患者肾病早期给予ACEI和/或ARB可能会减少尿蛋白[38,39]，进而延缓肾损害的进展。（2）肾脏替代疗法（透析和肾移植）：是进展为终末期肾病的MYH9-RD患者的唯一治疗方法。4.白内障有指征时可进行白内障手术。【典型病例】患儿，男，5岁，主因“血小板减少1月”人院。患儿1月前因“发热半天”行血常规检查偶然发现血小板计数减少，为49×109／L，白细胞和血红蛋白正常。在外院诊断“特发性血小板减少性紫癜”，给予丙种球蛋白2g／kg×2天、泼尼松lmg／kg×2周治疗，无效。平时无出血倾向。入院查体：全身皮肤黏膜无出血点、瘀斑，心肺腹和神经系统查体无异常发现。患儿父，39岁，20年前曾因“上消化道大出血并发出血性休克”而急诊住当地医院，既往无消化道溃疡和肝病史，住院检查首次发现血小板减少，同时发现左眼视网膜色素变性，曾做骨髓穿刺检查报告血小板体积大(具体不祥)，药物治疗无效(用药不详)。后曾经至天津某医院就诊，诊断为“巨大血小板综合征”。近20年血小板在20×109／L左右，但无皮肤出血点、瘀斑、鼻衄和齿龈出血等。2年前外伤后，双眼视网膜色素变性。听力正常。患儿父有4个姐姐和1个弟弟，曾经查血小板计数均正常。患儿祖母健在，曾经查血小板计数正常。患儿祖父30余年前死于外伤后的颅内出血，血小板计数不详。患儿的家系图见图l。否认肾功能衰竭、耳聋和白内障家族史。患儿母亲家系中无同类疾病。患儿机测外周血白细胞计数为9．06×109／L，血红蛋白140g／L，血小板47×109／L，平均血小板体积无法测出。人工血小板计数50×109／L。外周血涂片：(1)白细胞分类未见异常。(2)中性粒细胞胞浆中可见蓝色包涵体，包涵体特征为：蓝色，形状呈梭形、小棒形、椭圆形或不规则形，每个细胞内可有l～3个，分布在胞浆边缘或胞浆内(图3)。(3)血小板散在易见，大小不等，部分血小板个体偏大，直径约6μm(正常血小板直径2—4μm)，大血小板占31％(图3)。骨髓细胞形态学检查：增生明显活跃，粒系共占56％，部分中性晚幼粒细胞及以下各阶段均可见蓝色包涵体，红系和淋巴系未见异常，巨核细胞数量增多，可见核浆发育不平衡现象，部分成熟巨核细胞产生巨大畸形血小板。尿常规，凝血功能和肝、肾功能均正常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb66．5％(参考值95．1％一97．5％)，GPIIb71．8％(参考值95．5％一97．3％)，GPIIIa72．0％(参考值95．1％一97．5％)，GPIx71．0％(参考值95．5％一98．3％)。胸部和双侧尺桡骨正位X线摄片未见异常。电测听正常。左、右眼视力均为1．0，眼底检查未见异常。透射电镜检查：见多量红细胞、体积较大的血小板、少量淋巴细胞及中性粒细胞。中性粒细胞内有较多颗粒，在细胞浆周边及细胞核周围见界限清楚的、无单位膜包绕的小体，其内为排列不规则的微丝及散在的核糖体，未见其他细胞器(图4)。扫描电镜检查：见多量红细胞、体积较大的血小板及少量淋巴细胞(图5)。患儿父的外周血涂片检查：白细胞分类未见异常，大部分中性粒细胞胞浆中可见蓝色包涵体，血小板大小不等，大部分血小板个体偏大，直径约5—6μm。左、右眼视力均为0.1，晶体密度大，双眼底视网膜可见骨细胞沉积，考虑双视网膜色素变性。尿常规：尿蛋白微量，隐血微量，镜检未见异常。肝、肾功能检查未见异常。粗测听力未见异常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb68．4％，GPIIb71．2％，GPIIIa73．2％，GPIX72．1％。患儿及其父母的基因分析结果：扩增患者MHY9cDNA，其中一个片段DNA经测序显示存在杂合的C＞T的碱基转换，该碱基转换位于基因组DNA第40外显子序列内(图6A)。进而扩增患者MHY9基因的第40外显子，经DNA测序发现第40外显子第5797位碱基c转换为T(g．5797c＞T，图6B)，且呈杂合状态，与cDNA测序结果一致，该碱基转换使第1933位密码子由CGA转为TGA，编码的氨基酸由精氨酸转变为终止密码子。经DNA测序发现，患者父亲第40外显子发生了同样改变，也呈杂合状态(图6C)，而其母亲第40外显子序列正常(图6D)。患儿诊断：MHY9相关疾病。【参考文献】1.SeriM,PecciA,DiBariF,CusanoR,SavinoM,PanzaE,etal.MYH9-relateddisease:May–Hegglinanomaly,Sebastiansyndrome,Fechtnersyndrome,andEpsteinsyndromearenotdistinctentitiesbutrepresentavariableexpressionofasingleillness.Medicine(Baltimore).2003;82(3):203–15.2.SellersJR.Myosins:adivsersesuperfamily.BiochimBiophysActa.2000;1496(1):3–22.3.AlthausK,GreinacherA.MYH9-relatedplateletdisorders.SeminThrombHaemost.2009;35(2):189–203.4.ToothakerLE,GonzalezDA,TungN,LemonsRS,LeBeauMM,ArnaoutMA,etal.Cellularmyosinheavychaininhumanleukocytes:isolationof5′cDNAclones,characterizationoftheprotein,chromosomallocalization,andupregulationduringmyeloiddifferentiation.Blood.1991;78(7):1826–33.5.KunishimaS,KojimaT,TanakaT,KamiyaT,OzawaK,NakamuraY,etal.MappingofageneforMay–Hegglinanomalytochromosome22q.HumGenet.1999;105(5):379–83.6.SeriM,CusanoR,GangarossaS,CaridiG,BordoD,LoNigroC,etal.MutationinMYH9resultintheMay–Hegglin,anomalyandFechtnerandSebastiansyndromes.TheMay-Hegglin/FechtnerSyndromeConsortium.NatGenet.2000;26(1):103–57.HodgeT,CopeMJ.Amyosinfamilytree.JCellSci.2000;113(19):3353–4.8.AlthausK,GreinacherA.MYH-9relatedplateletdisorders:strategiesformanagementanddiagnosis.TransfusMedHemother.2010;37(5):260–7.9.Vicente-ManzanaresM,MaX,AdelsteinRS,HorwitzAR.NonmusclemyosinIItakescentrestageincelladhesionandmigration.NatRevMolCellBiol.2009;10(11):778–9010..HeathKE,Campos-BarrosA,TorenA,Rozenfeld-GranotG,CarlssonLE,SavigeJ,etal.NonmusclemyosinheavychainIIAmutationsdefneaspectrumofautosomaldominantmacrothrombocytopenias:May–HegglinanomalyandFechtner,Sebastian,Epstein,andAlport-Likesyndromes.AmJHumGenet.2001;69(5):1033–45.11.SeriM,SavinoM,BordoD,CusanoR,RoccaB,MeloniI,etal.Epsteinsyndrome:anotherrenaldisorderwithmutationsinthenonmusclemyosinheavychain9gene.HumGenet.2002;110(2):182–6.12.DongF,LiS,Pujol 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张姗姗主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 如果体检发现血小板减低，首先看血小板低到多少，首先要复查，因为有时候体检可能会有一点误差，然后呢，呃，排除一下目前是不是有一些感染，包括是不是刚感冒啊，或者是拉肚子等等感染导致的血小板低，如果这些原因排除以后，血小板低，看这个血小板低的范围，一一般现在西医的治疗是血小板在3万以上，就是30乘十的九次方以上是不需要治疗的，是就是观察，嗯，30以下采用西药干预，因为目前治疗血小板减少的西药呢，它的副作用比较多，然后呃，会影响到我们病人的生活质量，所以3万以上他们是建议观察的，如果我们检查发现，呃，血小板低，但是高于3万呢，可以来医院啊，听听医生的意见啊，这个时候单纯中药治疗效果也还是很好的。2022年04月13日1059
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全日城主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 大家好啊，大家也查过这个血常规啊，有些血小板减少段的病人，血常规当中血小板会显示为零啊，那这个零代表你的体内真的没有血小板吗？啊，其实不是的，因为我们血液系统当中，这个血小板的这个流动呢，它分为一个层流和这个中心流，一部分血小板呢，大概是七乘以十的九次方每升，大概7000左右的血小板，在你的血管的周围在流动，会保护你的血管，起到一个止血的作用，这部血小板呢，抽血的时候呢，抽不出来的，你抽出来的这个血小板，其实一个中心瘤的一些血小板，呃，所以呢，这个血常规当中的这个血小板里呢，不代表你体内没有血小板，其实呢，大概有7000的血小板呢，在你体内呢，正常的保护着你的血管，所以当看到这个血常规当中血小板零的时候，也没必要特别的着急。2022年03月16日379
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郭列平副主任医师 海军军医大学第三附属医院 肿瘤科 咋一听骨髓穿刺，我们老百姓都很害怕?骨髓穿刺真的很可怕吗？ 今天我们就来科普一下骨髓穿刺，请看图： 骨髓穿刺是不需要到手术室的，在床边做就可以了，而且，做之前医生还会给患者打局麻药，所以不用太紧张哦！ 那么，为什么要做骨髓穿刺呢？什么情况下需要做骨髓穿刺呢？ 因为骨髓是我们人体的造血器官，是产生红细胞，白细胞和血小板的重要场所，生成后的血细胞随后进入血管，被输送到全身各处。所以，只要血液中红细胞，白细胞和血小板的异常，都可以做骨髓穿刺，包括各种原因所致的贫血、各种类型的白血病、血小板减少性疾病、血细胞增多性疾病等等。某些寄生虫病、长期不明原因的发热、淋巴结肿大、和骨髓转移性肿瘤，也可以通过骨髓穿刺来诊断。 最后，什么情况不能做骨髓穿刺呢？ 血友病患者是骨髓穿刺的禁忌，有出血倾向者操作也要特别注意。 做好骨髓穿刺之后，按压几分钟后不出血，就可以正常活动啦！2021年10月14日1150
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