血小板减少

下肢深静脉血栓后的标准治疗是抗凝；但是，血小板低的患者抗凝治疗又怕发生大出血。治疗自相矛盾，那么当血小板减少遇到下肢深静脉血栓，应该如何处理呢？处理当血小板≥50×109/L，全剂量抗凝；当血小板25-50×109/L，半剂量或预防剂量抗凝：血小板＜25×109/L时不进行抗凝，可预防性输注血小板，当血小板恢复到安全范围（≥25×109/L）后，再半剂量或预防剂量抗凝。对于急性下肢近端VTE和高危出血风险，无法接受血小板输注或血小板输注无效，考虑放置下腔静脉滤器。临床上也存在其他需要抗板、抗凝而合并血小板低的情况。像冠脉缺血合并血小板极低，治疗以提升血小板，降低出血风险为主，应尽快提升血小板计数至相对安全水平，减少内脏出血和颅内出血风险，给予积极的纠正原发病，输注单采血小板（原发免疫性血小板减少症ITP可以静脉应用免疫球蛋白、大剂量甲泼尼龙等治疗）。冠脉缺血的抗血小板联合抗凝治疗要求血小板计数≥50×109/L，单一抗血小板或抗凝治疗要求血小板计数≥30×109/L。如患者≤30×109/L，为重度血小板减少，应停用所有抗血小板和抗凝药物，此时应避免PCI治疗，暂不考虑心内科处理病变血管。积极的纠正原发病，监测血小板计数，再次评估抗血小板治疗的安全性。待血小板计数提升至中度减少50-100×109/L且无活动性出血的情况下，可行PCI治疗，PCI后给予双联抗血小板治疗1个月，后改为氯吡格雷单抗治疗，并避免使用替格瑞洛。文章仅供参考,具体诊疗方案应根据患者情况进行调整

   乳腺癌已超过肺癌，成为全球新发病例数最多的恶性肿瘤，全球年新发乳腺癌超过200万例，期中中国年新发乳腺超过40万，占全球18.4%。化疗是恶性肿瘤全身治疗的重要手段，通过化疗药物杀伤癌细胞，可以减少肿瘤复发转移甚至治愈肿瘤。大多数化疗药物非选择性地杀伤肿瘤细胞,是把双刃剑，“杀敌一千自损八百”，杀伤肿瘤细胞同事杀伤骨髓造血干细胞,导致外周血白细胞、红细胞和血小板减少。   血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的小块胞质。巨核细胞虽然在骨髓的造血细胞中为数最少，仅占骨髓有核细胞总数的0.05%，但其产生的血小板却对机体的止血功能极为重要。血小板通常从化疗第7天开始逐渐降低，10天左右可降到最低，2-3周后才可逐渐回升当骨髓抑制引起的外周血血小板(PLT）数量＜100×109/L时，临床诊断为肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT），一项关于成年人实体肿瘤发生CIT的回顾性研究结果显示，约五分之一的病人会发生CIT，其中含顺铂、卡铂、吉西他滨的化疗方案最容易引起发生CIT。CIT导致8.2％的化疗患者发生化疗延迟，平均延迟时间达17天，化疗造成被动减少药物剂量，影响了化疗疗效。CIT本身会导致凝血功能障碍，甚至内脏自发性出血，且出血不易控制，是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一。CIT分级1级                75×109/L≤PLT＜100×109/L2级                50×109/L≤PLT＜75×109/L3级                25×109/L≤PLT＜50×109/L4级                PLT＜25×109/L5级                死亡CIT出血的高风险因素：1. 既往有出血史；2. 化疗前PLT＜75×109/L；3. 接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷以及蒽环类等药物的化疗；4. 肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；5. ECOG体能状态评分≥2分；6. 既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗。CIT处理流程CIT治疗CIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子。    输注血小板为治疗重度血小板减少症最快、最有效的治疗方法,能够有效降低大出血的发生风险和死亡率。输注的血小板消耗迅速,维持期短。输注血制品还可能增加血液传播感染性疾病的风险,如艾滋病、乙型肝炎及丙型肝炎等。输注血小板还可能发生一些并发症,如产生血小板抗体造成无效输注或输注后免疫反应。   促血小板生长因子包括rhIL-11、重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO受体激动剂（TPO-RA）：艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕等。目前，只有rhIL-11和rhTPO获得了中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗CIT，且rhIL-11也获得美国FDA的批准用于治疗CIT。   rhIL-11和rhTPO治疗肿瘤患者CIT时，两药的临床疗效相近，包括起效时间、血小板的恢复时间和恢复程度、血小板输注量以及不良反应发生率等。IL-11和TPO均作用于血小板生成的全过程，但是两者在巨核细胞表面的结合位点不同，IL-11为IL-11Rα,TPO为Mpl受体。   rhIL-11推荐剂量为50μg/kg，皮下注射，每天1次，连用7～14天，直至PLT≥100×109/L，或至血小板绝对值较基线提高50×109/L时停药。在下一个周期化疗开始前2天和化疗中，不宜应用rhIL-11。   尽管rhIL-11升高血小板计数的效果显著，但是由于rhIL-11属于炎症因子范畴，易引起全身不良反应，包括乏力、发热、水肿、短暂贫血和结膜充血等。同时，rhIL-11对心脏和肾脏也有一定的损害，可造成心动过速、血管扩张、房颤、房扑和体液潴留等，还可累及消化系统、神经系统和呼吸系统，造成过敏反应。上述不良反应均使rhIL-11在临床上的应用受到了一定程度的限制。    rhTPO推荐300U/kg每日1次，皮下注射，有效者行个体化维持。治疗14d仍未起效的患者，应停药。相较于rhIL-11,rhTPO的不良反应发生率较低且严重程度较轻，患者均可耐受。    rhTPO-RA：目前已在中国上市的TPO-RA包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕。艾曲泊帕：25~50mg每日1次，空腹顿服。1~2周无效者加量至50mg每日1次。最大剂量75mg每日1次。如出血症状较重，可以50mg/d起始，进行个体化药物调整，维持PLT≥50×109/L。最大剂量应用2~4周无效者停药。海曲泊帕：2.5~5mg每日1次，空腹顿服。最大剂量7.5mg每日1次。应用2~4周无效者停药。阿伐曲泊帕：目前正在我国开展治疗慢性ITP的多中心Ⅲ期随机对照临床研究。起始剂量20mg每日1次，与餐同服，2周无效者加量至40mg/d，服用2~4周无效停药。

有鉴于此，成立了一个由意大利马拉蒂成人血栓形成和止血工作组认可的专家小组，根据兰德公司的方法达成正式共识，以便就血小板减少症患者安全使用低分子肝素（LMWH）的血小板（PLT）临界值发布临床建议（PLT<100×109/L）受急性（<1个月）或非急性VTE影响的血液系统恶性肿瘤成人患者。结果对于急性静脉血栓栓塞者，专家小组建议在治疗剂量≥50<100×109/L范围内使用低分子肝素抗凝，当血小板≥30<50×109/L时减量50%。对于PLT<30×109/L的急性静脉血栓栓塞者，建议采取以下干预措施：放置下腔静脉滤器并预防性给予低分子肝素和血小板输注。对于非急性期动静脉血栓栓塞术，治疗剂量以≥50<100×109/L或以上的低分子肝素抗凝和≥30<50×109/L的治疗剂量减半为宜。无论是急性VTE还是非急性VTE，对于PLT<30×109/L的患者，建议停止全部或减少治疗剂量的低分子肝素。

免疫性血小板减少症(ITP)是一种自身免疫性疾病，其特征是血小板破坏增加和血小板生成抑制，导致单纯性血小板减少症，ITP的诊断标准是无法解释的血小板计数＜100×10^9/L。原发性ITP约占80%，而继发性ITP占20%。与继发性ITP相关的某些条件包括全身性自身免疫性疾病、妊娠、恶性肿瘤、药物诱导和慢性感染，如幽门螺杆菌、人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒。继发性ITP的管理通常包括治疗基础疾病，或在药物诱发的ITP的情况下，停止用药。1、国内外的血液病专家建议：初诊ITP血小板计数小于30X10^9/L开始治疗。临床上多结合有无出血症状，决策治疗时机，这要比仅仅依赖于血小板计数这个粗略的指标靠谱！对于轻度症状或无出血倾向的血小板计数高于30X10^9/L患者，可以选择观察，定期检查血小板计数和出血情况。2、如何初始治疗效果不好咋办？①需要足够的耐心！在宣布使用糖皮质激素和IVIG失败之前，治疗开始后至少要过7-10天②确认无反应患者应重新评估诊断的正确性以及既往治疗的充分性和进一步治疗的必要性，③进一步治疗优先考虑既往没用过的措施，如果一种治疗无效，与其停止治疗并开始另一种治疗，不如在继续现有治疗的同时增加新的治疗。更长的TPO-RA暴露可能更好发挥免疫调节，诱导免疫耐受的作用。不同治疗措施起效时间不一，疗效持续时间有差异，联合使用常常具有协同效果！④复发难治患者还可以考虑临床试验3、为什么初始治疗有反应还要后续治疗？（1）因为使用激素持续应答率仅仅为20-30%左右，如果不接受后续治疗大多患者还会反反复复！（2）后续治疗目的：达到血小板计数持续性上升，在药物的不良反应最小化的同时维持机体止血平衡，并获得疾病缓解：在无药物治疗情况下,血小板计数始终30x10^9/L。4、为什么会存在难治性ITP？因为ITP的发病机制是异质性的。目前还无法识别患者之间的关键病理生物学差异，从而限制最优化的诊断和治疗方法的确立。患者的免疫状态可能会随着时间和/或治疗而改变。

1.口服小分子非肽类TPO-RA和rhTPO作用机制有无差别？目前国内上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕。口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱，对AKT通路没有刺激作用。而rhTPO与TPO受体胞外段结合引起其构象改变，激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT下游信号通路，刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟，促进血小板生成。2.口服小分子非肽类TPO-RA的作用仅仅局限于升血小板吗？艾曲泊帕、海曲泊帕还具有铁螯合作用，可减少铁过载，有助于改善器官及骨髓功能，但也要警惕长期服用也有导致铁缺乏的可能。TPO-RA开可以通过与造血干/祖细胞表面的TPO受体结合，促进造血干细胞增殖分化及多能造血祖细胞扩增；有研究TPO-RA兼有免疫调节、诱导免疫耐受的作用。3.注射用罗普司亭和口服TPO-RA有啥区别？罗普司亭是小分子拟肽类TPO-RA，已在美、欧、日等多个国家地区上市，用于治疗ITP、SAA等。国内的仿药也已经上市。4.口服小分子非肽类TPO-RA是餐前还是餐后服用最合适？艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量，影响疗效，因此需与食物或其他药品至少间隔2h以上（空腹给药）。阿伐曲泊帕分子结构中不含金属离子螯合基团，不受饮食限制，可与餐同服，即便肝功能损害及轻中度肾功能损害患者，也无需调整剂量或者担心对疗效的影响，这是阿法曲波帕的优势，三者疗效谁强谁弱还缺乏头对头随机对照临床研究证实。5.使用升血小板药物治疗ITP多长时间有效？约1~2周起效，有效率达60%以上，常常需进行个体化维持治疗，这是因为引起血小板的原因大多比较复杂，至少包括了免疫破坏和生成减少两种主要因素，部分患者可能存在暂时没有暴露出来深层次的原因，如自身免疫性疾病、骨髓衰竭性疾病、或者是遗传因素。6.rhTPO或者TPO-RA这些升血小板药物有哪些值得关注的副作用？a)使用TPO-RA时，一定要重视动、静脉血栓事件的发生，尤其是有血栓/栓塞风险因素的患者为高发人群，使用前有必要进行血栓/栓塞的风险评估。使用TPO-RA治疗目的不是一定要使血小板计数达到正常水平，而是因人而异，达到个体相应的安全水平即可，如部分老年患者达到50×109/L就可以使患者获得很好的生活质量。b)艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应是肝毒性，剂量调整期间建议肝功能要每2周检测1次，达到稳定剂量后，每月检测1次，肝功能损害的患者慎用。c)艾曲泊帕及海曲泊帕治疗还要注意白内障的监测。d)部分ITP患者在应用TPO-RA治疗期间出现骨髓网状纤维增生（MF-1级），骨髓纤维化与所应用TPO-RA的种类、剂量和疗程无关，绝大多数患者停用TPO-RA后骨髓纤维化可逆转，在启动TPO-RA治疗前，如果骨髓活检显示＞MF-2级或胶原纤维增生，不推荐应用TPO-RA治疗。如MF-3级或胶原纤维增生，需停用TPO-RA。e)使用注射rhTPO或罗普司亭还要警惕药物中和抗体，虽然发生率极低，但也存在导致血小板反应丢失风险。7.升血小板药物剂量调整中的注意事项有哪些？因人而异，强调遵循个体化原则，每次调整剂量后，需观察2周，评估后再考虑是否继续调整剂量，当然血常规检测也要注意灵活，存在出血时，或者需要创伤性检查时随时评估。减量时建议首先降低剂量，再延长给药间隔，稳妥起见，在剂量调整期间，需密切监测血小板计数。治疗ITP时，若足剂量应用2周无效，应考虑停药或转换为另一种促血小板生成药物；治疗SAA、较低危MDS、CIT时；若足剂量应用2~3个月无效，考虑停药或转换为另一种促血小板生成药物。当然，更换药物的同时，要进一步查找引起血小板减少的原因，不要被一元论的传统思维模式拘束！8.血小板减少患者服药过程中网络咨询如何得到更佳的指导？初次问诊一定要简要复述一下病史：如患病时长，有没有其他疾病，出血情况怎么样？已经做了哪些检查等，尽可能详细一些，便于医生迅速掌握病情，即使是线下刚看过门诊的患者，也建议重复叙述一遍，因为医生面临的患者不止以为哟。反复核对是正确指导用药的大前提。由于血小板减少原因复杂，药物调整也因人而异，因此，建议每次文章列一个表格，手工画一个也是可以的哟。内容主要包括时间，血小板计数，最好从第一次就诊开始，用药情况，主要是激素、促进血小板生成的药物，其他辅助用药等。参考文献：促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液学杂志.2023.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.07.002声明：血小板减少原因十分复杂，本科普文章仅仅作为参考，但不能以任何方式取代专业的医疗指导。建议一定要线下就诊，尤其是病情危重时！如对本科普内容有异议，请留言指正！如果内容涉及到侵权，也请留言联系我们！

近来，一面写着"妙手神医，华佗再世"的锦旗被送到了江西省中医院血液科门诊。送旗人刘女士步伐轻快，笑容满面的走进了门诊，握着曾英坚主任的手连连表示感谢，感谢曾主任让她的生活重新变得明朗起来。这究竟发生了什么令刘女士如此感激呢?故事从头说起，刘女士今年28岁，性格乐观开朗，每天都是笑呵呵的，没什么烦恼事一样。2021年4月常规体检中发现血小板减少，血小板计数为58×10^9/L，于是刘女士便去了某省级医院就诊，完善相关检查后，诊断为“免疫性血小板减少”，当时血小板虽低于正常值，人却是没什么不舒服，也没出现症状，予咖啡酸片标准剂量服用，自己又服用花生衣等食疗升血小板，2021年6月，再次检查却发现血小板不升反跌，查血常规发现血小板计数为历来最低，才43×10^9/L，并出现了刷牙出血的症状，这让刘女士的心一下子悬了起来，陷入了焦虑状态，遂再次去医院就诊，并建议使用激素治疗，在刘女士坚定表示拒绝的情况下，该院医生建议刘女士到江西省中医院血液科找曾英坚主任，刘女士并未第一时间来院就诊，而是在多方打听后，了解到曾主任治疗血小板减少症经验颇丰，才下定决心找到曾英坚主任，期望能通过中药提升血小板到正常范围并改善出血的症状。2022年1月16日刘女士初次就诊，接诊后，曾英坚主任对刘女士进行了详细的问诊，了解到刘女士除了血小板减少外，平常四肢易起风团，间断牙齿出血，平素觉腿酸，起病以来易焦虑，舌淡苔薄黄稍腻，脉沉弱，四诊合参，曾主任运用中医的辨证论治理论，中医辨病属紫癜病，辨证属脾虚湿阻证，用健脾祛湿、益气活血中药进行治疗。服药1周后，刘女士发现近几日未起风团，并且自己的血小板一下子提升至118×10^9/L(正常范围125-350×10^9/L)，刘女士喜出望外，感叹中医药疗效竟能有如此之佳!这无疑给刘女士打了一针强心剂，即使中间因自身原因出现过鼻出血半小时不止的情况，也始终相信中医，继续坚持中药的整体调治。2022年4月份起，刘女士停用咖啡酸片，仅仅服用中药治疗，到2022年8月份多次复查血小板均稳定在200×10^9/L以上，收效之好远远超出了刘女士以及其家人的预期，故有了开头送锦旗的画面。血小板减少症属于中医“紫癜”、“血证”等范畴，目前临床上治疗多以糖皮质激素、免疫球蛋白及促血小板生成药物治疗为主，急性患者疗效尚佳，但慢性患者病情迁延反复，容易发展为难治型，此外临床上有许多患者血小板只是轻度降低，处于80-90×10^9/L的范围，此类患者多见于青年人，现代人生活习惯的改变，加上工作节奏快，生活压力大，多方面造成机体内一些不明原因的血小板减少，一定程度会影响到生活质量。曾英坚主任介绍，中医药或中西医结合在该类患者的治疗上有其独特的疗效优势，一方面在辨证论治原则指导下应用中医及中西医结合治疗可有效提升或稳定血小板计数、改善全身不适症状;另一方面应用中医药经济实惠，无副作用，可很好地在疾病的整体康复上给患者带来获益!​​​​