肝癌

50岁，男性，慢性丙肝患者，没有接受抗病毒治疗。2023年12月确诊肝癌，诊断时肿瘤特别晚期，合并了肝右静脉、下腔静脉和右心房癌栓。右心房癌栓直径达到了6cm，这也是我见过的最大的心房癌栓。癌栓如果脱落导致肺动脉栓塞，有猝死的风险。这么大小的癌栓，基本上充满了右心房，继续长大的话，也会影响心功能。家属比较理解，告知病情的严重性之后，选择了仑伐替尼联合PD-1抗体治疗。我们以前有一项研究显示，对于肝癌合并静脉癌栓（包括门静脉或者肝静脉）的患者，接受仑伐替尼联合PD-1抗体治疗，癌栓的治疗效果比肝内病灶更好，治疗有效率分别是50%和30%左右（Huang,Zhu,Shen,etal.BiomarkRes2021）。经过了3个月，共4个周期的仑伐替尼8mgqd联合替雷利珠单抗200mgq3w的治疗后，患者复查了增强磁共振，提示肝内病灶和癌栓都出现了明显的坏死，直径缩小，评估为PR（RECISTv1.1和mRECIST标准）。甲胎蛋白和异常凝血酶原也出现了明显的下降。这初步的治疗效果还是很让人振奋的。治疗还在持续，有后续结果再更新上来。

在我国，肝癌是发病率第四位的恶性肿瘤，死亡率则位于第二位，提示其恶性程度高于发病率第二位的胃癌和第三位的结直肠癌。除了恶性程度高导致治疗效果差，还有一个最重要的原因是发现晚，有症状的时候就诊，往往已经是晚期。因此，如何识别癌前病变并密切监测或及时处理至关重要。这里分享一下最新版肝细胞癌癌前病变诊断和治疗专家共识（2023）：1、癌前病变主要是异型增生结节（肝硬化结节），包括低级别和高级别；2、发生癌前病变的常见原因包括各种原因导致的慢性肝病和肝硬化，比如乙肝、丙肝、酗酒、脂肪肝、长期摄入霉变食物、长期口服肝毒性药物等；3、多无症状，发现主要靠肝胆彩超、CT或磁共振检查；彩超是筛查最常用最经济的手段，诊断准确性增强磁共振＞增强CT＞彩超；4、确定结节性质需要活检，切除活检准确性优于穿刺活检，但为了平衡准确性、风险和疗效，不同的患者适合不同的活检方式；5、针对已经发生的癌前病变，目前尚无特效药物，但护肝、抗肝纤维化等药物具有一定的辅助治疗作用；6、对于病因，可行相应治疗可延缓肝硬化进展，降低肝癌风险，比如抗病毒、戒酒、控制体重血脂肥胖等；7、高危结节或者不能排除癌变，首选外科干预，包括切除或消融，同时活检定性；8、肝硬化结节属于癌前病变，需要终生每三个月筛查。每个患者均有特殊性，具体病因、治疗指征和方式请咨询专科医生。欢迎收藏及转发给有需要的亲人朋友。

癌症的发生是一个长期积累的过程，正常细胞发生突变转变为恶性细胞，而恶性细胞必须克服更多障碍才能形成肿瘤，包括逃避免疫攻击，将周围基质转化为支持肿瘤的TME，获得足够的氧气和营养供应以满足其高代谢需求。免疫监视是机体的一种保护机制，包括先天免疫和适应性免疫，如下图所示，肿瘤细胞释放抗原，免疫细胞会激活去杀死肿瘤细胞。但随着时间的延长，肿瘤细胞不断变化，形成免疫抑制的微环境，让免疫细胞不能再清除肿瘤，造成免疫逃逸。而免疫药物就是使这个循环恢复，激活人体的免疫细胞去识别并清除肿瘤细胞。

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，究其原因，约70%患者确诊肝癌时已进展为中晚期，丧失手术机会或手术效果不佳。中晚期肝癌常表现为巨块型肝癌合并血管侵犯，特别是门静脉癌栓的形成。一旦出现门静脉癌栓，则病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、腹腔积液等，平均中位生存时间不足3个月。对于这部分病人，如果能积极采取多种抗肿瘤手段联合，一方面可以最大程度控制肿瘤进展，部分患者还可以在肿瘤明显回退的条件下重获根治性手术机会。本期病例分享为各位病友和同道介绍一例TACE+靶向药+免疫治疗，“多管齐下”最终使得患者接受根治性手术切除的病例。患者：53岁，男性，BMI：23.9kg/㎡主诉：上腹部隐痛1月余现病史：患者1月前无明显诱因出现上腹部隐痛，伴有腹胀、恶心、双下肢水肿等症状，不伴有寒战、发热等症状，患者自行服用“护肝片”，上述症状未见明显改善。患者腹痛症状加剧，遂就诊于我院，完善腹部彩超及抽血化验检查，考虑为肝脏恶性肿瘤。患者自发病来，精神、食欲可、近期体重未见明显改变。既往史：患者一般情况可，自诉乙肝病史20+年，既往无规律抗乙肝病毒治疗。无过敏史，无外伤史，无手术史。个人史：无特殊病毒学检查：乙肝五项：小三阳，乙肝病毒DNA：1.71E+03IU/ml；肿瘤标志物：AFP:632.00ng/ml，PIVKA-II：47717mAu/ml；肝功检查：TBIL：36.9μmol/L，ALB：38.7g/L，ALT：55IU/L，AST：100IU/L；血常规、凝血功能基本正常腹部彩超（2022-11）：肝脏形态失常，实质回声粗糙，肝右叶查见大小约1614cm的强回声团，边界不清楚，形态不规则，门静脉右支显示不清，考虑为肝脏恶性肿瘤伴门静脉受侵全腹部增强腹部CT（2022-11）：肝脏右叶巨大肿块占位，最大横截面约为16.4cm14.5cm，贴近右肝静脉，门脉右支穿行，部分分支显示不清，增强后呈不均匀强化，边界不清；门静脉期及平衡期强化程度较肝实质减低，呈”快进快出“表现，此外，邻近肝包膜褶皱，下腔静脉肝后段受压变窄。胸部薄层CT（2022-11）：左肺下叶少许慢性炎症，左肺上叶下舌段少许条索灶，右肺中叶小钙化灶病灶范围：累及IVb、V、VI、VII、VIII段功能肝体积：1287.8ml病灶体积：1208.8ml按照切除线预计切除，剩余肝体积424.5ml，剩余功能肝体积383.1ml，残肝剩余比为29.7%，术后肝衰风险极大，无法手术原发性巨块肝细胞癌(右)伴门静脉癌栓形成（BCLCC，CNLCIIIa）、门静脉癌栓分型（程氏II型；VP3型）； 慢性乙型病毒性肝炎经治；肝炎后肝硬化，门脉高压，脾大观点1：中年男性，营养体力状态佳，child功能A级，PS评分0分，对手术风险存在较大担忧；观点2：肝右叶巨块型肝癌，按照右三肝切除，剩余肝体积不足；观点3：肝癌边缘不规则，浸润生长，门静脉癌栓形成，肿瘤生物学行为恶性，直接手术效果差介入+靶免联合治疗方式，控制病情，积极尝试转化治疗，获得最大程度肿瘤消退介入方案：采用5-FU+EADM+碘油进行TACE治疗，后续根据病灶缓解情况按需TACE系统治疗方案：仑伐替尼+卡瑞丽珠+抗病毒药物在完成为期4个月左右的介入联合靶免治疗后，病灶成功转化为可切除的状态，并及时接受了根治性手术切除。术后病理：镜下大片坏死，残留活性肿瘤组织占约5%，切缘未见癌累及，卫星灶（-），MVI（-）可见患者在先前的介入联合靶免治疗中已经取得了对肿瘤病灶的良好控制！术后6个月复查提示：肝实质未见异常强化，切缘未见复发。余肝增生明显，肿瘤标志物正常，一般情况良好患者采用介入联合靶免联合治疗方案12周，在整个治疗期间，患者未出现明显的副作用，根据mRECIST评估达到了部分缓解。患者于2023年4月行右侧复杂肝癌切除术+胆囊切除术+门静脉修补术，术后继续给予靶免药物及抗病毒药物治疗，患者术后随访至今，一般状况良好，未发现疾病复发

介入治疗联合靶向抗癌药可以使超标准的晚期肝癌降期后再换肝。在这里分享一个病例5年前，陈先生突然出现上腹痛，去医院检查发现肝脏上长了一个12cm的较大肝癌，旁边还有几个小肿瘤，同时肿瘤还侵犯了肝脏大血管，被诊断为肝癌晚期（CNLCⅢa）。陈先生这种情况自然生存期通常只有3~5个月。陈先生这种情况超出了肝移植的手术标准。医生评估陈先生的病情后，建议他接受介入治疗和靶向抗癌药治疗。陈先生担心靶向抗癌药的副作用，先接受了2次介入治疗，肿瘤大面积坏死。2个月后复查发现肿瘤有进展，再次做介入治疗，并开始服用靶向抗癌药。1个月后复查CT发现肝肿瘤无明显活性。医生评估后建议陈先换肝。陈先生接受了肝移植手术，术后顺利康复。至今，接受手术已5年多，陈先生未出现肝肿瘤复发，肝功能正常，工作生活如常。陈先生感激医生给了他第二次生命。得了晚期肝癌不要放弃，介入治疗联合靶向药可能使晚期肝癌降期，从而接受肝移植。

  肝癌的恶化性极高，最主要的一个原因就是很多人错过了早期发现的机会，直径小于5cm的肝癌可能没有任何症状，而大于5cm就基本错过手术治疗的机会，据研究，从肝癌细胞在肝内出现，之后不断分裂、增生，直到肝脏里有小于5厘米的单个癌肿团块，约10个月的时间，而癌肿继续增大，超过肝脏的一个叶以上，又需要9个月的时间，而在这一阶段，病人才会出现症状，所以早期发现肝癌尽管十分困难，但十分重要。血液指标：反映肝癌的指标有肿瘤标记物，如甲胎蛋白、甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原时间；超声：超声往往可发现肝脏有结节状改变，有可能是非典型增生或者肝脏肿瘤；影像检查：如核磁、CT，对于小结节，2cm以内的小结节，发现时应进一步核磁检查，分辨率更高；01.发现肝脏区疼痛     如果在肝脏上发生肿瘤以后，肿瘤会影响到肝脏功能并压迫到正常肝细胞，使肝细胞的正常生长受到影响，患者就会发现肝脏区不舒服，有疼痛的感觉。02.有消化道出血症状  当肝癌细胞在肝脏静脉附近增生，引起肝脏静脉压力增高，影响到胃底静脉曲张时，会发生胃肠功能紊乱，出现腹胀、大便早晚不规律、消化不好、胃口变差，严重时甚至出现消化道出血等症状。03.出现原因不明的发热 因为肝脏内肿瘤细胞坏死以后，释放致热原进入了血液循环；同时由于肿瘤患者大多抵抗力低下，容易同时发生炎症感染等情况，会伴有全身发热等表现。04.有全身消瘦无力的表现  由于肿瘤细胞在肝脏内繁殖扩散，影响到了消化系统的功能，造成营养吸收障碍和新陈代谢障碍；营养吸收不足就表现为全身消瘦和无力。05.有不明原因的下肢水肿因为肝脏肿瘤组织压迫到了肝脏静脉系统，或者肿瘤组织成为静脉中的栓子，使下肢的静脉回流受到阻碍，就会引起下肢的水肿。

有三种癌症，术后复发转移的速度比较快，要加以重视，不能松懈。1.肝癌。肝癌术后的三年、五年的复发率分别是40%-50%，60%到70%，由于肝癌（特别是瘤体较大的肝癌）容易出现癌周干组织侵犯和血管癌栓形成，因此，即使将肝癌瘤体完整切除，对已经进入小血管的癌细胞以及远离瘤体的微小癌灶，也难以发现和切除，这些癌细胞残留下来后可以继续生长，造成肝癌术后复发。2.卵巢癌。 卵巢癌是妇科发病率第三位的肿瘤，其复发转移率特别高的原因在于卵巢癌发现即晚期，所以治疗后相对来说它的复发转移的可能性就会大些。3.肺癌。肺癌作为发病率、死亡率都较高的恶性肿瘤，出现复发、转移的概率也较高，这也是疾病本身的严重程度引起，肺癌早期症状不明显，易被人忽视，因此这也导致了癌症发现不及时，治疗不彻底，从而使得癌细胞复发转移。

近年来，随着系统治疗方案在肝癌领域探索的逐步深入，靶向联合免疫药物的治疗方案已成为晚期肝癌一线治疗的重要模式之一。基于此，靶免联合方案在肝癌围术期治疗领域的探索同样如火如荼地开展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并为临床实践提供高级别循证证据，表明肝癌围术期治疗领域尚存较大空白亟待填补。本期将为大家分享“双艾”组合用于肝癌患者围手术期治疗的经典案例。病例一般情况介绍病历资料:患者男，36岁。主诉：体检发现肝占位两周。首次入院时间：2022年11月05日。现病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就诊当地医院，查CT提示肝内占位；进一步检查上腹部增强MRI：肝右前叶占位，8.55.8 cm，考虑恶性肿瘤。2022-10-28在上海某医院查血提示异常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0 mAU/mL ；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04µg/L；CA19910.1；上腹部增强MRI：肝右前叶占位，首先考虑肝恶性肿瘤。否认腹痛、腹胀、无恶心、呕吐，无发热、黄疸，无尿急、尿频及肉眼血尿，无胸闷、咳嗽及呼吸困难等不适。患者病程中，精神、食纳及睡眠可，大小便正常，体重无明显下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前开始口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。辅助检查体格检查：无阳性体征。生化检查：影像学检查：胸部CT：两肺上叶微小炎性结节，随访。心脏超声：静息状态下超声心动图未见异常。超声弹性成像：显示肝右叶实质的弹性硬度测值平均为9.9kPa。下肢静脉彩超：下肢深静脉血流通畅。腹部MRI：肝右叶恶性肿瘤可能大（病灶大小约8.36.2cm）；病灶位于肝右前叶VIII段，肿瘤紧贴Glisson系统VIII段腹侧支及背侧支。结合患者腹痛表现，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。双肾小囊肿。腹盆腔CT：肝右叶占位，肝细胞癌机会大，门脉右支部分远端分支受压推移，建议MRI增强检查；门-腔静脉间隙及腹膜后稍大淋巴结；胆囊底部腺肌症机会大。盆腔CT未见明显异常。临床诊断1. 原发性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA级2. 慢性乙型病毒性肝炎治疗方案考量该患者确诊原发性肝癌，首选手术切除，综合考虑患者具有切除术后复发高危因素，包括肿瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（“双艾”）治疗2周期后手术，再用“双艾”辅助治疗以降低术后复发风险。治疗经过12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠单抗200mgivgtt，共2周期。治疗过程中未见药物相关不良反应。疗效评价1疗2周期治疗后复查：根据RECIST1.1标准，评效疾病稳定（SD），病灶出现部分坏死，表现为动脉期强化减弱；静脉期减退更为明显。治疗经过22023年1月5日，行肝右叶部分切除术（特殊肝段（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术中探查：腹腔无腹水，肝脏轻度硬化，肝脏周围粘连，肝右叶VIII段巨大肿瘤一枚，大小9.587cm，肿瘤与膈肌粘连，胆囊底部腺肌症形成，肝门淋巴结无肿大，门脉主干及分支无栓子。胃、肠、脾等腹腔其他器官未见异常。术后病理：1.（治疗后，肝VIII段）肝细胞癌，II级，伴大片出血坏死，少量炎症细胞浸润，多核巨细胞反应，符合治疗后改变，残留癌组织约占原瘤床30%；2.肝切缘未见癌累及；3.周围肝组织未见结节性肝硬化（G2S2）。免疫组化(N23-000412): 23S000476-004:AFP(-);ARG1(+); ARID1α(+); CD34(血窦丰富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(弥漫+);Hepa(+);Ki-67(40%阳性);P53{D07}(-,突变型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:网染(网状纤维稍增生)。维持治疗及随访患者术后恢复可，术后一月复查上腹部增强MRI提示肝内无复发转移，疗效评价（RECIST 1.1标准）：完全缓解（CR）。术后继续“双艾”辅助治疗，至末次随访2023年12月22日（术后一年），患者无复发迹象。疗效评价：无瘤生存(NED)。治疗期间肿瘤标志物变化AFP变化：PIVKA-II变化：诊疗历程病例小结本例患者因腹痛、发现肝占位两周入院，完善相关检查后确诊为原发性肝癌（CNLCIb期ChildA级），综合评估患者具有切除术后复发高危因素，遂采用“双艾新辅助治疗+手术+双艾辅助治疗”围术期综合管理方案。新辅助2周期后，病灶出现部分坏死，疗效评价SD，后行肝右叶部分切除术（特殊肝段切除（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术后患者恢复可，辅助治疗阶段继续采用“双艾”方案，期间多次复查提示肝内无复发转移，评效CR，用药期间安全性良好，未见药物相关不良反应，患者获益十分显著。借鉴与思考1、临床上，肝癌患者的手术治疗面临着可切除患者比例低和术后复发率高等困难。基于此现状，选择快速起效、疗效显著、安全耐受的围术期方案则至关重要。2、以“双艾”组合应用于肝癌围手术期治疗，有望实现缩瘤、降期、提高R0手术切除率及降低术后复发率，且安全性良好，对于可手术肝癌患者的结局改善具有重要意义。