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易勇副主任医师 上海中山医院 肝肿瘤外科 近年来,随着系统治疗方案在肝癌领域探索的逐步深入,靶向联合免疫药物的治疗方案已成为晚期肝癌一线治疗的重要模式之一。基于此,靶免联合方案在肝癌围术期治疗领域的探索同样如火如荼地开展,但目前尚未有大型III期研究取得成果并为临床实践提供高级别循证证据,表明肝癌围术期治疗领域尚存较大空白亟待填补。本期将为大家分享“双艾”组合用于肝癌患者围手术期治疗的经典案例。病例一般情况介绍病历资料:患者男,36岁。主诉:体检发现肝占位两周。首次入院时间:2022年11月05日。现病史:患者2022年10月22日因“腹痛”就诊当地医院,查CT提示肝内占位;进一步检查上腹部增强MRI:肝右前叶占位,8.55.8 cm,考虑恶性肿瘤。2022-10-28在上海某医院查血提示异常凝血酶原(PIVKA-II)2537.0 mAU/mL ;甲胎蛋白(AFP)2.10ng/mL;癌胚抗原(CEA)6.04µg/L;CA19910.1;上腹部增强MRI:肝右前叶占位,首先考虑肝恶性肿瘤。否认腹痛、腹胀、无恶心、呕吐,无发热、黄疸,无尿急、尿频及肉眼血尿,无胸闷、咳嗽及呼吸困难等不适。患者病程中,精神、食纳及睡眠可,大小便正常,体重无明显下降。既往史:患者既往有乙肝病史,一周前开始口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。辅助检查体格检查:无阳性体征。生化检查:影像学检查:胸部CT:两肺上叶微小炎性结节,随访。心脏超声:静息状态下超声心动图未见异常。超声弹性成像:显示肝右叶实质的弹性硬度测值平均为9.9kPa。下肢静脉彩超:下肢深静脉血流通畅。腹部MRI:肝右叶恶性肿瘤可能大(病灶大小约8.36.2cm);病灶位于肝右前叶VIII段,肿瘤紧贴Glisson系统VIII段腹侧支及背侧支。结合患者腹痛表现,局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。双肾小囊肿。腹盆腔CT:肝右叶占位,肝细胞癌机会大,门脉右支部分远端分支受压推移,建议MRI增强检查;门-腔静脉间隙及腹膜后稍大淋巴结;胆囊底部腺肌症机会大。盆腔CT未见明显异常。临床诊断1. 原发性肝癌CNLCIb期,肝功能ChildA级2. 慢性乙型病毒性肝炎治疗方案考量该患者确诊原发性肝癌,首选手术切除,综合考虑患者具有切除术后复发高危因素,包括肿瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠单抗(“双艾”)治疗2周期后手术,再用“双艾”辅助治疗以降低术后复发风险。治疗经过12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠单抗200mgivgtt,共2周期。治疗过程中未见药物相关不良反应。疗效评价1疗2周期治疗后复查:根据RECIST1.1标准,评效疾病稳定(SD),病灶出现部分坏死,表现为动脉期强化减弱;静脉期减退更为明显。治疗经过22023年1月5日,行肝右叶部分切除术(特殊肝段(VIII段))+胆囊切除+膈肌修补+广泛肠粘连松解术。术中探查:腹腔无腹水,肝脏轻度硬化,肝脏周围粘连,肝右叶VIII段巨大肿瘤一枚,大小9.587cm,肿瘤与膈肌粘连,胆囊底部腺肌症形成,肝门淋巴结无肿大,门脉主干及分支无栓子。胃、肠、脾等腹腔其他器官未见异常。术后病理:1.(治疗后,肝VIII段)肝细胞癌,II级,伴大片出血坏死,少量炎症细胞浸润,多核巨细胞反应,符合治疗后改变,残留癌组织约占原瘤床30%;2.肝切缘未见癌累及;3.周围肝组织未见结节性肝硬化(G2S2)。免疫组化(N23-000412): 23S000476-004:AFP(-);ARG1(+); ARID1α(+); CD34(血窦丰富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(弥漫+);Hepa(+);Ki-67(40%阳性);P53{D07}(-,突变型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:网染(网状纤维稍增生)。维持治疗及随访患者术后恢复可,术后一月复查上腹部增强MRI提示肝内无复发转移,疗效评价(RECIST 1.1标准):完全缓解(CR)。术后继续“双艾”辅助治疗,至末次随访2023年12月22日(术后一年),患者无复发迹象。疗效评价:无瘤生存(NED)。治疗期间肿瘤标志物变化AFP变化:PIVKA-II变化:诊疗历程病例小结本例患者因腹痛、发现肝占位两周入院,完善相关检查后确诊为原发性肝癌(CNLCIb期ChildA级),综合评估患者具有切除术后复发高危因素,遂采用“双艾新辅助治疗+手术+双艾辅助治疗”围术期综合管理方案。新辅助2周期后,病灶出现部分坏死,疗效评价SD,后行肝右叶部分切除术(特殊肝段切除(VIII段))+胆囊切除+膈肌修补+广泛肠粘连松解术。术后患者恢复可,辅助治疗阶段继续采用“双艾”方案,期间多次复查提示肝内无复发转移,评效CR,用药期间安全性良好,未见药物相关不良反应,患者获益十分显著。借鉴与思考1、临床上,肝癌患者的手术治疗面临着可切除患者比例低和术后复发率高等困难。基于此现状,选择快速起效、疗效显著、安全耐受的围术期方案则至关重要。2、以“双艾”组合应用于肝癌围手术期治疗,有望实现缩瘤、降期、提高R0手术切除率及降低术后复发率,且安全性良好,对于可手术肝癌患者的结局改善具有重要意义。03月09日 169 2 5
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章爱斌主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 肝胆胰外科 对于不能手术治疗的肝癌或者胆管癌(包括肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌)病人,免疫治疗已然成为这些病人药物治疗的主要策略。有越来越多的肝癌或胆道肿瘤病人正在接受PD-1/PD-L1抗体治疗。目前多种PD-1/PD-L1抗体已经获批了肝细胞癌的适应证,还有一些PD-1/PD-L1药物在胆管癌的大型临床研究中显示出了良好的治疗作用。PD-1抗体可以为肿瘤病人带来独特的治疗作用,但是它的副作用也不能小觑。在一个正常的免疫环境种,我们的T淋巴细胞可以识别异常的细胞,包括肿瘤细胞,从而实现对肿瘤细胞的打击,而对正常的细胞保持惰性状态。但是在肿瘤的病人的免疫环境中,这种T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别机制被破坏,T淋巴细胞对肿瘤细胞实施打击的作用位点被屏蔽。PD-1/PD-L1抗体的治疗机理在于预先封闭肿瘤细胞或者T细胞可能被屏蔽的位点,重新激活T淋巴细胞识别和打击肿瘤细胞的活性。对于极少数的病人来说,PD-1/PD-L1抗体的应用可能过度的激发了T淋巴细胞的活性,从而使T淋巴细胞不能识别正常细胞,不能保持对正常细胞的惰性,而错误的发动了对正常细胞的打击,从而带来副作用。尽管这样的副作用的发生率很低,但是一旦发生,由于PD-1/PD-L1效用的长效性和拖尾效应,可能带来难以治疗的副作用。因此,在治疗过程中,医生和病人都不能掉以轻心。※肝功能损伤。由于PD-1/PD-L1的免疫靶点的屏蔽作用,T淋巴细胞错误的对正常的肝细胞实施了打击,造成了免疫性的肝炎。免疫性肝功能损伤初起时往往没有明显的症状,主要表现为肝功能化验时肝脏转氨酶的升高。肝功能损伤也可以进展到很严重的地步,出现了黄疸、腹水等严重症状。所以每次在治疗前,我们都要求病人化验肝功能,确定了肝功能没有问题,才能继续用药。※甲状腺功能亢进或者减低。免疫治疗带来的甲状腺功能异常同样是由于T细胞对甲状腺细胞的错误打击导致的。在疾病初期,甲状腺被免疫细胞破坏,甲状腺素释放到血液里,可以引起甲状腺功能亢进的表现。大部分病人在这个时期没什么特殊症状。甲状腺被破坏到一定程度,病人就会表现出甲状腺功能减低,可能会出现乏力、厌食等表现,这时候需要检测血甲状腺素,如果甲状腺素水平明显降低,需要补充优甲乐。※心肌炎。这个副作用的发生率非常低,但一旦发生,后果可能非常严重。心肌炎同样是由于T细胞对心肌细胞的错误打击造成的。免疫性心肌炎病人早期并没有明显的症状,如果病人刚好在复查周期内,医生可以发现病人心肌酶的异常升高,到后期,由于大量的心肌细胞被破坏,正常的心功能难以维持,病人出现了胸闷、心慌、气急等症状,这时候治疗已经很困难了,甚至可以导致死亡。文献报道,免疫性心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。因此在治疗过程中我们要求病人反复的做“心肌酶谱”的检查,一旦出现了心肌炎的早期表现,需要及时停药、及早使用激素治疗。※肺炎。肺泡细胞同样是免疫细胞错误打击的目标。免疫性肺炎病人早期会出现胸闷、气急的症状,需要做一个胸部CT,排除是不是有免疫相关性肺炎。似出现了这个副作用的话,需要求助有经验的专科医生。※肠炎。主要表现为腹泻。由于肠粘膜细胞数量多分布面积广,所以一旦被免疫细胞破坏,可以引起严重的肠道功能紊乱,主要表现为腹泻或者便血。而且由于肠道微生态的复杂性,免疫机制更加复杂,治疗会更加困难。总体而言,与传统化疗和靶向治疗相比,PD-1/PD-L1抗体治疗的副作用发生率要低很多,但是一旦发生,就可能带来严重的后果。因此在治疗初起时我们会更谨慎的推荐使用PD-1/PD-L1抗体。在治疗过程中,我们会严密的监测病人各种消化腺体,内分泌腺体功能的变化,以期早期发现和早期治疗PD-1/PD-L1抗体带来的副作用。01月04日 507 2 3
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