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陆朝阳主任医师 哈医大一院 肝脏外科 关注全世界每年大约有两百万人因肝脏疾病而丧生，每年有3.5%的人因患有肝脏疾病而死。在世界范围内，肝硬化是11大主要病因之一，并且在今后的世界范围内，由于它而导致的死亡率和死亡率还会不断上升（2017年有1320,000多名患者，而在1990年则低于899,000）。01肝脏疾病根据病情轻重，慢性肝脏疾病可划分为四个时期：(1)肝脏发炎；（2）肝纤维化；（3）肝硬化；（4）晚期肝脏疾病（ESLD）或（HCC）。这是一种渐进的进程，在此期间，慢性肝病患者或ESLD患者肝脏的不可挽回损害；目前仅有的一种疗法是肝脏移植。目前OLT手术存在着免疫排斥反应、术后并发症及器官供体不足等问题，需要进一步探讨OLT的新方法。1976年，首次进行临床前原代人类肝脏移植，为研究细胞治疗提供了新的思路。自那以后，细胞治疗在慢性肝脏疾病中得到了迅猛的发展。PHHs作为一种很好的代谢型肝脏疾病的来源，已经在临床上得到了广泛的使用。但是，PHHs在体外难以进行扩增，由于其资源十分的限制，因此，必须寻找其他的细胞源。现在已证实，在I和II阶段的实验中，干细胞已经被证实是非常有用的，并且可以用来治愈肝脏纤维化和肝硬化。目前，在肝脏组织中，利用干细胞来进行肝纤维化及肝硬化方面的研究是十分困难的。近年来，关于干细胞治疗的有效性、可行性和安全性的研究已经被大量的文献所报导。然而，由于临床样本难以取得，目前对人体肝脏疾病的干细胞治疗仅限于病人。以前已经将其机理归纳为两种主要的方法：(1)在离体条件下，诱导向功能性细胞的直接分化，取代损伤的细胞；(2)机体中的细胞外分泌及免疫调节素，以调控炎性进程。在纤维性病变方面，已报告了干细胞的再生介质（ECM),MMP（MMP）和TIMP（TIMP）等可促进纤维变性的发生。与常规的方法比较，以干细胞为基础的治疗方法对病人的侵入程度要小于外科手术，而且也降低了免疫排斥的危险。在此，我们将对近年来在肝脏纤维化及肝硬化方面的应用进行综述，以期对后续的干细胞临床应用有所帮助。02肝脏纤维化和肝纤维化的干细胞研究在clinicaltrials.gov上，用“肝病”、“干细胞”等关键字进行检索，结果显示：160个应用于肝病的临床实验，包括末期肝病，肝癌，肝纤维化和肝硬化，75例（47%）用于肝硬化或肝纤维化（不包含已经停止和撤销的研究）。在75例患者中，大部分研究的重点是I/II阶段（36%)。用于肝脏纤维变性和肝硬化的登记的有关的临床实验。A临床实验，按照临床分期；B各种干细胞用于当前的临床实验；脐血造血干细胞；BMMSC,MSCs；ADMSC，一种由脂肪衍生的骨髓间充质干细胞；低密度脂蛋白原核，肝内基质细胞；MenSC，来自血液的MSC；SHED是从人体掉下来的牙齿中提取出来的；GCSF，粒细胞集落激活剂；BMMNC,BMMNC,EPC,EPC；肝豆状细胞；C.临床实验，按照输送路径进行分级。就细胞治疗而言，下面几点尤其需要注意：细胞类型，细胞数目和施用方式。在肝脏纤维化和肝硬化方面，有许多不同的细胞，其中最常用的是MSCs。目前，在临床上使用的骨髓，脐带，脂肪，经血，牙髓，肝等多种器官。而且，Meta研究显示，来自于骨髓的干细胞比来自于脐带的更高效，而且在晚期肝脏疾病（MELD）评分、ALB、丙氨酸氨基转化酶（ALT）、TBil水平以及TBil水平方面，BMMSC稍好于脐带基质干细胞[8]。这是因为MSCs与其他组织间的结合、移动或回归的差别。这些特征决定了被注射到血液循环中的细胞的宿命，并能够在受损的位置上增强其自我恢复和免疫的功能。USMSC的粘附和转移速度要快于BMMSC，但是BMMSC的扩散动态优于USMSC。而且，现在没有办法区分出哪一个更好，UCMSC和BMMSC更好？其它原因还包括BMMSC对细菌的杀灭和存活，并与UCMSC比较，促进/消炎的作用。由于细胞输入引起的各种合并症，例如门脉高压和细胞血栓，使能够输入的细胞数目受到限制。肝脏移植不但没有效果，还会对病人的免疫功能产生一定的影响。局部应用MSCs可以明显地减轻肝脏手术后的肝纤维变性。在治疗肝脏纤维化及肝硬化时，MSCs的用量明显少于肝脏，说明MSCs的主要作用机理不在于治疗，而在于其诱导的再生与免疫调控。在低剂量组、中等剂量组和高剂量组中，在安全和最小剂量剂量下，两组间的疗效并无差别。在间歇和反复多次（比如一星期两次）中，其疗效看起来更加明显和稳固。03干细胞在肝纤维化/肝硬化中的应用根据以上的研究结果，我们发现在肝脏纤维化和肝硬化治疗方面存在着许多不同的细胞，下面是对这些细胞的具体介绍。一种潜在的肝纤维化/肝硬化的干细胞。各种类型的干细胞可以从脐带、骨髓、血液、肝脏等多种组织中得到，特别是间充质干细胞。离体培养的类似于肝脏的细胞核和EPCs可以作为替代性的细胞源。01脐带造血UCMSCs是由沃顿的粘液和脐带血液提供的。常规的获取方式有两种：酶解法和外植法。UCMSCs应当根据经认可的GMP进行配制。hUCMSCs能提高HGF对大鼠肝组织的增殖细胞核（PCNA）、Est-1p42（p42）的水平，从而提高肝组织的修复能力。另外，在肝脏疾病的小鼠中，hUCMSCs还显示了良好的抗肿瘤活性和高Treg活性。利用microRNA-455-3p介导p21激活激酶2（PAK2）的表达，hUCMSCs的移植可以降低其活性。02造血干细胞造血干细胞来源于骨髓和血液。HSC是从经皮下或经流式筛选体系从从经骨髓分离的病人中抽取的单核细胞中分离得到的颗粒集落激活素（G-CSF）。另外，从脐带血液中也能得到HS。结果显示：HSC对CD34、CD45、CD133均有明显的反应。有两种从骨髓向肝移植的方式。一种方法是将干细胞从骨髓中提取出来，再注射到身体里；一种方法是利用诸如G-CSF之类的细胞素。所有可以调动BMSCs的药物都可以被用来处理肝脏纤维化，但是这种效果的提高并不会直接影响到调动的效果。G-CSF将BMSCs运至损伤的肝脏，并进行修补。但是，近期的随机临床研究显示G-CSF并没有提高代偿性肝硬化病人MELD得分，这也许与G-CSF的副作用有关。与BMMSC比较，HSC对肝脏损害的抗炎症及抗氧化性影响较小。HSC在肝损伤修复中的作用是释放旁分泌素，以促进内源肝细胞的新生，并促进肝内的新生。HSC和其它干细胞联合进行HSC是一种有效的方法，可以用于治疗伴有肝脏纤维化或蛋白质不足的顽固性腹水。03肝脏由于肝脏和胆管上皮细胞可以被看作是相应的特殊干细胞，因此，关于肝脏干细胞的界定尚有争论。目前，在进行临床研究的肝脏细胞主要为成年或胚胎的肝脏。用胶原蛋白注入法采集肝脏。因为肝脏的特殊性，必须在新的肝脏中存活60%以上，因此必须马上进行移植或冷藏。对于肝硬化和肝功能不全的患者，肝细胞的移植是为了给损伤的肿瘤提供基本的功能支撑，并为其重建起到重要的作用。实际上，肝脏移植不但没有效果，还会对病人的免疫功能产生一定的影响。目前尚无针对肝脏移植的常规免疫抑制剂。大部分研究机构都采取OLT治疗方法，比如联合他克莫司和单抗。值得注意的是，LPCs是一种能够向肝脏和胆管上皮细胞分化的双重能量干细胞。他们被视为在慢性肝脏损害中扮演重要角色。LPCs在肝脏的修复中具有举足轻重的作用。近来的一些实验显示，在不发生肝损害时，肝和胆管上皮可以互相转化，从而在不发生肝损害时发生肝前体细胞的情况下进行转移。04肝状细胞不同类型的干细胞具有良好的肝脏分化潜能，因而肝细胞样细胞也被应用到了肝纤维化和肝硬化等方面。但是，来自于中胚层的MSC，却在等候其能够沿其内胚层向成熟的肝脏细胞转变。研究者将MSCs和HLCs两种疗法的效果进行对比；除MSCs外，两个组肝功能都得到了较好的治疗效果。这会造成从MSC中获得的HLC，其作用与原代的肝脏细胞相比一般受限。其中一种方法提出了一种诱导多能干细胞（iPSCs）的方法，其效果优于非分化iPSCs。使用4.0x107次iPSCs/kg的肝脏细胞疗法显著地降低了大鼠的肝脏功能不全；但是，iPSC等效的剂量并无明显疗效。这说明，胚胎干细胞或iPSCs必须首先进行分化，以达到预期的疗效。03不同类型的干细胞的优点及限制不同来源的不同干细胞的优势与劣势虽然当前的UCMSCs为同一种异种，但是在围生期MSCs中HLA-G的高水平的表达，使得UCMSCs在怀孕时能够适应母亲的免疫，并能抑制全部的免疫细胞。UCMSCs的繁殖力在P3代时最大，但在培养过程中，其繁殖速度逐渐下降。UCMSCs可特异的表现出与NPY等神经元发生有关的基因转录，这表明UCMSCs向神经细胞的诱导分化更为有利，有望用于神经系统的病变。由于其制备成本低，体外大规模扩增方便，而且没有任何的道德问题，因此UCMSCs已被认为是最有前景的治疗方法。与UCMSCs比较，BMMSCs在中胚层的发育过程中表现出良好的成骨性、软骨性及脂肪性。一系列与细菌有关的蛋白在BMMSCs中有大量的表达，而与MSCs有关的基因则更多地在UCMSCs中进行。BMMSCs是一种极具潜力的肿瘤细胞，但由于是以侵袭性的方法得到的，且其数目很少，限制了其在医学上的发展。ADMSCs对高氧引起的细胞凋亡及氧化胁迫引起的老化有较好的耐受性，而且ADMSCs的优良的抗血管新生及高级粒酶的活力也使得ADMSCs在恢复力上优于BMMSCs。ADMSCs与BMMSCs的表达无显著性差别。ADMSCs的另外一个显著优势在于其高的分离成功率和繁殖率。ADMSCs是一种简便、易于获取、且不受限于捐献者的年龄而被广泛用于再生医疗领域。LDMSCs与肝细胞的生长状况密切，尤其是在其能够表现出与肝组织有关的标记时，而在正常的胚胎中，这种细胞的分布受到限制。LDMSCs在临床实验中尚未得到广泛应用。与BMMSCs比较，未受诱导的MenSCs可在18个世代中无明显的染色体变异。MenSCs的繁殖能力比BMMSCs高2~4倍，30~47个群体在老化之前增加了一倍。但是，值得关注的是，在肝脏疾病的临床实验中，采用常规的方法和培养方法是一个重要的问题。目前还没有完全证实其安全性和效力。04肝脏纤维组织中干细胞的作用机理肝纤维化的发生与损伤的发生有关，包括肝细胞死亡、免疫细胞浸润、肝损伤、肌纤维细胞激活、细胞外基质过量沉淀等。我们将会对这5个领域进行更深层次的研究。干细胞在肝脏组织中的作用机理干细胞是指以细胞为基础的基质干细胞，其作用是取代肝细胞的机能，产生大量的细胞因子，从而提高肝脏细胞的抗凋亡、抗氧化、LESC的增生、降低肝内的巨噬细胞的活性，从而降低肝脏中的星形细胞活性，从而加速其凋亡，其核心是将ECM分解，从而减缓肝纤维化的发生。肝脏的再生干细胞对肝脏的再生有三种作用：干细胞向肝脏中的移植转化为肝脏，产生与血管形成有关的细胞素，从而增强肝脏的再生能力，从而激活宿主体内的细胞增殖讯息途径。抗肝脏损害肝脏的炎症因子、氧化应激产物、凋亡介质、其它因子等都会对肝脏的损害产生一定的作用。骨髓间充质干细胞具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等作用。肌肉成纤维细胞的活力肝纤维化与其发生有很大关系。肌成纤维细胞呈促纤维性和致炎的表型性，其高水平的表达为a-SMA和TIMP-1。在肝纤维化的临床研究中，抑制肌纤维纤维的形成是一个重要的靶标。细胞外基质的退化与重构ECM的过量沉淀及ECM的溶血能力与肝脏纤维的降解密切相关。ECM的降解与重构被视为扭转肝纤维化、抑制向肝硬化发展的重要环节。MSC不仅能降低ECM的沉积，而且还能调节ECM的重组，从而提高肝组织的纤维变性。胞外囊的功能机理研究细胞外囊泡在营养学和旁分泌方面与干细胞类似，但其作用机理及半衰期各有差异。05总结与前景本文从临床进展、临床研究和干细胞移植等方面综述了当前临床应用的干细胞资源。并对各种类型的干细胞在临床上的应用进行了展望。本研究从肝再生、免疫调节、抗肝损伤、抑制肌纤维细胞活性、细胞外基质的分解与重构等五个角度探讨了干细胞在肝组织中的功能。在研究干细胞的抗肝纤维化机理时，我们发现，干细胞的旁分泌是其产生的重要因素。与传统的非细胞治疗方法相比，以细胞为基础的药物前治疗成为今后的一个热点。原位干细胞或未经过预处理的细胞，其归巢能力差，移植后存活率低，在体外培养时细胞老化或活性降低，常常不能取得理想的疗效。激发细胞激活的生物学微观和病理学微观条件等强化手段已经得到了人们的重视。2022年08月05日898
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张引强主任医师 中国中医科学院西苑医院 肝病科 老李是一位来自山东东营的患者，昨天他发来他近期的CT检查单给我，问我这次检查结果如何？我看完结果告诉他：“您很幸运，CT结果提示目前没有肝硬化了，逆转了”。他喜出望外，觉得不可思议。其实他之所以在我门诊坚持服用中药起因是他有乙肝家族史，他的哥哥之前肝癌晚期曾在我的门诊治疗提高了生活质量，并延长了生存期间。早在第一次陪哥哥过来我让他及时开始了恩替卡韦抗病毒治疗，去年年底因为CT提示肝硬化了开始服用中药的。了解到这个病例后，门诊跟诊的学生都特别兴奋。之前他们虽然曾在中华医学会肝病学分会2019年《肝硬化诊治指南》中读到过肝硬化逆转的描述，但是一直觉得不太可能，就希望我能仔细讲一讲中医药治疗的肝硬化的一些经验和体会，今天一道分享给各位：肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。肝硬化的常见病因有：肝硬化起病常隐匿，早期可无特异性症状、体征。根据是否出现腹水、食管静脉曲张出血、肝性脑病等并发症，国外指南也有将肝硬化分为五期，代偿期（1、2期）和失代偿期（3、4、5期），其年病死率分别为1.5％、2％、10％、21％和87％。肝硬化的诊断需综合考虑病因、病史、临床表现、并发症、治疗过程、检验、影像学及组织学等检查。临床可分为代偿期、失代偿期、再代偿期及肝硬化逆转。2.1代偿期肝硬化的诊断依据（下列四条之一）：(1)组织学符合肝硬化诊断；(2)内镜显示食管胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张，除外非肝硬化性门脉高压；(3)B超、肝脏硬度测定(LSM)或CT等影像学检查提示肝硬化或门脉高压特征：如脾大、门静脉≥1.3cm，LSM测定符合不同病因的肝硬化诊断界值。(4)无组织学、内镜或影像学检查者，以下检查指标异常提示存在肝硬化（需符合４条中２条）：①血小板（PLT）＜100×109／L，且无其他原因可以解释；②血清白蛋白（ALB）＜35g/L，排除营养不良或肾脏疾病等其他原因；③凝血酶原国际标准化比率(INR)＞1.3或凝血酶原时间(PT)延长（停用溶栓或抗凝药7天以上）；④天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/PLT比率指数（APRI）：成人APRI评分＞２。需注意降酶药物等因素对APRI的影响。2.2失代偿期肝硬化的诊断依据 在肝硬化基础上，出现门脉高压并发症和（或）肝功能减退。(1)具备肝硬化的诊断依据；(2)出现门脉高压相关并发症：如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等。2.3肝硬化再代偿和（或）逆转 临床研究证明，失代偿期慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎相关肝硬化患者，经过有效抗病毒治疗可显著改善肝脏功能，包括改善肝脏代偿功能，减少门脉高压相关并发症，最终避免肝移植，类似“代偿期肝硬化”。乙肝相关肝硬化患者在抗病毒治疗期间的肝功能再代偿比丙肝相关肝硬化的患者更常见。目前，对失代偿肝硬化再代偿的定义仍不明确，也存在争论。总之，肝硬化患者出现失代偿后，由于病因有效控制、并发症有效治疗或预防等，可在较长时间内（至少１年）不再出现肝硬化失代偿事件（腹水、消化道出血、肝性脑病等），但仍可存在代偿期肝硬化的临床与实验室检查特点，被认为“再代偿”。众多临床数据提供了肝硬化可逆转的证据。乙肝肝硬化无论是代偿期和失代偿期，经过有效的抗病毒治疗，有相当一部分患者能够肝硬化逆转，可显著改善食管静脉曲张，甚至门脉高压逆转。肝硬化诊断明确后，应尽早开始综合治疗。重视病因治疗，必要时抗炎抗肝纤维化，积极防治并发症，随访中应动态评估病情。若药物治疗欠佳，可考虑胃镜、血液净化（人工肝）、介入治疗，符合指征者进行肝移植前准备。病因治疗是肝硬化治疗的关键，只要存在可控制的病因，均应尽快开始病因治疗。如乙肝丙肝的抗病毒、酒精肝的戒酒，药物肝停止使用伤肝药物等。对某些疾病无法进行病因治疗，或充分病因治疗后肝脏炎症和（或）肝纤维化仍然存在或进展的患者，可考虑给予抗炎抗肝纤维化的治疗。在抗肝纤维化治疗中，目前尚无抗纤维化西药经过临床有效验证，中医中药发挥了重要作用。中医学认为肝纤维化基本病机是本虚标实，主要治疗原则有活血化瘀法、扶正补虚法和清热（解毒）利湿法等。目前常用的抗肝纤维化药物包括安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等，在中医辨证基础上给予药物效果更佳，其方药组成均体现了扶正祛邪、标本兼治的原则。中药汤剂处方辨证因人而异有着个体化量身定制的特别，是最佳的选择。此外，并发症的处理特别关键：如腹水的补充人血白蛋白、利尿；消化道出血止血及预防（药物或镜下治疗）；自发性腹膜炎抗感染；肝性脑病降血氨等。对于肝硬化的治疗，中医药有以下优势：（1）改善症状、提高生活质量：大多数肝硬人化患者心理压力较大，对于疾病的焦虑使得全身出现较多不适症状，影响了健康的生活和工作，中医药在调理症状方面有明显优势，如改善睡眠、增进食欲、缓解肝区不适和皮肤瘙痒等；（2）减少或延缓并发症的发生：中西医结合对于腹水的治疗效果优于单纯西药，缓解腹胀、尿少作用明显，特别是顽固性腹水，可避免肝穿刺放腹水的感染风险；对于肝性脑病通过口服中药及灌肠内外结合治疗，减少毒素吸收缓解神志症状，减少肝昏迷发作频率；对于部分食道静脉曲张患者能减少出血的发生；（3）改善理化指标：“十一五”至“十三五”国家传染病重大专项提示，中医药可改善肝硬化病理组织学、对于生化及肝脏硬度等均有很好的下降和逆转，从一定程度上达到了对于肝癌的二级预防目标。肝硬化属于终末期肝病，如果积极治疗可达到稳定病情，减少并发症的效果：失代偿患者经过中西医结合治疗可得到“再代偿”，部分早期肝硬化患者可以达到逆转。肝硬化治疗是一个系统的工程，单独病因治疗或者单独的软肝保肝治疗都不恰当的，治疗一定要全面，要考虑预防并发症、预防肝癌等。中医药的使用一定要在有经验的医师辨证下处方。不要迷信偏方或者“神药”，个体化的辨证论治是中医药治疗的精髓。2022年07月04日1669
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魏丰贤主治医师 兰州大学第二医院 普外科 引言： 肝硬化门静脉高压脾功能亢进患者做手术必须切除脾脏吗？在既往的临床治疗中，会常规切除患者的脾脏，但是目前最新的研究对比提出了异议，部分的专家学者提出应该针对不同的患者个体治疗，尽可能切除“病脾”，而对于功能尚可的，详细评估可以选择保留。【原文摘要】肝炎后肝硬化通常合并门静脉高压症,后者常致脾功能亢进(脾亢)。对于同时伴有脾亢的患者,是否联合行脾脏切除,目前尚存在争议。持保脾观点的一方认为,脾切除后会降低免疫功能,增加感染机会和肝肿瘤的发生,同时会增加门静脉系统并发血栓的风险。而主张切脾的一方认为,联合脾切除作为外科治疗门脉高压症的主要方法之一,除了能降低门静脉压、减少消化道出血的发生及纠正血细胞减少外,且认为病变的脾脏,会导致免疫抑制,脾切除后可以改善患者的免疫功能,还能促进肝细胞再生、改善肝功能、抑制肝纤维化进展。目前双方主要就切脾与保脾对患者的肝血流和门静脉压、肝功和血系、血栓的发生、机体免疫及对肝纤维化的进展等方面意见不一。故笔者结合现有临床及实验研究,综述肝硬化门静脉高压症所致脾亢患者是否需行脾脏切除术的现状和研究进展,以期提高临床的认识和为临床决策提供参考。【每日文摘】P患者：肝硬化门静脉高压合并脾功能亢进的患者。I治疗方案：常规行脾切除。C对比措施：保留脾脏。O结果：①肝血流动力学指标（门静脉压力、肝功能、血常规三系细胞计数）；②止凝血（门静脉系血栓形成）；③机体免疫；④肝硬化进展。S研究类型：综述研究。2022年06月10日251
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王春喜主治医师 上饶市第二人民医院 门诊部 最近某著名肝病专家分享了一个临床病例，令人感触很深。一个70多岁的乙肝小三阳患者一直在该专家处按时复查十多年，病毒持续阴性，肝功能持续正常，只是乙肝表面抗原定量波动在4000~~5000IU之间，彩超提示肝脏未见明显异常、脾脏未见肿大。持续随访十多年，明确诊断属于非活动性乙肝表面抗原携带状态，所以没有给予任何治疗，只是建议每4~~6个月定期复查。老先生3年前因为胆囊结石剧痛入院，做了腹腔镜手术切除胆囊，手术中发现肝脏已经有很多大大小小的结节了，已经是肝硬化了。手术后给予口服抗病毒药物，后又联合干扰素治疗两次，半年前例行体检发现甲胎蛋白升高至39，进一步磁共振增强扫描提示肝脏右叶0.8厘米占位，马上联系肝胆外科医生手术切除肝脏占位，病理提示原发性肝细胞癌、中分化。该肝病专家在最后总结时，明确指出两点：1、该患者长达十多年没有查到HBVDNA阳性，不代表乙肝病毒不复制，不代表没有肝病进展；2、彩超没有提示肝硬化，没有提示脾脏肿大趋势，不能排除没有肝硬化。总而言之，这个患者如果能够尽早接受抗病毒治疗，或许可以避免肝癌的发生。结合这个病例，谈谈我的体会，供大家参考。先从我亲自诊治的两个患者说起。病例1、患者，男性，今年47岁。发现慢性乙肝病毒感染30多年，28岁时曾经有过肝炎严重发作，当时还出现了腹水，经过治疗后很快恢复，腹水消退后一年，在当地县医院医生指导下使用过四个月的干扰素治疗。此后经人介绍长期到上饶市第二人民医院综合门诊部随访。2012年10月相关检查结果如下：谷丙转氨酶ALT56，谷草转氨酶AST40，甲胎蛋白4.65，血常规正常，乙肝表面抗原定量3000左右，HBVDNA定量＜100IU/ml,彩超提示肝硬化。以后每3~~4个月复查，HBVDNA定量始终是＜100IU/ml，所以一直没有给予抗病毒治疗。2015年4月做了一次高灵敏HBVDNA定量检测，当时收费600元，比较贵，结果为＜20IU/ml，建议继续定期复查。2016年3月复查发现HBVDNA定量升高至2.456E+03拷贝/ml,翌日到其他实验室复查结果为3.174E+04拷贝/ml，从此开始规范抗病毒治疗。一个月后复查HBVDNA＜100拷贝/ml，但是谷丙转氨酶仍然长期波动在30~~70之间，考虑是合并了脂肪性肝炎，经过严格管理晚餐、改善饮食结构、增加运动量，其转氨酶慢慢下降至30以下。目前坚持每天服用抗病毒药物，每3~~4个月做肝癌筛查，自我感觉良好。该患者2012年至2016年期间，每3—4个月定期复查HBVDNA定量，病毒量均＜100拷贝/ml，还花费600元用高灵敏试剂做检查，仍然是＜20IU/ml，这种情况真的没有病毒复制吗？不是的！病毒仍然在隐匿复制，病毒仍然在波动复制，病毒仍然在持续复制，肝炎仍然在持续缓慢进展！所谓的非活动性乙肝表面抗原携带状态的患者中，估计存在相当数量的患者其乙肝病毒持续性、波动性、隐匿性在复制，这是造成肝炎进展成肝硬化、肝癌的重要危险因素。既往有过肝炎明显发病、既往用过干扰素、合并脂肪性肝炎的HBeAg阴性慢性乙肝患者（小三阳或者小二阳）中，尤其容易出现这种现象。病例二、患者，女性，今年45岁，发现乙肝小三阳20多年，没有肝硬化、肝癌家族史。每半年定期复查，肝功能持续正常，HBVDNA定量持续低于检测下限，彩超提示肝脏、胆囊、胰腺、脾脏等未见明显异常。最近几年发现胆囊结石，患者咨询相关医生后，在没有任何症状的情况下，做了胆囊切除手术，发现存在肝硬化迹象，术后的肝脏病理报告提示“结节状肝硬化”。患者经人介绍找我诊治，情绪很崩溃：“我最近20年，每半年定期复查，都是好的，怎么就肝硬化了？怎么就肝硬化了？会误诊吗？”我告诉她：“手术中肉眼直接观察存在肝硬化迹象，手术后肝脏病理报告提示肝硬化，可以确诊肝硬化，不可能误诊！”我安慰她：“经过规范抗病毒、抗纤维化治疗，乙肝相关的肝硬化大部分是有希望逆转的。”她继续问：“我的病毒一直是阴性的，没有病毒复制也要抗病毒治疗吗？”我建议她多查几次再说。国产试剂检测HBVDNA定量＜100拷贝/ml，高灵敏试剂检测结果为＜20IU/ml，一个月后复查结果为4.310E+01IU/ml(Cobas)。我告诉该患者：“其实您这20多年的乙肝病毒一直处于低水平病毒复制状态，肝脏这20多年也是在持续存在慢性炎症的，不明显而已，转氨酶正常不等于没有肝炎。轻微的炎症、轻微的纤维化，日积月累20多年，最后发展成肝硬化，您觉得奇怪吗？”彩超对于早期肝硬化的诊断是不灵敏的，我国著名乙肝专家骆抗先教授曾经说过：“彩超最重要的功用是筛查小肝癌，使能进一步做检查确诊。当前肝癌能早期诊断，早期手术根除，彩超定期复查功不可没。因为肝硬化很隐蔽，特别使轻度的肝硬化，100位这样的患者，肝脏穿刺只能查出80位；CT和磁共振只能查出40位；彩超能够发现的早期肝硬化就更少了。此外，所谓的早期肝硬化，必须做肝脏穿刺才能发现。“所谓的彩超提示肝脏未见明显异常，所谓的肝功能正常，所谓的HBVDNA定量阴性，有时候并不完全可靠，乙肝不简单！江西省上饶市第二人民医院综合门诊部王春喜2022年05月11日1562
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魏丰贤主治医师 兰州大学第二医院 普外科 引言： 目前我国的肝硬化人群较多，尤其以西部地区、农村地区发病率较高。最为常见的原因为长期的肝脏炎症导致肝细胞不断的破坏发展而来，其次药物的不当服用、长期服用也是常见的原因。此外，随着经济社会发展，饮食健康也越来越重要，过多的脂肪摄入、高热量食物和缺乏锻炼，导致脂肪肝也越来越常见。 所以，病毒性肝炎、药物性肝炎和脂肪肝是导致肝硬化的目前最为常见的三种原因。那什么是肝硬化，得了肝硬化有什么样的不舒服症状？最简单的检查又有什么？本文由兰州大学第二医院魏丰贤主治医师（看肚子的魏大夫 ）为您详细讲解。 【肝硬化的定义】 肝硬化（liver cirrhosis）是各种慢性肝病一直发展，显微镜下观察细胞可以发现，肝脏慢性炎症、弥漫性纤维化、假小叶、再生结节和肝内外血管增殖为特征的病理阶段。 而临床和生活中最简单直接的理解就是“肝脏的质地变硬了”，随着病情的加重，肝脏的硬度会不断增加，同时肝脏的体积也会变小，直观的感觉像是皱缩了。CT检查上可以看到肝脏体积变小，没有了圆融的感觉，有时候肝脏上还有大量的小疙瘩（再生结节），同时大都伴有脾脏的增大（脾大）。 【肝硬化对人的影响】 一、影响肝脏功能： ①肝功能异常：通常表现为乏力，活动量下降，部分患者还有食欲等的异常，还有面色萎黄、手掌发红等，医院检查时通常可见生化指标内转氨酶、胆色素的异常情况。 ②肝功能衰竭：肝功能不断恶化后，肝细胞不断坏死，人体内残留的正常肝细胞越来越少，导致不够人体需要的情况，就会发生肝功能的显著异常，导致肝脏丧失功能，影响生命安全。 二、影响血液回流： 肝脏的血管主要有3种：肝门静脉、肝动脉和肝静脉。肝硬化后由于各种原因，主要会使得肝门静脉的血液回流受阻，变得不通畅，所以自身的血液便会通过腔静脉之间形成侧支循环回流。 这本来是人体正常的自身调节状态，但是随着病情的加重，也给人体带来了巨大的风险——侧枝循环里面的血管分流血液时，血管会扩张，管壁变的也薄弱起来，还会迂曲成团（食管-胃底静脉重度曲张），会有血管破裂的风险。 据报道，有大约一半以上的肝硬化患者都存在不同程度的曲张，而更为严重的是，有大约20-30%的患者会发生破裂后大出血，血流不止导致直接死亡（致死性上消化道大出血）。 三、脾大影响血细胞： 肝脏的血液回流发生受阻后，脾脏也会受到牵连，导致脾脏内的血液也发生回流障碍，所以随着肝硬化病情的发展，脾脏也会变得越来越大（淤血性脾脏肿大）。 脾脏肿大后就会破坏血液里面的正常细胞，包括白细胞、红细胞和血小板，发生白细胞、血色素和血小板的数量下降（三系减低）。此时，大部分的患者会表现为免疫力低、头晕乏力、容易感冒和牙龈出血、鼻腔出血和皮肤上容易出现小的红色血斑点等。 四、肝脏癌变风险增高： 普遍认为肝硬化病人发生肝癌的自然病程时间约为15年左右，出现肝癌的年发生率是3%到6%。所以，一旦确认为肝硬化，需要积极的接受治疗，如果病情控制比较理想，可以降低肝癌发生的风险。另外，需要注意定期的医院复查随访，积极监测肝脏病变情况和调整治疗方案。 【肝硬化的诊治】 临床观察和研究表明，规律有效的医院治疗可以显著改善肝硬化患者的生活质量，显著降低严重的并发症 ，主要包括以下4点： 1）规律的复查： 定期 的检查甲胎蛋白(AFP ) 和肝脏彩超，建议最少半年一次，最好三个月一次。 2）治疗肝炎： 如果存在慢性乙肝病毒的感染，无论是乙肝病毒携带者，都需要检查和治疗原发的肝炎疾病。如果存在脂肪肝，需要积极减肥，改变饮食，严重时药物治疗。 3）手术治疗： 如果存在肝硬化、食管胃底静脉曲张破裂风险、严重脾亢，需要评估行胃镜下治疗、微创手术切除曲张血管+脾脏手术治疗（门体断流术）、介入治疗等。需要医院就诊或咨询专业医生依据个人情况建议。 4）肝移植： 目前理论上来说，唯一的根治性治疗方式为肝移植。随着临床实践和肝移植的手术开始实施，目前对于肝移植的认识大家也在不断进行修正和重新定位。目前已知的，实际临床治疗中存在的主要问题是肝源短缺、供肝不足、治疗周期长（需要长期进行免疫抑制治疗）和手术相关并发症（血管吻合相关问题、胆道吻合狭窄等问题），可能对于小部分患者而言影响生存质量较大。 本文由兰州大学第二医院魏丰贤主治医师（看肚子的魏大夫 ）发布，如果您有相关的疾病或问题需要咨询，可以联系我。2021年12月25日1605
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