-
胡春华副主任医师 常德市第一中医医院 疼痛康复科 摘要蜂毒作为一味传统中药，其主要的活性及药理成分是蜂毒素。随着现代药理学的研究，蜂毒素具有一定的抗肿瘤作用，是其多靶点作用于肿瘤细胞的结果，本文将主要从蜂毒素促进肿瘤细胞凋亡作用进行综述。关键词蜂毒；抗肿瘤；细胞凋亡蜂毒作为一味传统中药治疗疾病由来已久，对于自身免疫性疾病有较好的疗效。而当今，蜂毒素抑制肿瘤的作用越来越受到人们的重视。蜂毒是由工蜂的毒腺和附属腺体分泌的一种具有芳香味的透明胶状毒液，其化学成分复杂，主要分三类：多肽类、酶类和非肽类物质。约占蜂毒干重 50%的蜂毒素是蜂毒的主要组成及活性成分。蜂毒素是分子量为2840Da的中性两性多肽物质，由26个氨基酸组成[1]。蜂毒素药理作用广泛，具有抗炎镇痛、广谱杀菌、抗病毒、抑制血小板凝集、抑制肿瘤和抗艾滋病等多重作用。蜂毒素抗肿瘤是多靶点作用于肿瘤细胞的结果，其中促进凋亡是其主要抗肿瘤作用之一。Kerr等在1972年首次提出细胞凋亡这个名词，细胞凋亡是机体细胞在正常生理或者病理状态下发生的一种自发的、程序化的死亡过程，它的发生受到机体的严密调控。本文将主要从蜂毒素诱导细胞凋亡的方面来总结其可能作用的途径。一、蜂毒素对细胞凋亡相关调控基因和蛋白的影响1.蜂毒素通过Caspases途径诱导细胞凋亡Caspases即天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶系，在不同的细胞凋亡因素刺激下，Caspases在细胞内可以通过不同的途径被活化，目前认为其一旦活化，凋亡必将发生。凋亡起始分子Caspases-9的活化与线粒体密切相关，Caspase-9在细胞色素C和dATP的存在先，通过与Apaf-1的CABD结合形成的复合体后被活化，继续激活下游分子如凋亡效应分子Caspase-3，而Caspase-3是Caspase家族在介导细胞凋亡的过程中最关键的执行分子[2-3]，Ahn等[4]研究发现，蜂毒能诱导肺癌细胞凋亡，而凋亡的机制可能是上调Bax和下调Bcl-2的蛋白表达以及活化caspase-3有关。Moon等[5]在对人白血病细胞U937与蜂毒素体外试验中发现，一定浓度的蜂毒素能引起Bcl-2的降低和Bax的增加，呈时间依赖性，同时随着蜂毒素的浓度升高，Caspase-3表达上升，且该表达受PI3K-AKT信号转导途径的影响。2.蜂毒素对Bcl-2家族蛋白调控作用Bcl-2是迄今研究的最深入、广泛的凋亡调控基因之一，主要分为凋亡抑制蛋白和凋亡诱导蛋白。凋亡抑制蛋白主要有Bcl-2、Bcl-XL和 A1/Bf-1等，具有促进凋亡的如Bax、Bad和Bak等。Bax和Bcl-2两者之间的比例在决定细胞是否发生凋亡中起着重要作用。李玉梅等[6]用蜂毒素处理骨肉瘤(U2OS)细胞后，研究证明蜂毒素可增高 Bax/Bcl-2比例，由此推断其后续的效应可能是促进Bax-Bax同源二聚体的形成，后者大量定位于线粒体膜，从而诱发线粒体膜电位转换孔开放及线粒体膜电位耗散，诱导U2OS细胞凋亡。黄雪强等[7]采用人T淋巴细胞白血病细胞株6T-CEM观察蜂毒素的促凋亡作用，实验表明其在杀伤6T-CEM的同时能明显诱导细胞凋亡，诱导凋亡的机制可能与bcl-2基因表达明显下降有关。二、蜂毒素对细胞转导的影响1.蜂毒素对细胞内转导介质的影响（1）蜂毒素对凋亡诱导剂Ca2+的影响Ca2+处于众多第二信使中的枢纽地位，同时也是一种能够诱导细胞凋亡的信号，Ca2+浓度在凋亡发生的过程中有明显的变化。Chu等[8]在人骨肉瘤细胞MG63体外试验中，蜂毒素能让对蜂毒素敏感的L-型Ca2+通道开放，促进Ca2+内流，诱导细胞的凋亡，但是运用L-型Ca2+通道阻滞剂后，Ca2+内流明显减少，同时大量减少该细胞株的凋亡，并且这种Ca2+内流不依赖PKC和PLA2的活性Tu等[9]在对黑色素瘤A2058细胞的研究中证实：蜂毒素能导致细胞外Ca2+内流，导致细胞内Ca2+升高。而运用 Na+-K+-ATP酶抑制剂和Ca2+螯合剂都能对抗蜂毒素所诱导的凋亡。（2）蜂毒素诱导神经酰胺合成今年来的研究证实：神经酰胺(CM)是一种新的细胞内第二信使，具有激活蛋白激酶、调节蛋白的磷酸化和影响磷脂酶A2 (PLA2)活性等多种生物学功能，而且CM被认为是引起细胞生长、分化和凋亡的有效诱导剂。Jayadew等[10]对人白血病细胞HL-60细胞研究表明：30 mmol/L TNF-α与HL-60细胞共同培养15min后，有10%鞘磷脂水解，而45min后达到30%，同时可以诱导花生四烯酸和神经酰胺的合成，蜂毒素是PLA2有效激活剂，具有和TNF-α相似的作用，100μg/ml与HL60细胞共同培养10 min，有15%~20%鞘磷脂水解，500μg/ml作用10min，有30%鞘磷脂水解。2.蜂毒素对细胞转导信号通路的影响众所周知，细胞信号转导通路是调节细胞的生长分化和衰老凋亡等生命活动。肿瘤的发生则是细胞转导失调的结果，对这些失调的靶点为研究的对象产生的阻滞剂 ，可能成为新的抗肿瘤药物。PI3K-Akt和MARK-ERK信号转导通路是细胞内两条重要的促增殖和抗凋亡通路[11-12]。Dong等[13]用0.4~0.8μg/ml蜂毒素处理血管平滑肌细胞VSMC细胞后，通过抑制NF-κB和Akt的活性并可显著提高促凋亡蛋白表达，同时降低抗凋亡蛋白表达，诱导 VSMC 细胞凋亡。Hao等[14]在对蜂毒素引起的感觉和痛觉的试验中发现 MAPK通路中的ERK、P38、JNK的表达受到蜂毒素的影响。Wang等[15]报道蜂毒素能够通过活化CaMKII-TAK1-JNK/p38途径并抑制IKK-NF-κB途径诱导HCC细胞凋亡，并且能够通过此种方式增强HCC细胞对凋亡诱导剂TRAIL的敏感性。蜂毒素作用于细胞膜后触发了PI3K-Akt 和MARK-ERK等信号转导通路，继而引起Caspase家族和bcl-2家族的变化，诱导凋亡的发生，但是中间的具体过程还有待进一步的研究。三、蜂毒素对死亡受体Fas/FasL的影响死亡受体Fas是隶属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族一员。通过FasL分子通常以三聚体的形式与三个Fas分子进行交联，引起Fas的死亡结构域(DD)成簇，以DD为中介与Fas相关的死亡结构域(FADD)，形成死亡诱导信号复合体 (DISC)，然后FADD通过其死亡效应域与Caspase-8的死亡效应域作用，使Caspase-8 形成寡聚体并活化，活化的Caspase-8进一步活化效应Caspase，使细胞凋亡。张晨等[16]用蜂毒素处理人肝癌细胞BEL-7402实验表明，蜂毒素可以增加BEL-7402肝癌细胞Fas蛋白和Fas的mRNA表达，但不影响FasL表达，蜂毒素诱导肝癌细胞表达有关，而FasL无表达可能与细胞特性有关。四、蜂毒素对细胞周期的影响真核细胞的细胞周期分为两部分：间期和分裂期(M期)。间期又包含G1期、S期、G2期，细胞周期大部分处于间期，G1期是细胞做出其去向的关键时期。细胞周期中存在两个基本调控点，一个处于G1和S期的过渡时期，其决定细胞是否进入细胞周期；而另外一个位于G2和M期之间。肿瘤发生的主要机制是细胞调控异常使肿瘤细胞具有无限增殖能力，而肿瘤治疗的关键就是干扰肿瘤细胞的细胞周期。宋长城等[17]研究表明蜂毒可以影响人脐静脉内皮细胞周期的正常移行，阻止S期细胞进入G2/M期，造成S期细胞的集聚，并呈剂量依赖性，其作用机制可能是干扰细胞的有丝分裂，阻止细胞周期，最终导致细胞凋亡。吴宝明等[18]研究表明蜂毒素具有较强的抗胃癌细胞株SGC-7901的活性，可阻滞SGC-7901细胞于G2/M期，该作 用蜂毒素抑制Cdc25 -CylinB1-CDK1的mRNA表达有关。五、结语与展望蜂毒素在体外实验中已经取得了比较好的实验效果。近年来，在体内实验中，蜂毒素对肿瘤细胞也有较好的作用。王朋景等[19]研究蜂毒素能明显抑制人肝癌细胞 HepG-2细胞裸鼠移植瘤的生长，其机制可能是增强裸鼠的免疫能力和促进肿瘤细胞的凋亡有关。秦进等[20]研究蜂毒素可以明显抑制 K562 细胞在裸鼠体内的生长。体内实验的结果也进一步的验证了蜂毒素良好的抗肿瘤效果。但是蜂毒素产量少和制备难度大，造成蜂毒素的价格很高，可能限制临床应用，基因工程也在努力解决这个问题。朱文赫等[21]通过原核系统成功表达蜂毒肽，该蜂毒肽具有和天然蜂毒相同的溶血活性。张红绪等[22]用能特异结合肝癌细胞膜上的小肽SP94与蜂毒素连接，构建重组表达载体，重组蛋白在大肠杆菌中高效表达，纯化后获得高纯度蛋白。蜂毒素毒性比较明显，特别是大剂量使用时对正常组织有一定的毒性作用。柯学等[23]研究经泊洛沙姆188修饰的蜂毒素脂质体显著延长了药物在大鼠体内的驻留时间，提高了药物的生物利用度，且与膜修饰剂的用量有一定的正相关性。钟铁诚等[24]采用吸附法制备载有蜂毒素的磷酸钙纳米粒切实可行，其释放机制可能是离子交换，其释放行为具有酸敏性特点，缓释作用提高了其抑瘤活性。总之，随着对蜂毒素的研究和改造的深入研究，蜂毒素可能成为一种低毒高效的抗肿瘤药物。2019年11月28日
2011
0
0
-
黄成主任医师 上海中山医院 肝肿瘤外科 我国是肝癌大国，全球近一半的肝癌患者都在中国；然而近80%的患者确诊的时候为晚期，无法进行手术根治，5年的生存率仍然只有12%，因此肝癌一直是中国患者心中的梦魇。最近几年，随着多款重磅抗癌药物的上市，肝癌患者迎来曙光。其中，仑伐替尼是近十年来肝癌一线治疗的重要突破，对于一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌，仑伐替尼组总生存期较索拉非尼组有延长；无进展生存期仑伐替尼是索拉非尼的2倍。免疫治疗的PD-1抗体也在肝癌治疗中取得不俗战绩，Pembrolizumab（俗称K药）用于索拉非尼治疗进展后晚期肝细胞癌患者，整体缓解率达到16.3%，中位无进展生存时间4.8个月。一旦起效，部分患者可以长期生存。更为重要的是：联合用药，可以取得1+1>2的治疗效果。靶向药仑伐替尼+K药，最新的研究针对肝癌一线治疗的数据：100位患者，客观缓解率46.3%，肿瘤控制率96.7%；甚至有10个病人肿瘤消失！给予了患者巨大希望。我们也进行了这方面的探索和治疗，目前多个国产的PD1抗体上市，价格较进口K药便宜很多，但同样取得了非常好的疗效。初步结果显示大约有三分之一的患者肿瘤坏死缩小或消失，70%患者的肿瘤得到明显控制，甚至有患者获得了再次根治手术切除的机会！更有意思的是，除了常见的肝细胞癌，肝内胆管癌一样效果显著。下面一例本来门静脉都是癌栓的晚期患者用药2月后，肿瘤获得了根治性手术切除：2019年11月25日5923
2
5
-
陈友鹏主任医师 中山大学附属第七医院（深圳） 感染性疾病科 2019腾讯医学ME大会，朱秀轩教授告诉大家，在世界范围内，肝癌从发病率角度高居第六位，死亡也排在世界的第四位，中国的肝癌的发病占据全世界一半以上。根据最新的报道，肝癌与中风、缺血性心脏病、肺癌、慢性阻塞性肺病同时成为中国五大疾病死因。我们要问一个非常重要的问题，肝癌可以预防吗？肝癌有很多致病因素——乙型肝炎、丙型肝炎、过度的酒精摄入，还有脂肪肝，我们已经有很好的办法来阻断每一个病因。（本人加注：这就是根除病因，对于病毒性肝炎来说，如丙型肝炎目前可以治愈，部分乙型肝炎也可以临床治愈，或许今后也可以达到治愈。而酒精性肝炎则必须戒酒；而脂肪肝呢，就必须少吃多动，改变不良生活方式，控制体重啦。）肝癌可以治愈吗？可以明确的是，早期诊断的肝癌治愈率非常非常高，射频消融、手术切除都是对早期肝癌治愈非常好的手段。如果进入多发性肝癌阶段，可以考虑介入治疗，目前已经有一些非常有效的肝内局部治疗。而一旦肿瘤出现了肝外转移，就要依赖全身治疗，到现在为止，已经有5个靶向药物2个PD1抗体。他表示，通过有效的、系统的化疗，靶向药物、免疫治疗的开发，医生可以把病人的总存活期逐渐延长。值得高兴的是， 免疫检查点抑制剂在肝癌中具有抗肿瘤活性，并已成为治疗标准，也可以用抗血管生成抑制剂和靶向检查点抑制剂进行联合应用，并达成了药物史、肝癌史上从未有过的缓解率。尽管所有靶向药在一定时间内都会出现抗药性，但最新开发的第二代FGFR抑制剂是拥有非常高选择性的、不可逆的广谱抑制剂，可以产生更好的疗效。最后，朱教授表示，肝癌在早期是完全可以治愈的，即使肝癌被诊断在晚期，也要充满希望。目前，精准医学和靶向治疗已经在肿瘤领域开始有很好的应用，现在已经成功探索出抗血管生成抑制剂，这对于提高肝癌总存活期有实际意义。通过对耐药机制和控制耐药机制的新策略的研究，能够使肝癌患者受益。（本人加注：重视自己的健康，定期来医院筛查，普通病人半年检查一次，目前费用就是500元左右，大约相对于大中城市一家几口在餐馆聚餐费用）2019年11月04日1825
1
1
-
李威主任医师 北京同仁医院 肿瘤中心 从目前观察研究来看，局部放疗引起远位效应仅在少数肿瘤患者中出现，但放疗联合应用免疫治疗可有效增强抗肿瘤效应。在许多恶性肿瘤的治疗中，局部放疗联合免疫检查点抑制剂治疗可以增强局部疗效和远位效应。与单纯放疗相比，放疗同步抗PD-1或PD-L1单抗均可显著提高肿瘤控制率。还有动物实验发现，乳腺癌动物模型中，多种放疗分割模式联合抗CTLA-4抗体均可观察到远位效应。有1例个案报道了1名广泛转移肺鳞癌患者，化疗后疾病进展，因其PD-L1阴性，所以使用4次PD-L1抑制剂后肿瘤继续进展，后对胸腔肿瘤给予3 Gy 10次的姑息性放疗，出人意料的是，放疗部位及转移瘤皆明显缩小，这说明即使PD-L1表达阴性的患者，放疗联合PD-L1抑制剂治疗仍可起到较好的效果。DSR-29133是一种特定的Toll样受体7激动剂，能激活急性免疫反应，Dovedi等发现DSR-29133与低剂量分割放疗的结合可显著提高治疗效果，此过程依赖于CD8＋T细胞的活性，但不依赖于CD4＋T细胞和NK细胞。以往认为，对于弱免疫原性的头颈部肿瘤，免疫治疗可能效果不佳，但在头颈部肿瘤的小鼠模型中，放疗联合抗PD-L1单抗相比单一治疗手段，可以显著提高肿瘤控制率。无独有偶，有临床研究证明，全脑放疗同步抗PD-1单抗相比单一放疗或单一免疫治疗可以提高脑转移患者的局部控制率和远处转移率。同样，对于非转移性头部肿瘤－复发性高级别脑胶质瘤，放疗联合抗PD-1单抗可提高其治疗效果。近日，在AACR年会上，中国专家吴一龙教授做了关于CheckMate-078试验研究结果的临床口头报告。该试验为免疫检查点抑制剂二线治疗晚期NSCLC的临床研究，结果显示PD-1抑制剂Nivolumab对比多西他赛，显著延长患者总生存期，且可有效降低死亡风险。该试验该实验研究对象以东亚人群，特别是中国人群为主，得益于此，Nivolumab成为国内首个获批的PD-1抑制剂。2019年10月31日2145
0
1
-
李威主任医师 北京同仁医院 肿瘤中心 癌症中的肝癌一直是恶性度和发病率很高的一种。肝癌发病率高、预后差，患者5年生存率仅 14.1%。我中心在大肝癌（直径＞10cm）、多发肝癌、肝癌伴静脉癌栓等各种中晚期肝癌，还有手术切除术后复发的肝癌、胆管细胞癌、和高危部位肝癌的治疗方面，做了大量的工作。我们发挥微创介入、消融和免疫靶向相结合的综合治疗方式的优势，个性化的针对患者情况选择治疗方案，有效的提高了这些类型的难治性肝癌患者的生存期和生活质量。在全国乃至世界上都在很多方面具有领先优势。相关研究成果发表在众多有影响力的学术杂志上。微创介入治疗属于局部治疗，效果虽然显著，但也要联系免疫靶向治疗，才能发挥最大的疗效。虽然分子靶向药物的应用显著改善了患者预后，但中位生存期不足1年，远不能满足临床需求。免疫治疗无疑为肝癌的治疗掀起了一场新的风暴，目前PD-1抑制剂已获国内外权威指南一致推荐作为二线治疗，这让我们更加期待免疫治疗能够在肝癌的一线治疗中开花结果。CheckMate-459研究是一项III期、随机、多中心临床研究，旨在评估纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌(HCC)患者的疗效，主要终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）以及不同PD-L1表达状态与疗效的关系。今年的ESMO会议上公布的研究结果显示，CheckMate-459研究未达到其预设的主要终点，纳武利尤单抗中位OS为 16.4个月，对照组 索拉非尼为14.7个月（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02]; p=0.0752 ）。但相较于目前的标准治疗药物索拉非尼，接受纳武利尤单抗治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势，并且随着随访时间的延长，纳武利尤单抗的生存优势逐渐增大，纳武利尤单抗未出现新的安全性信号。同时亚组分析显示，亚洲患者、AFP≥200的患者以及HBV和HCV感染的患者更能从纳武利尤单抗一线治疗中获益。我们知道，亚洲患者尤其是中国肝癌患者大多数来源于HBV感染，AFP普遍较高，因此对于我们中国人来说免疫治疗还是非常有意义的。虽然该研究没有达到主要终点，这可能与试验设计以及入组患者有一定关系，因此不能片面的认为该试验是失败的，对于中国肝癌患者来说仍然是一个利好的消息。2019年10月31日2349
0
0
-
邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 2019.09.18-2019.09.22在厦门举行的CSCO肿瘤年会，真的是百花齐放，白药争鸣。其中免疫治疗无疑是热点中的热点。2015年08月，美国前总统卡特被诊断为恶性黑色素瘤。当时已经发生了肝脏、脑部转移，是一位晚期肿瘤患者。患者使用了免疫治疗K药 ，2016年肿瘤完全消失。从此，免疫治疗成了“神药”进入普通大众的视野。2018年首个PD-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗，也称：欧狄沃、O药）在中国的获批上市，我国正式打开了免疫治疗的大门，跨入了免疫治疗的新时代。紧随其后的还有默沙东的“可瑞达”（帕博利珠单抗，也称：K药）、国产君实的“拓益”（特瑞普利单抗）、信达的“达伯舒”（信迪利单抗）以及近期上市的恒瑞的“艾立妥”（卡瑞丽珠单抗），目前国内已经上市的PD-1抑制剂一共有五个，此外还有一大波PD-1/PD-L1正在审批的路上，对于广大癌症病友而言，绝对是重磅的好消息。国产药物1、特瑞普利单抗2018.12.17君实的“拓益”（特瑞普利单抗）获批用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。作为首个国产上市的PD-1单抗，开启了国产免疫治疗的新篇章。除了黑色素瘤，在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、复发转移淋巴瘤、晚期或顽固性软组织肉瘤、晚期食管鳞状细胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。特瑞普利单抗用于系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)为50.9%由北京大学肿瘤医院郭军教授与上海交通大学医学院仁济医院黄翼然教授共同牵头进行的特瑞普利单抗（Toripalimab，拓益）治疗转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。研究设计 既往经系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。研究采用RECISTv1.1标准，每8周进行1次疗效评价。结果显示特瑞普利单抗总体人群的客观缓解率(ORR)为26.4%，疾病控制率(DCR)为50.9%，平均起效时间为9.03周。PD-L1表达阳性患者免疫治疗有效率高达42.4%。2、信迪利单抗2018.12.27信迪利单抗获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。除了经典型霍奇金淋巴瘤，在非鳞状非小细胞肺癌、实体瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界处腺癌、食管癌中，信迪利单抗单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。PD1(信迪利单抗)联合安罗替尼一线治疗NSCLC，客观缓解率（ORR）高达72.7%研究设计入组要求1）IIIB-IV期的非小细胞肺癌（NSCLC），2）未经治疗过的患者，3）驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性，4）ECOG 0～1分的18～75岁患者。给予信迪利单抗（200mg d1）和安罗替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周为一个疗程，直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性，次要终点包括（疾病控制率）DCR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。入组人员特点，共入组了22名患者，其中包括一些相对难治疗的患者，比如脑转移的患者，PD-L1无表达及低表达的患者、TMB低表达的患者。（这些患者是医生最头痛的患者，因为治疗有效率太低了！）邱医生不得不提的是下面这幅图，太有实际意义了。因为我们临床工作中，很多患者的PD-L1表达都是阴性，很多患者及医生认为PD-1对这部分患者效果不好，但是实际情况是，PD-L1表达阴性的患者和PD-L1大于50%的患者疗效是一样的，都能达到75%的客观缓解率。（PD-L1阴性的患者，免疫治疗还是可以尝试的！），同样TMB低表达的患者也是有效的。结论数据截止2019年7月3日，16例患者确认为部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%（49.8%～89.3%），DCR为100% (84.6%～100%)。3、卡瑞利珠单抗2019.05.29 恒瑞医药宣布PD-1抑制剂卡瑞丽珠单抗（艾瑞卡）获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。除了经典型霍奇金淋巴瘤，在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌或胃食管交界处癌、复发或转移性鼻咽癌、晚期实体瘤中，卡瑞利珠单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。PD-1（卡瑞利珠单抗）联合化疗一线治疗NSCLC，疾病控制率（DCR）为87.3%上海市肺科医院的周彩存教授牵头的一项卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗中国晚期/转移性非鳞NSCLC患者有效性和安全性的中期分析结果。研究设计入组要求1）一项开放标签、随机、多中心III期研究，2）EGFR或ALK突变阴性的晚期/转移性非鳞NSCLC患者，3）既往未接受过任何治疗，4）ECOG 评分0-1分，5）≥1个可以测量的靶病灶，6）没有脑转移的患者。分为两组，一组为卡瑞丽珠单抗+培美曲塞+卡铂，一组为培美曲塞+卡铂。均接受4~6个周期的治疗，然后一组予以卡瑞丽珠单抗+培美曲塞维持治疗，另一组予以培美曲塞维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。结果显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者的中位PFS[11.3个月VS 8.3个月， HR=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6个月 vs 9.9个月）和OS（未达到 vs 20.9个月）均显著优于单纯化疗组患者。4、百济神州的替雷利珠单抗（未上市）在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、复发或转移鼻咽癌、晚期实体瘤中，替雷利珠单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。研究设计 旨在观察替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的临床疗效、安全性。4个队列分别针对不同的病理类型或治疗方案：非鳞NSCLC队列：替雷利珠单抗+培美曲赛+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列A：雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列B：替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂/卡铂；小细胞肺癌队列：替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂。结果显示， 客观缓解率（ORR）：为66.7%，中位起效时间为6.0周。各队列患者的中位PFS分别为：非鳞NSCLC队列：9.0个月；鳞状NSCLC队列A：7.0个月；鳞状NSCLC队列B：未达到；小细胞肺癌队列：6.9个月。5、基石药业PD-L1抗体CS1001（未上市）在胃腺癌或胃食管结合腺癌、非小细胞肺癌、复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中，CS1001的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。研究设计 入组要求1）未接受过治疗的IV期NSCLC,2)鳞状和非鳞状细胞癌，3）具有可测量的病灶，4）检测PD-L1表达的样本，5）ECOG PS 0-1，6)无ROS1/ALK融合、RET突变、EGFR突变。7）脑转移灶必须为稳定病灶。分为两组，一组为 CS1001单抗+培美曲塞/紫杉醇+卡铂，一组为安慰剂+培美曲塞/紫杉醇+卡铂。均接受4个周期的治疗，然后一组予以CS1001单抗+培美曲塞（非鳞）维持治疗或以CS1001单抗（鳞）维持治疗，另一组予以安慰剂+培美曲塞（非鳞）维持治疗或以安慰剂（鳞）维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。这是国内唯一一个正在进行中的抗PD-L1抗体联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的III期临床研究，也是在同一个研究中同时入组鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的临床研究。结果本次大会未公布。进口药物1、PD-1单抗--Nivolumab（中文名 纳武利尤单抗注射液，俗称O药）目前国外获批9个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋欧狄沃巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃癌。国内获批1个适应症 非小细胞肺癌。目前在我国的膀胱癌、晚期实体瘤、肝细胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管连接部癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤中进行临床试验。2、PD-1单抗--Pembrolizumab（中文名 帕博丽珠单抗注射液，俗称K药）国外获批10个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的实体瘤、胃癌/胃食管结合部腺癌、宫颈癌、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、Merkel细胞癌(MCC)。国内获批1个适应症 黑色素瘤。目前在我国的非小细胞肺癌、食管癌中进行临床试验。3、PD-1单抗--Libtayo由赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发。国外批准1个适应症 不适合进行手术或放疗的转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。目前在我国的非小细胞肺癌中进行临床试验。4、PD-L1单抗--Tecentriq(atezolizumab，阿特珠单抗)目前国外获批4个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌。目前在我国的肝细胞癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤中进行临床试验。5、PD-L1单抗--Bavencio由辉瑞和默克联合推出。目前国外获批2个适应症包括 转移性Merkel细胞癌（MCC）、尿路上皮癌。目前在我国的食管鳞癌、非小细胞肺癌、实体瘤中进行临床试验。6、PD-L1单抗--Imfinzi (通用名durvalumab)目前国外获批2个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌。目前在我国的局部非小细胞肺癌、不可切除的肝细胞癌、广泛期小细胞肺癌等正在进行临床试验。更多问题，欢迎在文章下方留言，也可以直接来咨询我。关注公众号或者通过微信搜索“qiuyisheng222”/扫描下方二维码都可添加邱医生微信，进行肿瘤咨询，能帮到您是我最大的荣幸~作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。2019年09月25日4921
0
0
-
曹文兰主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 2018年全球癌症统计数据显示，原发性肝癌新发病例达841 080例，占所有恶性肿瘤新发病例的4.7%，排第6位，死亡病例781 631例，占当年所有恶性肿瘤死亡病例的8.2%，排第4位。而中国的形势更为严重，据中国国家癌症登记中心统计，2014年我国原发性肝癌新发病例为36.5万，发病率为26.67/100 000，居第4位，死亡病例为31.9万，死亡率为23.31/100000，居第2位。在原发性肝癌中，最主要的病理类型为肝细胞肝癌(HCC)，约占原发性肝癌的90%。与美国和英国相比，中国癌症发生率较低，但癌症死亡率较高，其中包括HCC在内的消化系统癌症占癌症相关死亡的36.4%，而且预后相对较差。乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒HCV)持续感染是HCC的主要病因，黄曲霉毒素暴露也是重要的危险因素，此外，大量饮酒、吸烟、肥胖、家族/遗传因素、饮食习惯与HCC的发生发展也有关。在中国，HCC同样主要由慢性感染引起，如HBV感染。近年来，随着科学技术的不断发展，HCC的治疗手段也在不断更新。除了传统的肝切除术、化疗、放疗、肝移植、经导管动脉化疗栓塞、消融等治疗外，靶向治疗如索拉非尼、仑伐替尼、瑞格非尼也逐步应用于临床，并可提高晚期HCC患者的生存率，但晚期HCC的治疗仍缺乏很有效的方法。免疫疗法的出现给HCC的治疗提供了新的选择，其中的免疫检查点抑制剂已成为晚期HCC患者潜在的有效治疗手段；嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、T细胞受体基因工程改造的T细胞(TCR-T)、新生抗原疫苗和溶瘤病毒等新兴的免疫治疗技术也逐步往临床应用上推进。综观肿瘤的免疫治疗发展史，早期的治疗主要是通过各种策略活化扩增体内的T细胞，或者在体外扩增T细胞之后回输到体内进行治疗。无论何种方式，均以T细胞作为抗肿瘤的核心。随着对免疫系统的认识逐步加深，自然杀伤细胞(NK细胞)、固有免疫系统和免疫微环境在抗肿瘤免疫中的作用逐渐得到重视，并衍生出一系列不依赖T细胞功能的抗肿瘤免疫疗法。现从以T细胞为核心的免疫治疗方法以及非T细胞的免疫治疗方法两个角度对HCC的免疫治疗进展进行综述。01以T细胞为核心的免疫治疗方法1.1细胞因子介导T细胞的非特异性活化扩增白细胞介素(IL)2是抗原刺激后活化T细胞分泌的一种多效性细胞因子，能够刺激T细胞的增殖并增强杀伤活性，在T细胞免疫应答中发挥关键作用。19世纪80年代，重组IL-2的出现使得IL-2用于临床抗肿瘤治疗成为可能。IL-2单独使用或者联合应用的临床试验，在黑色素瘤等肿瘤治疗中取得一定效果。近年来，IL-2已应用于治疗HCC，Bertelli等发现，不能手术的HCC患者，经IL-2治疗后，患者的生存率得到提高。Palmieri等发现，采用超低剂量的IL-2(1 MIU/d)(1 000 MIU=1 IU)治疗，能够一定程度控制HCC的进展。但是，直接使用IL-2进行抗肿瘤治疗会产生严重的不良反应，患者能够耐受的全身用药剂量有限，因此并未取得显著疗效。近来的部分临床前研究还发现，其他IL如IL-15、IL-18等也具有直接活化T细胞并介导抗HCC的作用，但是临床疗效尚未证实。1.2治疗性肿瘤疫苗介导T细胞的特异性活化扩增由于IL-2等细胞因子非特异性活化T细胞具有局限性，采用特定肿瘤抗原作为治疗性肿瘤疫苗，通过主动免疫扩增肿瘤特异性T细胞克隆的方法更有优势。治疗性肿瘤疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式导入患者体内，以激活患者自身免疫系统，识别和杀伤肿瘤，从而控制或清除肿瘤。用于制备疫苗的肿瘤抗原主要包括肿瘤相关抗原和肿瘤新生抗原两种。肿瘤相关抗原并非肿瘤细胞所特有，是指在肿瘤中异常高表达，但也少量存在于正常细胞的抗原。最主要的肿瘤相关抗原类型为癌-睾丸抗原，这类抗原在肿瘤细胞和睾丸细胞中均有表达，而在除睾丸、胎盘外的正常组织中均不表达，如黑色素瘤抗原基因-A1、黑色素瘤抗原基因-A3和纽约食管鳞状上皮癌抗原1等。由于睾丸不表达人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类和Ⅱ类分子，所以睾丸细胞中的癌-睾丸抗原不能被T细胞识别，因此癌-睾丸抗原在免疫学上可考虑为具有肿瘤特异性。但是，这些抗原仍属于自身成分，自身的T细胞在胸腺发育过程中已经建立肿瘤相关抗原的“中枢免疫耐受”，因此免疫细胞对肿瘤相关抗原的识别和反应能力有限。根据2015年的一项meta分析，单一的肿瘤相关抗原疫苗治疗并不能对HCC患者产生显著的临床效果。一项关于甲胎蛋白(AFP)治疗性肿瘤疫苗的Ⅰ期临床试验前瞻性研究，对15例HCC患者皮下注射AFP衍生肽(AFP357和AFP403)发现，15例患者均未发生严重不良反应，其中4例患者检测到AFP357特异性CD8+T细胞，1例患者完全缓解。提示，如果免疫表位选择得当，肿瘤相关抗原疫苗也可能产生显著的临床疗效。而有研究显示，基于肿瘤新生抗原的治疗性疫苗能有效阻止肿瘤进展。肿瘤新生抗原是指肿瘤中的基因突变而编码出的新的未知蛋白质或多肽。肿瘤新生抗原不但具有良好的肿瘤特异性，还具有更高的异质性，更容易被机体的免疫系统识别。上述概念在对黑色素瘤患者的治疗中得到了很好的验证，对HCC的新抗原疫苗甚至是个体化疫苗的研发有很好的指导作用。但是，新抗原疫苗治疗HCC能否取得显著的疗效，需要更多的临床试验给予支撑。1.3外源性补给非特异T细胞无论是细胞因子刺激还是肿瘤疫苗的主动免疫，均在患者的体内直接活化和扩增T细胞；而过继细胞治疗则是在体外扩增T细胞之后，再回输到患者体内。过继细胞治疗通过具有抗肿瘤活性的自然宿主细胞，或用CAR、TCR进行基因改造的宿主细胞，成功介导了多种肿瘤的显著消退，包括黑色素瘤、宫颈癌、淋巴瘤、白血病、胆管癌和神经母细胞瘤。早在1988年，美国国家癌症研究所的Rosenberg等就尝试将IL-2激活扩增后的淋巴因子激活的杀伤细胞回输至患者体内，杀伤肿瘤细胞，随后又出现了细胞因子诱导的杀伤细胞和树突状细胞活化的细胞因子诱导的杀伤细胞。细胞因子诱导的杀伤细胞是一种非特异外源性补给T细胞的细胞疗法，含有由细胞因子(γ干扰素、IL-1及IL-2)和抗CD3抗体在体外培养的外周血单个核细胞中刺激产生的异质性CD8+效应T细胞群体。这种细胞治疗已得到广泛研究，并应用于包括HCC在内的癌症患者的治疗。一项荟萃分析共纳入了8个研究，与未经免疫治疗的对照组(912例)相比，HCC细胞免疫治疗组(949例)的患者生存获益显著，其中1年、3年和5年的无复发生存率和总生存率均得到改善。1.4外源性补给特异T细胞回输至患者体内的细胞因子诱导的杀伤细胞因缺乏对肿瘤细胞的特异性，杀伤效果较弱，虽能使患者一定程度获益，但是疗效相对有限。而肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)多具有肿瘤特异性，因此从TIL中扩增T细胞并回输，相较于从外周血单个核细胞中扩增T细胞而言，所获得T细胞克隆的肿瘤特异性更好。Rosenberg和Dudley从癌症患者的肿瘤组织中提取了TIL，经体外扩增培养后回输到患者体内，治疗转移性黑色素瘤，应答率高达50%。但是TIL疗法有很多限制，只有对于类似黑色素瘤这种结构松散、容易分离提取免疫细胞的肿瘤组织，才能方便获取TIL进行体外扩增。HCC患者中，由于肝硬化等因素导致肿瘤组织质地坚硬，从肿瘤中分离和扩增培养TIL的难度很高。另外，如果肿瘤组织中的TIL数量过少，或者活力较差，均使得基于TIL的治疗方式无法实施。因此TIL疗法一直未能获得广泛应用，而CAR-T和TCR-T治疗技术因为能够克服上述的局限性而逐渐得以推广。CAR-T和TCR-T技术的共同之处在于通过基因改造的手段实现T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和攻击能力，因此统称为T细胞受体重新定向技术。CAR由细胞外结合域、铰链区、跨膜域和一个或多个细胞内信号域组成，其中细胞外结合域主要来源于肿瘤抗原反应性抗体的单链可变片段，而细胞内信号域通常包括CD28和(或)4-1BB。截至2018年3月，全球正在进行的753项抗肿瘤细胞治疗开发中，404项研究为CAR-T细胞疗法，其中的73项研究以CD19作为CAR-T细胞的靶点。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3定位于细胞膜表面，在HCC中的表达水平显著增高，已成为HCC治疗的一个CAR-T靶点。根据2017年美国临床肿瘤协会年会公布的Ⅰ期临床试验数据，13例接受磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 CAR-T细胞治疗的HCC患者，有2例患者实现了3年无瘤生存，这为之后的以磷脂酰肌醇蛋白聚糖3为靶点的CAR-T治疗HCC的临床试验提供了依据。与CAR不同的是，TCR可识别主要组织相容性复合体分子递呈的抗原多肽，并介导T细胞的活化和免疫反应。近年来，基于TCR的细胞疗法TCR-T逐渐受到重视。在黑色素瘤、滑膜肉瘤和多发性骨髓瘤中，基于TCR-T治疗的客观缓解率(ORR)高达50%～80%。在HCC中，也有靶向HBV抗原和AFP的TCR-T的相关临床研究正在进行。在因HBV相关HCC接受肝移植的患者中，HBV抗原在HCC转移或者复发病灶中(但不在供体肝脏)表达，利用表达HBV抗原特异性TCR的T细胞，能够有效控制肝移植术后HCC的转移病灶和HBV的再次感染。另外，Adaptimmune公司针对HCC中高频率表达AFP的特点，开发了一个高亲和力的治疗性TCRAFP 332 T，目前正在开展Ⅰ期临床试验，也是一项有前景的治疗选择。1.5免疫检查点抑制剂恢复T细胞杀伤活性近年来，人们发现了抗肿瘤免疫应答中的抑制性检查点，最引人关注的是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)。肿瘤细胞中PD-L1表达水平上调是肿瘤限制宿主免疫攻击的关键机制，通过结合肿瘤特异性CD8+T细胞上的受体PD-1，可以抑制T细胞的杀伤功能。若能够阻断HCC细胞表面的抑制性配体与T细胞表面的抑制性受体结合，就可以逆转T细胞的耗竭功能，恢复免疫识别和免疫攻击，从而增强抗肿瘤免疫反应。在黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤等部分晚期癌症中，免疫检查点抑制剂已成为目前最有效的治疗方法。以非小细胞肺癌为例，PD-1/PD-L1单抗治疗使得晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率由过去的不到5%提高到了16%，大大提高了肿瘤患者的生存预期。目前美国食品药品管理局批准上市销售的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4单抗有伊匹单抗，PD-1/PD-L1单抗有纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、Avelumab、度伐鲁单抗；中国国家食品药品监督管理总局批准上市销售的单抗除了纳武单抗、帕博利珠单抗外，还有特瑞普利单抗和信迪利单抗。目前，已在晚期HCC领域进行了多项免疫检查点抑制剂临床试验探索，HCC中单一PD-1/PD-L1抗体的ORR达10%～20%，为PD-1抑制剂纳入晚期HCC治疗指南，并推荐作为二线治疗提供了有力依据。其中，最先开展并完成的CheckMate 040研究发挥了至关重要的作用，该研究的结果显示:未接受索拉非尼治疗的初治患者，使用纳武单抗治疗后ORR在20%～23%，中位总生存期达28.6个月；而接受过索拉非尼治疗的患者，使用纳武单抗治疗后ORR为16%～19%，中位总生存期约为15个月，表明PD-1单抗具有治疗晚期HCC患者的潜力。基于此项临床试验，纳武单抗于2017年9月获得美国食品药品管理局快速审批批准用于HCC患者的二线治疗，用药前无须进行PD-L1表达检测。KEYNOTE-224显示，104例曾接受索拉非尼治疗的HCC患者接受帕博利珠单抗治疗后，1%的患者达到完全缓解，16%的患者达到部分缓解，ORR为17%，另有44%的患者病情稳定，可见，PD-1单抗用于治疗晚期HCC患者的效果显著，这也进一步支持了在HCC患者中使用帕博利珠单抗进行二线治疗。2019年美国临床肿瘤协会年会发布了纳武单抗联合伊匹单抗治疗晚期HCC的临床数据，结果显示ORR可达31%，最长中位生存期达23个月，证实免疫检查点抑制剂联合使用的优越性。我国研发的PD-1单抗SHR-1210联合阿帕替尼治疗晚期HCC、胃癌和食管胃结合部癌的NCT02942329研究显示，在8例可评价疗效的HCC患者中，ORR和疾病控制率分别为50%和93.8%，认为PD-1单抗联合抗血管生成靶向药物有治疗晚期HCC的潜力。更优的单药或者联用方案正在探索中，以明确免疫检查点抑制剂在HCC治疗中的价值，并逐步走向大规模的HCC临床治疗应用。1.6增强T细胞功能的免疫调节剂吲哚胺2，3-双加氧酶能够催化肿瘤微环境中的色氨酸代谢，造成色氨酸短缺，进而影响T细胞的活性。使用免疫检查点抑制剂治疗，会诱导HCC微环境中的吲哚胺2，3-双加氧酶表达上调，导致免疫检查点抑制剂的适应性抵抗。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究KEYNOTE-037发现，吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂与帕博利珠单抗联用，能够使55%的晚期实体瘤(包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾母细胞癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌和鳞状细胞癌)患者出现客观反应，这种联合治疗方法给HCC的治疗提供了有力的依据。02非T细胞的免疫治疗方法以T细胞为核心的免疫治疗能使一些HCC患者从中获益，但是部分治疗应答的患者最终还是会出现免疫逃逸和耐药。如HLA或β2-微球蛋白编码基因突变或缺失导致抗原呈递受阻、编码干扰素相关受体的Janus激酶1或Janus激酶2基因的突变会阻碍干扰素受体信号转导，从而抵抗PD-1抗体的治疗。另外，HLA-Ⅰ类分子的基因型也会影响免疫检查点抑制剂的疗效，如HLA-B*15:01基因型可能会削弱T细胞受体的作用强度，从而影响对新抗原的有效识别，导致肿瘤发生免疫逃逸。而非T细胞依赖的免疫治疗方法，可作为肿瘤发生免疫逃逸后的替代选择。2.1NK细胞治疗肝脏内NK细胞数量庞大，占肝脏淋巴细胞总数的30%以上，同时肝脏驻留的NK细胞的分化和功能状态也异于外周血和脾脏中的NK细胞，对肿瘤的杀伤能力更强。有研究在HCC肝移植治疗后，通过静脉注射来自供肝的活化NK细胞，Ⅰ期临床试验结果显示安全有效。另外，永生化的NK细胞系NK-92细胞对包括HCC在内的各种恶性肿瘤均具有高度毒性，已成功进入临床试验阶段，NK-92细胞具有持续和无限的增殖能力，临床试验也证明NK-92细胞具有安全性，并已取得一定的临床疗效。NK细胞对肿瘤的杀伤能力虽弱于T细胞，但能够识别和杀伤因HLA分子缺失而逃避T细胞杀伤的肿瘤细胞，是对以T细胞为核心治疗策略的一个很好的补充。2.2溶瘤病毒溶瘤病毒具有可选择性破坏肿瘤细胞而不损伤正常细胞的特性，可通过多种机制促进抗肿瘤T细胞应答，包括刺激促炎细胞因子的产生和破坏免疫抑制细胞类型，如肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞；此外，溶瘤病毒感染产生的促炎环境可以将免疫抑制细胞类型(如M2型巨噬细胞)转化为更强的抗肿瘤表型；最后，溶瘤病毒可以通过上调参与抗原的加工和递呈的通路，包括增加肿瘤细胞的主要组织相容性复合体的表达，提高免疫系统对肿瘤细胞的识别。JX-594是一种溶瘤牛痘病毒，选择性地在表皮生长因子受体-大鼠肉瘤病毒通路异常活化、胸苷激酶过度表达的肿瘤细胞中复制，从而保证该病毒特异性侵染HCC细胞，避免损害正常细胞。另外，JX-594还能表达人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，通过裂解肿瘤细胞释放抗原、分泌细胞因子调控免疫微环境等机制促进抗肿瘤免疫应答，对晚期HCC患者疗效显著。目前已有溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合治疗的临床试验，这些组合疗法可能提高免疫敏感肿瘤(如黑色素瘤)的应答率，也可能增加对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤治疗的敏感性。应用于HCC的新的免疫治疗手段和联合治疗策略逐渐增多，特定的患者如何选择最适合的治疗方式逐步成为迫切需要解决的问题。PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定等指标对免疫检查点抑制剂疗效的预测价值，提供了基于生物标志物对患者进行分型并指导治疗方案选择的理论依据。基于肿瘤中心和浸润边缘T淋巴细胞浸润频率和分布模式而建立免疫评分系统，可以将肿瘤分为热肿瘤、免疫排斥、免疫抑制、冷肿瘤四种类型，并为免疫治疗策略的选择提供有益参考。如对于热肿瘤，因有一定数量的肿瘤特异性T细胞能够抵达中心，利用免疫检查点抑制剂恢复T细胞的杀伤活性，即能取得显著的抗肿瘤疗效；冷肿瘤因缺乏肿瘤特异性T细胞，需要通过放疗、溶瘤病毒等方法促进T细胞反应和浸润，或者通过过继细胞疗法直接输注大量肿瘤特异性T细胞杀伤肿瘤；免疫排斥和免疫抑制性肿瘤则重点通过促进T细胞归巢、打破T细胞浸润屏障的治疗策略提升抗肿瘤免疫反应。HCC属于高度免疫抑制型肿瘤，突变负荷和免疫原性较高，肿瘤边缘存在一定数量的T细胞浸润，但是肿瘤中心T细胞的数量一般较少；另外，浸润T细胞常常处于功能耗竭状态。肿瘤微环境处于高度免疫抑制状态，提示HCC的免疫治疗可选用溶瘤病毒等方法促进T细胞归巢、打破T细胞浸润屏障；使用免疫检查点抑制剂或其他能够增强T细胞功能的免疫调节剂恢复T细胞的杀伤活性；联合使用多种免疫治疗策略以获得更为显著的治疗效果。若因HLA缺失突变等，导致以T细胞为核心的治疗方法耐药，也可选择NK细胞等治疗策略，以再次实现对肿瘤的杀伤和控制。综上，HCC的高度免疫抑制性提示HCC具有复杂性及难治性，而免疫治疗和联合治疗策略不断取得的进步，将使越来越多的晚期HCC患者从联合免疫治疗中获益。作者：邓康健1，谢兴旺2，王雪艳2，陈冬波2，陈红松2，廖维甲1，袁晟光3单位：1.桂林医学院附属医院肝胆外科实验室；2.北京大学人民医院北京大学肝病研究所丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室；3.桂林医学院第二附属医院肝胆胰外科2019年09月16日3599
0
1
肝癌相关科普号
李少雷医生的科普号
李少雷 主任医师
北京大学肿瘤医院
胸外科
1万粉丝68.8万阅读
钱浩然医生的科普号
钱浩然 主任医师
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
普外科
939粉丝4万阅读
雷光林医生的科普号
雷光林 副主任医师
中国人民解放军总医院第五医学中心
肝胆外科中心
1180粉丝7852阅读