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2022年06月06日 655 0 7
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王鑫副主任医师 医科院肿瘤医院 放射治疗科 写这样一篇随笔可能并不适合普通患者,因为不懂专业知识的患者可能看不太懂。但我希望我能写的尽量让大家都看懂,让越来越多的医生、患者都知道食管癌综合治疗领域在最近一年的变革。其实进展是多方面的,我只挑选两个我比较感兴趣的领域:放疗技术和药物进展。放疗技术方面,很多人应该都听说过质子放疗。质子放疗是一项非常先进的放射治疗技术,因其更高的精准性、更强的杀伤力及更小的伤害,已成为放疗界追捧的前沿技术。这项技术虽然在中国起步较晚,但在美国已应用多年。美国MD Anderson肿瘤中心是全球排名第一的肿瘤治疗中心,在2020年发表在JCO(临床肿瘤学杂志,2020年影响因子33分,这是啥水平的杂志?就是我发一篇就直升主任医师的水平。。。亮瞎我的眼。。。)的前瞻性研究对比了局部晚期食管癌质子同步放化疗与光子调强(IMRT)同步放化疗的疗效和毒副反应。结果证实,质子治疗相较于IMRT,虽然没有改善患者生存,但可降低局部晚期食管癌患者不良反应的发生风险及严重程度。而这些风险的降低,可能转化成可手术食管癌患者术后并发症发生风险降低,为提高患者生存提供发展空间。还有什么患者比较适合这种技术呢?那一定是老年患者,老年人最怕的就是放疗副反应,用这种技术治疗可能也有降低副反应的作用。药物进展方面,更不用说了,免疫药物(主要是PD-1/PD-L1,比如派博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、德瓦鲁单抗等等)已广泛的应用到各个癌肿、各个期别的肿瘤,食管癌更是应用的如火如荼。为什么?因为中国食管癌患者中鳞状细胞癌约占95% ,而鳞状细胞癌不仅对放疗敏感,还对免疫药物敏感(因为鳞癌的PD-L1表达更高,这是一种提示对免疫药物更有效的指标)。因此,将放化疗与免疫药物结合应用于食管癌的治疗,是现今食管癌领域的研究热点。2020年美国放射肿瘤年会(ASTRO)的一个口头发言报道了中国的同步放化疗联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期不可手术食管鳞癌的初步研究结果,采用卡瑞利珠单抗联合同步放化疗(放疗剂量60Gy,同步化疗给予顺铂+多西紫杉醇),放疗结束后采用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合维持治疗。从安全性看,没有太多的严重毒副反应发生。影像评价肿瘤有效率65%,但更让人惊异的结果是原发食管肿瘤在放疗后经过病理活检,最后发现肿瘤大部病理缓解率(mPR,就是原发灶看不到肿瘤或者仅有少于10%的肿瘤细胞残留)达88%,换言之,88%的原发肿瘤灶被放化疗联合免疫治疗杀死了。1年总生存率表现相当优异,达85%(85%的患者存活超过一年),与中山肿瘤医院的5010研究(术前同步放化疗联合手术对比单纯手术治疗可手术切除的食管鳞癌)中术前同步放化疗联合手术组(注意这个研究没有免疫治疗)的生存率相差无几。放化疗联合免疫治疗的研究为不可手术食管癌探索出一种全新的、更有效的治疗模式。总之,随着先进的质子放疗技术和免疫治疗大潮的来袭,未来食管癌的综合治疗模式可能会发生翻天覆地的变化。但不管风云如何变幻,最终的结果都是让患者活得更长,生活质量更高。让我们干杯!作者结语:本篇为王鑫医生原创,其他您可能感兴趣的话题,如“肿瘤治疗期间能喝中药吗?”,“中国的食管癌,我该拿你怎么办?”等,欢迎继续阅读“王鑫医生的小科普”系列文章。每一篇文章都特别期待读者能给一个中肯的评价,提出改进之处,这样会帮助到更多的患者。2021年03月22日 1853 4 13
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孙立新主治医师 哈医大四院 胸外科 卡瑞利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4型单克隆抗体,可与PD-1靶向结合,阻断其与PD-L1及程序性死亡配体2之间的相互作用而恢复机体免疫功能,最终发挥抗肿瘤的作用1。 目前卡瑞利珠单抗已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准,用于至少经过二线系统治疗后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌及食管癌等领域的治疗。除此之外,该药在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等恶性肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤潜力2。 2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,恒瑞医药卡瑞利珠单抗共有10项研究入选,包括2项mini oral、以及8项e-poster;涵盖的治疗领域包括:肺癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌和结直肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胆管癌等,既往研究表明卡瑞利珠单抗对多个肿瘤领域的疾病显示了良好的疗效和安全性。本次ESMO大会展示了卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究进展,让我们具体了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。结果显示,卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组, ORR为60% vs 39.1%,mPFS为11.3个月 vs. 8.3个月,其中在PD-L1阳性人群中的mPFS为15.2个月 vs. 9.9个月。研究表明,卡瑞利珠单抗联合化疗对EGFR及ALK阴性的非鳞NSCLC的疗效。 基于卡瑞利珠单抗在晚期非鳞NSCLC中的疗效,对于预后相对更差的晚期鳞状NSCLC,是否同样具有疗效呢?本次大会中将展示一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC的研究,旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法二线治疗晚期鳞状的疗效。 肝细胞癌 既往发表在《The Lancet Oncology》上的一篇关于卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的多中心、开放标签、平行分组、随机、II期试验4,研究结果显示,卡瑞利珠单抗在中国晚期肝细胞癌患者中显示出较高的有效率和良好的安全性。值得一提的是,影像学显示疾病进展后,持续使用卡瑞利珠单抗仍然能够为患者带来生存获益。本次恒瑞入选的“卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的II期研究:RECIST定义进展后持续治疗2年结果”,将披露更新的随访数据。 2016年,徐建明教授牵头开展了“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃癌或胃食管结合部癌:一项开放标签的剂量递增和扩展研究”5。该I期研究已发表在《Clinical Cancer Research》,结果显示:采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这一组合,在16例可评估的晚期肝细胞癌患者中客观缓解率达50%。随后的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(RESCUE):开放标签、多中心、II期研究”入组了更多的患者,且包含一线治疗组和二线治疗组。该研究入选了本次ESMO会议的e-poster环节,结果即将公布。 食管癌 本次恒瑞入选的关于食管癌的研究为一项关于卡瑞利珠单抗治疗晚期/转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性队列研究。已有研究显示,卡瑞利珠单抗作为单一疗法治疗晚期ESCC患者的疗效优于化疗,其联合化疗或阿帕替尼治疗局部晚期或转移性ESCC可能是一种比单独使用这两种药物具有更好的抗肿瘤活性的可行方法,但是目前支持相关联合治疗策略的数据有限。基于此,本次会议上的该项研究旨在为卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性NSCC提供研究证据支持,并探索其联合方案的可行性。 此外,本次入选的还包括“应用不同的新辅助方案治疗食管鳞癌的肿瘤免疫微环境的改变”。 胃癌和结直肠癌 本次恒瑞入选的关于胃癌和结直肠癌领域的为一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和结直肠癌的单臂探索性临床研究,旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法治疗晚期胃癌和结直肠癌的疗效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO会议中,恒瑞医药的卡瑞利珠单抗共有2项mini oral研究入选。其中一项涉及淋巴瘤领域,由北大肿瘤医院的宋玉琴教授团队发起的卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入选本次大会的mini oral环节,该Ⅱ期单中心的单臂试验旨在探究阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠单抗作为国产PD-1的优秀代表已显示出良好的抗肿瘤活性。此次入选mini oral的另一篇研究同样是由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队发起的卡瑞利珠单抗治疗接受过2线及以上化疗后进展的复发/转移性鼻咽癌(NPC)患者的单臂、开放标签、多中心、II期研究:CAPTAIN,旨在分析卡瑞利珠单抗在2线及以上化疗后进展的复发/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介绍的领域外,本次ESMO大会中,恒瑞医药入选的关于卡瑞利珠单抗的研究还涉及胆管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠单抗作为一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4型单克隆抗体,在既往研究中表现出了对肺癌、肝细胞癌等多个恶性肿瘤疾病的良好的安全性和有效性,本次ESMO大会,恒瑞医药入选的多项关于卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究,进一步分析了卡瑞利珠单抗的临床疗效和安全性,为其在多个肿瘤领域的应用提供了最新依据,同时也促进了肿瘤学疾病领域的研究发展! 参考文献 1. 罗详冲, 李高峰. PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展[J]. 解放军医学杂志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日 15109 0 2
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傅志超副主任医师 中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院 放射治疗科 食管癌是最具「中国特色」的肿瘤。我国食管癌组织学类型以鳞癌为主(>90%),与欧美国家食管癌以腺癌为主(约 70%)大不相同。因此临床实践中,和国外指南相比,《CSCO 食管癌诊疗指南》更符合我国国情。2020 版《CSCO 食管癌诊疗指南》已于 5 月 10 日正式发布,更新的最大亮点是明确了免疫治疗在晚期食管癌二线及以上的治疗地位。这些药物为什么被推荐?本文为您做一详解。CSCO食管癌诊疗指南:晚期食管癌二线治疗纳武利尤单抗开创食管癌二线免疫治疗先河临床研究:ATTRACTION-3ATTRACTION-3 研究是一项多中心随机全球性研究,入组一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者,评估纳武利尤单抗对比化疗(多西他赛或紫杉醇)的疗效和安全性。患者主要来自亚洲(约 96%)。与化疗组相比,纳武利尤单抗治疗组的 OS 延长 2.5 个月(10.9 个月 vs 8.4 个月,HR 0.77,p = 0.019)。无论肿瘤 PD-L1 表达水平如何,均观察到纳武利尤单抗组的生存益处。尽管两组 PFS 没有显著差异(HR = 1.08),但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长(DOR:6.9 个月 vs 3.9 个月),显示出免疫治疗的优势。两组的 ORR 分别为 19% vs 22%。推荐级别:由于该研究没有入组中国患者,因此中国患者的疗效需进一步数据验证。目前仅对鳞癌患者做 II 级推荐(证据级别 2A)。帕博利珠单抗明确优势人群临床研究:KEYNOTE-181KEYNOTE-181 是一项国际多中心的随机对照 III 期临床研究,中国亚组贡献了 123 例复发性局部晚期或转移性食管癌患者,随机接受帕博利珠单抗(62 例)或化疗(61 例)治疗。相比 KEYNOTE-181 的整体研究人群的治疗数据,中国患者免疫治疗的 OS 获益更显著,死亡风险降低幅度是整体研究人群数据的 3 倍(45% vs 15%,HR 分别是 0.55 和 0.85)。在 PD-L1 表达阳性(CPS ≥ 10)的人群中,亚洲和中国人群的中位 OS 分别达到 12.5 个月和 12.0 个月,都超过了整体人群的 9.3 个月。推荐级别:鳞癌且 CPS ≥ 10 的患者。由旧版指南中的 III 级专家推荐「晋升」为 I 级推荐,证据级别也由 2B 调整为 1A。卡瑞利珠单抗——中国食管鳞癌免疫治疗的里程碑临床研究:ESCORTESCORT 是我国首项晚期食管癌的随机、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究,共纳入 457 例一线化疗失败的晚期食管鳞癌患者(卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为 228 例和 220 例)。两组的中位 OS 分别为 8.3 个月 vs 6.2 个月,卡瑞利珠单降低死亡风险约 30%。两组的 ORR 分别是 20.2% vs 6.4%,DOR 分别是 7.4 个月 vs 3.4 个月,并且无论 PD-L1 表达状态,患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。安全性方面,卡瑞利珠单抗的耐受性良好,3 级及以上药物相关不良事件(TRAE)发生率比化疗组减半(19.3% vs 39.5%)。推荐级别:I 级推荐(鳞癌,1A 类证据)信迪利单抗——蓄势待发的 PD-1 抗体临床研究:ORIENT-2ORIENT-2 是一项随机 II 期研究。入组 190 例一线治疗失败的晚期食管鳞癌患者,1:1 随机给予信迪利单抗或研究者决定的紫杉醇/伊立替康标准剂量化疗。两组的中位 OS 分别为 7.2 个月 vs. 6.2 个月(HR 0.70,P = 0.034),低中性粒淋巴细胞比(NLR)患者的中位 OS 更长(HR 0.54,P = 0.019)。信迪利单抗组的 ORR 更高,两组分别是 12.6% vs 6.3%。在 PD-L1(TPS)≥ 1% 的亚组中,两组 ORR 分别为 20.2% vs 0,PD-L1 ≥ 10% 亚组为 35.7% vs 0。两组的 DOR 分别为 8.3 个月 vs 6.2 个月。由于数据刚刚在 ASCO 上公布,本次更新的指南中没有信迪利单抗推荐。总 结根据最新版《CSCO 食管癌诊疗指南》,对于食管癌二线治疗,I 级推荐的免疫治疗药物包括卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗,但帕博利珠单抗仅推荐用于 PD-L1 CPS ≥ 10 的患者。纳武利尤单抗目前为 II 级推荐,需要更多中国患者数据支持。信迪利单抗需要进一步 III 期研究印证。2020年07月28日 4574 0 1
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范兴文副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 放射治疗中心 1.放化疗在局部晚期食管癌治疗中的重要作用复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心范兴文复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心范兴文放疗与手术一样,是食管癌的根治性治疗手段。部分患者因肿瘤侵犯大血管、气管等重要器官,因肿块位置靠上无法满足充足切缘,因身体心肺功能差等原因不能耐受手术,放疗成为这部分人群的标准治疗方法。对于可手术患者,根治性放化疗可取得与手术切除相似的疗效[1],但放化疗保留了胃的功能,具有更高的生活质量。对于可手术的局部晚期患者,新辅助放化疗的使用较单纯手术提高患者的总生存[2]。2.食管癌根治性放化疗的研究现状RTOG 8501和RTOG 9405两项研究奠定了食管癌根治性放化疗目前的治疗模式。目前达成的共识:强调同步化疗的重要作用,氟尿嘧啶联合顺铂为最经典方案;放疗总剂量50.4Gy;累及野照射可行。最新报道的局部晚期食管癌根治性放化疗后5年生存率可达到44%[3]。目前进行过的尝试包括:提高放疗剂量、改变化疗方案、增加靶向药物等,均以失败告终。3.潜在希望①肿瘤局部加量。之前增加放疗剂量的研究多是增加整体靶区的剂量,但因照射靶区体积太大,增加剂量带来的毒性削弱了收益。研究发现,90%的复发集中于治疗前的大体肿瘤体积(GTV)[4]。随着放疗技术的进步,我们可以实现不增加心肺正常组织剂量的前提下对GTV进行同期缩野加量(SIB),II期研究也显示,SIB调强放疗技术显著提高食管癌局部控制[5]。②优化同步化疗方案。从直接杀伤肿瘤的最大耐受剂量化疗思想,转变为调控肿瘤微环境、放疗增敏的中等剂量节拍化疗,将足量的TPF三周方案,优化为中等剂量的二周方案,提高化疗耐受性[6],依靠多种化疗药物组合实现对免疫系统调节[7],从而提高放化疗疗效[8]。③积极营养干预。约80%食管癌患者在诊断时即存在营养不良,影响患者预后。对食管癌进行早期积极营养干预,有助于保证放化疗完成度,提高机体免疫力,降低感染风险。在一项III期随机对照研究中(NCT 02399306),看到营养干预后患者总生存的获益,但该研究总生存并非主要研究终点,因此营养干预的生存获益尚需进一步验证。④加入免疫治疗。抗PD1免疫治疗在晚期食管癌II线治疗和肺癌局部晚期维持治疗中取得成功,因此局部晚期食管癌的免疫治疗参与,也有很多探索。根据免疫治疗与放化疗的时序,可分为以下几种模式:放化疗+免疫治疗维持;放化疗+同步免疫治疗+免疫治疗维持;诱导免疫治疗+放化疗+免疫治疗维持;诱导免疫治疗+放化疗同步免疫治疗+免疫治疗维持。个人更看好诱导化疗联合免疫治疗+放化疗±免疫治疗维持模式,理由是:从食管癌新辅助免疫治疗的数据看,化疗+免疫治疗可取得近40%的完全缓解率;免疫治疗放在胸部放疗前,可避免部分患者胸部放疗后出现的免疫抑制状态;根据治疗后ctDNA状态决定是否免疫治疗维持。 相信随着探索的不断深入,一定能找到适合国人的食管癌最佳治疗方案。2020年06月20日 2644 0 7
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侯广杰主任医师 河南省人民医院 胸外科 就在几天前,2020年5月13日,国际顶级期刊《柳叶刀/肿瘤学》在线发表了1篇我国学者食管鳞癌的临床研究结果——卡瑞利珠单抗在以往接受一线化疗失败的晚期/转移食管鳞癌患者的随机多中心的3期临床研究(ESCORT研究)。这是关于食管鳞癌免疫治疗获得肯定结果的最早的临床研究之一。就我所知,关于食管癌的免疫治疗或联合手术化疗等正在或将要进行多个临床试验研究,当然,也已经有否定结论的药物试验结果。 ESCORT研究将国产免疫治疗药物PD-1抗体卡瑞利珠单抗(228名患者)与化疗药物多西他赛或伊立替康(220名患者)进行比较。结果发现:卡瑞利珠单抗治疗组患者中位生存时间(也就是50%患者能活过的时间)为8.3个月,化疗组为6.2个月。卡瑞利珠单抗治疗组患者客观缓解率(也就是影像能看到的一定程度的肿瘤缩小)更高:单抗组20.2% 对6.4%; 缓解时间更长7.4个月 对3.4个月。 严重的与治疗相关的不良反应,包括:贫血 肝功能异常 腹泻等,发生率15%左右。值得注意的是,发生了10例治疗相关死亡:单抗组7例(3%)3例不明原因,1例小肠结肠炎,1例肝功能异常,1例肺炎,1例心肌炎;化疗组3例(1%),2例不明原因,1例胃肠道出血。 由以上研究结果得出结论:卡瑞利珠单抗可以作为二线治疗晚期或转移性食管癌患者,较传统的化疗,免疫治疗可以明显改善这些生命进入倒计时的患者的总体生存,安全性可控。在新版(2020版)《中国临床肿瘤学会CSCO食管癌诊疗指南》中,卡瑞利珠单抗已被列为晚期食管癌二线治疗推荐方案。 我认为,这是我国学者及我国创新药物在食管鳞癌治疗方面获得的重要成果。从结果上看,相较传统化疗,卡瑞利珠单抗的治疗效果有了改善。 在晚期食管癌别无良药的情况下,免疫治疗初现曙光,但总体只有20%左右的缓解率和多几个月的缓解时间,还远达不到广大患者和医生的期望值。 目前,作为研究热点,正有多种免疫治疗药物或疗法被开发出来,笔者也看到了一些积极的初步结果报道。笔者认为:免疫治疗将成为并列于手术、化放疗的食管癌治疗的重要方法。将免疫治疗与手术、化放疗等结合是否可使治疗效果产生飞跃呢?已经有一些研究者正在努力,我们有理由对未来充满期待。2020年05月21日 3431 0 1
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张飞副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 肿瘤内科 一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)开展的临床II期试验显示:PD-1抑制剂帕博利珠单抗+靶向HER2的曲妥珠单抗+化疗的联合治疗,有望用于HER2阳性晚期胃癌、胃食管连接部癌和食管癌的一线治疗。 在这项试验中,联合治疗让患者的中位总生存期(OS)达到27.3个月,客观缓解率(ORR)高达91%,都超越了HER2胃癌和食管癌治疗此前的历史最佳数据[1]!相关数据发表在《柳叶刀·肿瘤学》上。 本次由MSKCC开展的试验总共入组了37名患者,但在治疗方案上还有些细微的差别,其中有25名患者是先接受了一个周期的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗诱导治疗,然后从第二个周期再加上化疗,而另外12名患者是直接加上了化疗。 试验的主要终点,设定为患者6个月时的疾病无进展生存率(6-month PFS)。研究团队认为只有这一指标达到70%,帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的方案,才有后续III期试验探索的价值。次要终点则包括了OS、ORR、安全性数据等指标。 这项试验的初步结果,在2019年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上发布,87%的客观缓解率当时就让许多专家眼前一亮,毕竟曲妥珠单抗+化疗方案的客观缓解率,此前也不超过50%。 本次论文正式公布的PFS和OS数据,更可以说是大成功了:37名患者的6个月PFS率正好是70%,而13个月的中位PFS时间、27.3个月的中位OS,都比此前曲妥珠单抗+化疗方案的数据,提高了近70%! 治疗的不良事件数据,整体上与曲妥珠单抗+化疗的试验差异不大,也就是说联合治疗安全性同样可控。此外分析也显示,患者是否先接受第一个周期的诱导治疗,与最终的疗效没有明显关联。 而患者的活检样本二代基因测序、免疫组化检查等结果显示,除了二代测序确认的HER2扩增之外,PD-L1表达水平、TP53等基因突变情况、肿瘤突变负荷(TMB)等指标,都没有体现预测疗效的价值。 不过本次试验入组的患者当中,并没有检出微卫星不稳定性高(MSI-H)和EB病毒阳性的患者。从理论上说,这两个指标可能提示患者新抗原更多,更适合免疫治疗,所以还是有望作为预测疗效的生化标记物。 至于联合治疗在本次试验中大获成功的原因,研究团队认为,可能与帕博利珠单抗增强曲妥珠单抗的主要杀伤机制——抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、曲妥珠单抗能上调癌细胞PD-L1表达水平等原因有关。 具体是怎么一回事,就要等后续的基础科研和临床试验给出答案啦。基于这项II期试验的成功数据和方案,大规模的临床III期试验KEYNOTE-811也已启动,希望到时候也能传来振奋人心的好消息。 本文转自《奇点糕》微信公众号 2020-05-20推送2020年05月21日 4843 1 7
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张飞副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 肿瘤内科 2020年5月10日,《中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南》2020版在万众期待中举行了隆重的线上发布会。新版指南在食管癌的诊断原则、治疗原则以及随访等方面均有诸多更新,在晚期食管癌二线治疗领域,近几年颇受关注的免疫治疗在新版指南中地位突显,三大免疫治疗药物正式成为标准治疗,其中,我国自主创新的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗获得二线治疗I级专家推荐方案,帕博利珠单抗、纳武利尤单抗地位相较于旧版指南也均有所提升,免疫治疗在食管癌二线治疗领域可谓“风头无两”。本文将为大家梳理新版指南中免疫治疗在晚期食管癌二线的更新要点,供各位读者参考。注:新版指南对于远处转移性食管癌的二线及以上治疗的分层因素有所改动,由“PS=0-1和PS≥2”调整为“PS=0-2和PS≥3”。本文将按照此新分层因素展开叙述。在食管癌领域,多项III期临床研究均证实,免疫检查点抑制剂在转移性食管癌二线治疗中对比化疗取得了令人鼓舞的疗效。基于这些临床研究,本次新版指南对于免疫治疗的推荐成为一大亮点,卡瑞利珠单抗为I级专家推荐方案,帕博利珠单抗同为I级推荐,但限制CPS≥10的人群,纳武利尤单抗为II级推荐1。从食管癌的分型来看,以中国为代表的亚洲国家和其他地区有很大的不同。中国患者90%以上都是食管鳞癌,而欧美地区的患者则大部分是食管腺癌。即使同为亚洲食管癌发病率较高的国家,中国和日本在很多方面也存在显著差异。这就提示我们,不同国家间,食管癌的分型、遗传变异和诱发因素都有显著差异,而不同的免疫治疗药物也存在差异。因此,指南对免疫治疗药物的推荐级别和证据级别都需要有针对中国食管鳞癌的大型随机临床研究。1、卡瑞利珠单抗I级推荐(鳞癌,1A类证据)从本版指南的具体更新来看,对于“PS=0-2”的患者,I级专家推荐方案新增卡瑞利珠单抗(鳞癌,1A类证据)。该推荐主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果2,作为在中国晚期食管鳞癌患者中开展的首项、最大样本的针对免疫检查点抑制剂的研究,ESCORT研究共纳入457例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者(卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例),分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗(200 mg,每2周给药一次)或研究者选择的化疗方案治疗:多西他赛(75 mg/m2,每3周给药一次)或伊立替康(180 mg/m2,每2周给药一次)。结果显示,与化疗相比,卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位生存期(mOS,8.3个月对6.2个月),降低死亡风险近30%,提高客观缓解率(ORR,20.2%对6.4%),延长应答持续时间(DoR,7.4个月对3.4个月),并且无论PD-L1表达状态,食管鳞癌患者相比化疗都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。在安全性方面,卡瑞利珠单抗的耐受性良好,安全、可控。卡瑞利珠单抗组≥3级药物相关不良事件(TRAE)发生率仅为化疗组的1/2(19.3%对39.5%)。在研究方案上,ESCORT研究也充分考虑了中国食管鳞癌晚期一线治疗多采用紫杉醇治疗,二线化疗对照药物上选择多西他赛或伊立替康,更适合中国的临床实践。综合以上所述,新版指南发布会上专家们表示,ESCORT研究堪称中国食管鳞癌免疫治疗的里程碑研究。2、帕博利珠单抗I级推荐(鳞癌,PD-L1 CPS≥10,1A类证据)帕博利珠单抗(鳞癌,PD-L1 CPS ≥10,1A类证据)由旧版指南中的III级专家推荐“晋升”为I级专家推荐,证据级别也由2B调整为1A。KEYNOTE-181研究3中证实,相较标准化疗,帕博利珠单抗可显著改善既往接受过一次系统性治疗的转移性食管癌PD-L1阳性(CPS≥10)患者的OS。然而,KEYNOTE-181的研究中同时入组了鳞癌和腺癌患者,并且仅在CPS≥10的食管鳞癌患者中获得了阳性结果。因此,FDA根据KEYNOTE-180及KEYNOTE-181审批的适应证也仅是针对接受过一线治疗后病情进展,且PD-L1阳性(联合阳性分数:CPS≥10)的复发性、局部晚期或转移性食管鳞癌患者。在线上发布会上,专家们指出,帕博利珠单抗在后期补充的中国扩展队列的研究中,入组的中国患者数量相对有限,仅在一定程度上体现了其在中国食管鳞癌患者中的疗效。3、纳武利尤单抗II级推荐(鳞癌,2A类证据)纳武利尤单抗由此前的III级专家推荐调整为II级专家推荐,证据级别由2B调整为2A。在ATTRACTION-3研究4中,纳武利尤单抗对419例晚期食管鳞癌患者的治疗降低死亡风险23%,改善中位OS 2.5个月。新版指南发布会上,有专家表示,ATTRACTION-3入组的患者中并未包含中国患者,基于前文所述,中国与其他国家的食管癌患者存在诸多差异,因此,纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益,还需要更多数据证实。结语我国食管癌患者人数较多,既往的传统治疗存在获益人群少、生存期短、预后差等问题,免疫治疗的出现使晚期食管癌患者的二线治疗有了新的突破。新版指南对于二线治疗的更新充分体现了免疫治疗在该领域的突破性进展与重要地位,标志免疫治疗正式成为食管鳞癌二线的标准治疗。当然,除了二线治疗外,免疫治疗在晚期食管癌一线治疗、局部晚期食管癌治疗领域也有诸多探索业已开展,比如一项探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗(紫杉醇脂质体+奈达铂)一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究中,联合治疗组患者的ORR高达80%,疾病控制率(DCR)达96.7%,且不良反应可控、可预期。在放疗领域,一项卡瑞利珠单抗联合放疗一线治疗不耐受同步放化疗的局部晚期食管鳞癌的研究中,联合治疗组患者的ORR达85%,DCR达100%。另一项卡瑞利珠单抗联合化疗与阿帕替尼用于可切除局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的单中心、Ib期临床研究的初步结果提示,该联合治疗方案作为新辅助治疗安全可行。总之,免疫治疗如今已成为指南推荐的晚期食管癌二线治疗的标准治疗方案,未来其在晚期食管癌一线治疗以及更早期患者中的应用同样值得期待。参考文献:1.中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南2020.2.HUANG J, XU JM, CHEN Y, et al. Phase 3 study of camrelizumab vs chemotherapy for locally advanced/metastatic esophageal cancer: The ESCORT Study. 2019 OESO.3.DOI T, PIHA-PAUL SA, JALAL SI, et al. Safety and Antitumor Activity of the AntiProgrammed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma.J Clin Oncol, 2018, 36(1): 61-67.4.KUDO T, HAMAMOTO Y, KATO K, et al. Nivolumab treatment for oesophageal squamouscell carcinoma: an open-label, multicenter, phase 2 trial.Lancet Oncol, 2017, 18(5): 631-639.本文转自《中国医学论坛报》微信公众号 2020-05-11推送2020年05月11日 11048 0 2
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王昆副主任医师 安宁市第一人民医院 胸外科 治疗食管癌的临床试验KEYNOTE-181。全球参加这个临床试验的患者有628名,其中有123人是中国患者。中国的食管癌患者主要是鳞状细胞癌(SCC)。在这个试验中,有97%的患者都是鳞状细胞癌。对鳞癌患者的治疗情况进行比较,化疗对照组在12个月时的总生存率为15.3%,K药治疗组为35.7%。K药效果同样优于化疗,一年总生存率也是提高了一倍多,死亡风险减少45%! 在所有这些患者中,有54人(44%)属于PD-L1高表达(CPS≥10),比较这些患者,化疗对照组在12个月时的总生存率为16.1%,K药治疗组为53.1%。可以看出,在PD-L1高表达的患者中,K药的治疗效果尤其明显,一年总生存率是化疗的三倍多!死亡风险减少66%!总生存中位数从5.3个月提高到了12个月。 该临床试验也考察了其他的指标,K药治疗的患者也化疗组有更高的客观缓解率(ORR)。化疗后一般只有3%左右的患者出现缓解,而且只是部分缓解(PR),但是K药治疗后总体上有16.1%的患者出现客观缓解,3.2%的患者出现完全缓解(CR)。在PD-L1高表达的患者中,K药的客观缓解率达到24%,有8%的患者病灶消失,达到完全缓解!相比之下,化疗的客观缓解率只有6.9%。 但是对于无进展生存(PFS),K药对化疗的优势并不明显。这一点并不令人惊讶,因为之前的一些临床试验中,已经出现了PD-1抗体治疗后超进展或者假性进展的现象,所以这个临床试验并没有使用PFS作为主要考察指标,而是使用“金标准”总生存。毕竟总生存才是王道!2019年12月01日 4001 0 0
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祁伟祥副主任医师 上海瑞金医院 放疗科 当地时间9月15日~18日,第61届美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会在美国芝加哥顺利召开。作为世界放射肿瘤学界的重要学术会议,今年有超过11,000名来自世界各地的专家学者汇聚一堂,探讨学术前沿,分享诊疗经验。本报特邀不同领域的参会专家,解读本次会议的研究热点,今天我们邀请的是上海交通大学医学院附属瑞金医院祁伟祥医生,介绍食管癌的相关研究。质子放射治疗是目前国际公认的尖端放疗技术之一。与常规光子放疗相比,质子放疗具有放射物理学和生物学两方面优势,①质子射线的物理特征是具有布拉格峰(Bragg峰),即质子射线进入人体后剂量释放不多,当射线到达肿瘤深度时能量集中释放,形成一个高剂量峰即“布拉格峰”,实现对肿瘤病灶的“定向爆破”。这种物理剂量分布特点能够给与肿瘤比较高的放射治疗,而对肿瘤周围正常的组织和器官的剂量明显少于光子放疗;②在放射生物学方面,作为低线性能量传递(LET)射线,质子放疗杀灭肿瘤的效果是光子的1.2倍,具有更高的杀伤肿瘤细胞效能。质子和碳离子放射剂量的分布自1954年质子治疗首次应用于临床以来,随着计算机技术和放射物理学的进步,质子放疗技术在国际上迅猛发展。根据国际粒子线治疗协同组织(PTCOG)统计,截至2019年9月,全世界的质子治疗中心已经超过70家。作为全球放射肿瘤界最重要的年度会议,本届ASTRO年会上,质子治疗常见恶性肿瘤(包括肺癌,食管癌,胶质瘤等)的前瞻性临床研究是年会关注的热点话题。本文主要针对食管癌质子放射治疗的两项前瞻性临床研究进行阐述。研究一食管鳞癌质子同步放化疗最佳放疗剂量的探索研究背景发表于1992年的RTOG85-01试验,奠定了同步放化疗作为不能手术的食管癌的标准治疗方案的地位。随后,美国放射协作组的一项RTOG94-05研究对比了同步放化疗高剂量放疗组(64.8 Gy/36 Fx)与标准剂量放疗组(50.4 Gy/28 Fx)治疗局部晚期食管癌疗效的Ⅲ期随机对照研究,研究显示增加局部放疗的剂量,并不能提高远期生存率,反而增加毒性反应。因此,在西方国家,食管癌根治性同步放化疗时标准放疗剂量为50.4 Gy/28 Fx。剂量体积直方图参数的比较质子放疗较常规放疗可显著降低周围正常组织的毒性反应,因此,来自日本国立癌症研究中心的学者开展了这项前瞻性Ⅰ期剂量递增研究,探索食管癌质子同步放化疗的最佳剂量。研究方法研究纳入经病理确诊的ⅠB/Ⅱ/Ⅲ(non-T4)期食管鳞癌患者。放疗均采用常规剂量分割方式并使用质子调强放射治疗(IMPT)技术。所有患者均接受放疗期间每4周1次的顺铂75 mg/m2联合5-FU 1000 mg/m2×4天的同步化疗。共有2个剂量等级,第一梯度剂量为:60 GyE/30 Fx;第二梯度剂量为:66 GyE/33 Fx; 按照“6+6”原则,最终共有12例患者进入剂量递增试验。主要研究终点为质子治疗引起剂量限值毒性反应,次要研究终点为晚期毒性反应和临床完全缓解率。研究结果12例患者纳入本研究。所有入组患者按照预定的治疗方案完成治疗,没有1例3级以上毒性反应或治疗中断,常见急性毒性反应主要是食管炎和放射性皮炎,无2级以上的晚期毒性反应;临床缓解率达到75%。2级急性和晚期毒性反应结论总剂量66 GyE/33 Fx的质子同步放化疗是治疗食管鳞癌患者的一个可行方案,但仍需要多中心前瞻性大样本的临床研究证实。笔者点评食管癌作为最常见的消化道恶性肿瘤之一,发病范围分布广泛,世界各地均有报道。但食管癌的发病率呈明显的地区差异,以东亚地区最为多见,欧美等发达国家相对较少。同时,食管癌病理类型在地域上也存在差异,欧美国家以腺癌为主流类型,约占70%~80%,且多为食管下段肿瘤。而鳞癌在东亚地区更为多见,占比约为90%,其最常发生在食管中上段。目前有关于食管癌质子治疗的临床研究数据主要来源于欧美国家,但食管癌的流行病学在欧美和东亚地区存在很大差异,因此这些临床数据能否适用于亚洲食管鳞癌患者人群仍存在争议。在今年的ASTRO会议上,这项来自日本国立癌症中心的前瞻性Ⅰ期剂量递增研究首次在亚洲食管鳞癌患者人群中探索了最佳质子同步放化疗剂量,结果表明质子同步放化疗剂量(66 GyE/33 Fx)治疗食管鳞癌安全有效,无3级以上毒性反应发生,但其疗效观察仍需长期的随访结果。研究二食管癌质子放疗对比光子放疗随机对照临床ⅡB期研究(NCT01512589)研究背景与常规光子放疗相比,质子放疗在放射物理学和生物学方面具有优势,但这种理论上的优势能否转化为临床优势,目前缺乏前瞻性随机对照临床研究的证实。在今年的ASTRO年会上,美国MD安德森癌症中心的研究者汇报了这项比较食管癌质子放疗对比光子放疗的随机对照临床ⅡB期研究,研究主要探讨了两组患者在总的毒性反应(TTB)和无疾病进展生存(PFS)方面的差异。研究方法经病理确诊的Ⅰ-Ⅲ期食管鳞癌患者随机分为质子放疗组和光子放疗组,并根据患者是否接受诱导化疗(yes/no),病理组织学类型(腺癌/鳞癌),能否手术切除(yes/no)及年龄(<65/≥65)进行分层。放疗均采用常规剂量分割方式,质子放疗组应用质子调强放射治疗技术(PBT组)给予50.4 CGE/28 Fx剂量;光子放疗组使用光子调强放射治疗技术(IMPT组)给予50.4 Gy/28 Fx剂量。主要研究终点为TTB和PFS;次要研究终点为总生存(OS)和生活质量评分(QoL)。研究结果2012年4月~2019年11月,共计145例患者进入随机分组,中位随访时间为44.1个月。质子放疗组(73例)较光子放疗组(72例)显著降低TTB[IMRT 39.9(95% DI:26.2-54.9)比PBT 17.4 (95%DI:10.5-25.0)]。在严重毒性反应方面,IMRT组有3例5级毒性反应,而PBT组无5级毒性反应发生。另外,质子放疗组和光子放疗组的PFS无统计学差异(中位PFS 28.5m比18.1m, P=0.58)。次要研究终点OS和QoL,质子放疗组和光子放疗组均无统计学差异。结论与常规光子相比,质子放疗可以显著降低食管癌患者的TTB,同时两组患者在PFS,OS及QoL方面均无明显统计学差异。笔者点评与常规光子放疗相比,尽管质子放疗在理论上具有放射物理学和生物学两方面的优势,但这些理论优势能否转化为临床获益,目前仍缺乏高质量的前瞻性随机对照临床研究证据支持。这项比较光子放疗和质子放疗在食管癌中疗效和毒性反应的头对头随机对照临床研究证实了质子放疗较常规光子放疗可显著降低TTB,同时两组患者的OS和PFS无显著的统计学差异。基于此项临床研究结果,目前该研究组正在开展一项前瞻性临床Ⅲ期研究(NRG-GI006),比较质子放疗和光子放疗的疗效和毒副反应差异,这将为食管癌质子治疗提供更加可靠的循证医学证据。作者 | 祁伟祥 高云生 陈佳艺(上海交通大学医学院附属瑞金医院)2019年10月26日 2119 0 2
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