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04月05日
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李志刚主任医师 上海市胸科医院 胸外科 呃，食管癌术后腹泻比较严重，肠镜检查没事，吃药不太管用。呃，食管癌手术的确有患者会有一些腹泻的表现，发生率大概在5%-7%左右，那么这类患者最主要的原因，有的人可能吃的油腻东西太多了，就是进食的种类比较油，这种就比较容易出现腹泻，那另外一种呢，就是特别重要的就是呃，有的人可能摄入的糖的成分比较高，那突然间肠道出现了高渗的环境，它也会呃刺激患者出现腹泻了，所以这种病人我通常建议你在进食的早期，就刚开始吃前忌口的时候，呃，稍微少吃一点，先停一下。 让肠道有个预适应，然后再慢慢进食，那另外对于肉类的摄入呢，尽量吃一些脂肪含量低的，比如说鸡肉啊，牛肉啊这种，你可以把它呃做成肉饼，肉圆这样吃，这样你不太需要去嚼的非常的费力，那这种吃起来你的营养吸收就比较好。 嗯，就没有问题，而且味道也会比较好。2023年09月29日23
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宋文玲副主任医师 武汉市黄陂区人民医院 肿瘤科 食管癌症患者或食管癌高风险个体的情况，发生了巨大变化。在过去的几十年里，食管鳞状细胞癌和腺癌的流行病学，出现了分离，仅食管腺癌的发病率增加。然而，仅在过去的十年中，可以区分这两种疾病的一些分子特征已被确认。这一进展改善了食管癌筛查的潜力，通过发展新型微创诊断技术，基于肿瘤特异性基因组或表观遗传学的改变。外科技术也朝着微创的方向发展，与更低的并发症发病率相关，但不降低肿瘤学结果。随着多学科治疗的改进，在放射治疗的进步，和检测最小残留疾病的新工具出现，某些患者甚至可能不再需要手术切除肿瘤。然而，也许食管癌症患者最令人期待的进展是，免疫检查点抑制剂的出现，利用并增强宿主的抗癌症免疫反应。在这篇综述中，我们讨论了食管癌治疗的所有这些进展，仅代表我们寻求改善患者预后的转变的开始。一、前言食管癌症是全球第七大常见癌症，2020年估计新增604100例确诊病例（占所有新诊断癌症的3.1%）。此外，这种恶性肿瘤在同一年造成约544000人死亡（占所有癌症相关死亡的5.5%），居第癌症相关死亡原因的六位。然而，世界各地的疾病差异很大，发病率最高是亚洲南部和中南部，非洲南部和东部，以及北欧。在美国，食管癌排名为第17位最常见的癌症，和第五位最常见胃肠道恶性肿瘤，2023年估计新增21560例，16120人死于该疾病（参考文献2）。尽管在过去十年中，食道患者的治疗方面取得了重要进展，但癌症患者的5年总生存率（OS）仅为20%；相比之下，最常见的胃肠道癌症，结直肠癌患者的5年生存期为65%。然而，不论怎样，在过去40-50年里，食管癌的生存率有了显著提高。例如，美国的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，5年OS从1973年的3.6%上升到2010年的21.1%，同期，食管腺癌（EAC）也出现了类似的生存率增长，从5.4%提高到24.2%。这些生存期的改善，几乎完全归功于治疗方面的进步，因此主要仅限于局部性疾病的患者。具体而言，无淋巴结受累的局部疾病患者，中位OS持续时间从在20世纪70年代的大约10个月，提高至21世纪初的30个月，区域淋巴结转移的患者，为6个月提高至13个月，而在同一时间内，转移性疾病患者仅从4个月至6个月。只是在过去十年里，随着免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗的到来，转移性癌症患者的生存率更实质性地被提高。食管鳞状细胞癌是全球食管癌最常见的组织学亚型，年龄标准化发病率为5.3例/100000人，比年龄标准化EAC的发病率高出五倍（0.9例每10万人）。绝大多数ESCC病例发生在南亚，扩展从中国和蒙古，经过印度，到达中东。值得注意的是，ESCC是孟加拉国男性和女性以及马拉维男性的癌症相关死亡主要原因。已知或重复的风险因素，发现与ESCC相关的包括，吸烟、饮酒消费、鸦片使用、空气污染和饮食（尤其是低水果和蔬菜摄入量，以及红肉和泡菜的高摄入量）。然而，低收入和中等收入国家，ESCC发病率特别高的风险因素尚未充分确立；营养缺乏，如缺乏维生素A，B1、C和E，以及硒和锌，以及暴露于来自食物、食品制作和/或水源的亚硝胺，被怀疑是风险因素，嚼槟榔（槟榔子）也是如此，常见于印度次大陆，以及泡菜的消费（尤其是那些不用醋腌制的）和高温液体或食物。相比之下，EAC主要与肥胖和胃食管反流病相关，是北美、西欧和大洋洲食管癌最常见的组织学，其发生率远大于ESCC。EAC通常涉及食管下三分之一和胃食管交界处（GEJ），而ESCC通常涉及食管上三分之二。在全球范围内，食管癌的发病率男性较高，2种组织类型均是，与女性的比例大于2:1，尽管EAC的男女比例差异更大。食管癌患者通常表现为局部晚期疾病，并接受新辅助放化疗（CRT）或围手术期化疗后手术切除。然而，即使在成功完成标准的多学科治疗之后，许多患者仍然复发，最终死于这种疾病。基于ICI的治疗进展，对不可切除、局部晚期、复发或转移性食管癌患者的预后，发挥了有利的作用，导致监管部门批准抗PD-1抗体一线与化疗联合，对于ESCC，与抗CTLA4抗体联合使用（无化疗）。新辅助CRT后和手术，在肿瘤切除时残余疾病患者，观察到术后ICI单药治疗导致无病生存期（DFS）的获益。虽然有影响力，但现实是ICI在治疗食管ESCC方面的疗效最大，在EAC患者中，仅观察到轻度的获益（如一线化疗加pembrolizumab的中位OS为11.6个月，与单独化疗的9.9个月相比），强调需要在药物开发方面继续努力。新的靶向治疗或联合，如抗HER2抗体曲妥珠单抗联合pembrolizumab和化疗作为一线治疗，或HER2靶向抗体-药物偶联物，曲妥珠单抗deruxtecan二线或以上，改善了HER2阳性GEJ腺癌患者的预后，现已获得批准用于治疗食管胃腺癌。食管癌管理的进一步改善，将继续建立在多学科治疗的基础上。在本综述中，我们强调跨学科的各方面进步，改善了食管癌患者的治疗和生存时间。具体来说，我们讨论对疾病生物学，以及恶性肿瘤驱动因素理解的重要进展，将提高我们识别早期食管癌，预测其病程和治疗晚期疾病的能力。我们描述了目前正在使用的筛查工具，可用于食管癌的早期检测，以及内窥镜技术，用于以最小并发症发病率的成本处理局部疾病。我们还总结了手术技术的改进，以及围手术期处理的进步，同样提供新的微创新方法，治疗局部晚期疾病，具有低并发症发病率。最后，我们综述了系统治疗的进展，特别是整合ICI的治疗，导致明显改善晚期疾病患者的预后。二、食管癌的起源2017年，食道癌症的分类被重新定义，由于无偏倚的多维度分子特征研究的发表，由癌症基因组图谱项目的一部分执行。食管癌及其临近解剖“邻居”肿瘤的特征，特别是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和胃腺癌，揭示了ESCC和EAC特征之间的清晰和系统性区别。在此分析中，ESCC与人乳头瘤病毒（HPV）-阴性HNSCC具有更强的相似性，与EAC相比，与其他综合泛癌分子分析一致，显示其他解剖部位的多种鳞状细胞癌具有一致的特征。而且，EAC与胃腺癌更相似，尤其是染色体不稳定（CIN）亚型的胃腺癌，与ESCC相比。这些结果表明，ESCC在生物学上与胃食管腺癌明显不同（GEA；包括EAC和胃腺癌），并且导致了这样的争论，即应该越来越多地被认为，GEA是一个跨越解剖学边界的结合实体。与其他气道消化道SCC的观察结果一致，ESCC的病因包括环境致癌因素，吸烟和饮酒的显著贡献，影响酒精代谢的基因多态性，包括ALDH2（参考文献27）导致饮酒风险。慢性毒素暴露和/或炎症可导致上皮异型增生和高级别上皮内瘤变，是ESCC的前体病变；高级别的上皮内肿瘤（也称为中度至重度异型增生）发展为到ESCC的风险为50-75%。与ESCC共享常见的突变。单细胞转录组分析已经揭示，高级别上皮内肿瘤细胞，可能起源于一种缓慢循环的基底细胞（其特征是角蛋白15的高表达和stathmin的低表达），定位于乳头内区和乳头状区鳞状粘膜（图1）。相对于ESCC，EAC和胃腺癌的正确分类需要了解潜在的争论，关于EAC及其前体病变，Barrett食管的细胞起源。围绕Barrett食管和EAC起源的理论，包括食管鳞状细胞在酸反流损伤的背景下转分化，未分化祖细胞的转定型，食道粘膜下腺上皮细胞，GEJ或胃上皮细胞的明显胚胎化或移行化细胞。越来越多的证据，包括来自对Barrett食管的假定来源的单细胞分析，表明其起源于贲门，与观察到Barrett食管来源的EAC与胃腺癌之间存在明显的相似性一致。值得注意的是，Barrett食管是肠化生的一种形式，发生在食道和胃近端，继发于胃酸反流的慢性炎症，类似于胃炎导致的胃部组织病理学变化，通常是由幽门螺杆菌感染引起的。多达26%的EAC或高级别异型增生病变发生在每年的非诊断性内镜检查，表明EAC通常可以在没有先前Barrett食管的情况下发展。在没有前体疾病的情况下发生的EAC，与不佳的OS相关联。（另一种）化生前体，先于EAC发生，是否主要起源于非Barrett是不确定的，但基因组分析已经提示是的。三、食管癌的分子驱动因素和脆弱性努力定义Barrett食管恶性转化的基因组或其他分子预测因素，已经对EAC的基本发病机制产生了重要见解。几条证据支持肿瘤抑制p53蛋白是癌症进展的一个中心看家因子的假设。例如，非异型增生的Barrett食管组织中检测到TP53的失活突变，在进展为异型增生或EAC数年之前，并且在进展的患者中，这种突变富集（发生率为46%，在没有进展的患者中为5%；调整OR=13.8，95%CI3.2-60.5；P<0.0001）。已知p53是非整倍体，和获得染色体结构畸变（即CIN）的重要屏障。除了TP53突变，染色体拷贝数模式也可能作为恶性进展风险的生物标志物。这些基因组变化可以通过内窥镜组织取样进行评估，或者，目前的方法，使用侵入性较小的可吞咽设备，如Cytosponge，进行细胞的分离。除了TP53突变和染色体改变，Barrett食管和EAC也与全基因组的DNA低甲基化相关，作为恶性转化的其他潜在标志物（图1）。最终，Barrett食管中缺乏p53检查点，允许随后的基因组拷贝数变化，包括局部癌基因的扩增，如ERBB2（编码HER2），从而促进向癌症转化。通过p53缺失导致的基因组不稳定和基因组低甲基化，也导致其他常见的关键致癌驱动因素扩增，如KRAS和CCNE1（参考文献39-41）。EAC这种基因组的进化过程，导致潜在的治疗脆弱性，如通过靶向单个致癌蛋白，包括HER2、FGFR2或EGFR。此外，新兴的治疗策略也在开发中，用于某些癌基因扩增的肿瘤，包括KRAS和CCNE1（NCT03253679）。不幸的是，与EAC对当前系统治疗或新的靶向治疗耐药相关的分子特征的知识，仍然是有限的。数据显示，具有更复杂基因组的肿瘤，如具有与ERBB2扩增共存的额外致癌基因畸变的肿瘤，与HER2靶向治疗的不利结果相关。事实上，临床前证据表明，具有多个驱动致癌基因的GEA，通常对使用单一靶向药物治疗具有内在的耐药性，包括针对HER2的靶向药物，因此，克服这种耐药，合理的联合（如HER2和EGFR的共同抑制）可能是必要的。然而，基因组的复杂性还导致的额外手段，对治疗产生耐药性，包括通过缺乏特异性靶点的肿瘤细胞的选择和生长（如在HER2阳性的肿瘤内，出现HER2阴性亚克隆）。EAC的肿瘤突变负荷和遗传多样性很高，有充分的证据强调，不同亚克隆的显著遗传差异，可以存在于EAC中。因此，新型治疗药物被开发用于靶向DNA修复中的缺陷，并诱导与CIN相关的复制应激，包括ATR、WEE1和PKMYT1抑制剂。在EAC中，这些治疗的潜在作用将通过临床试验确定，其中一些试验已经在进行中（如，NCT04704661、NCT04535401、NCT04460937和NCT051447350）。如前所述，ESCC肿瘤具有类似于其他类型SCC的基因组和分子特征，尤其是那些无HPV相关病因的。与EAC类似，ESCC中最常见的基因组畸变是TP53突变和/或失活。与EAC一样，ESCC中的癌基因激活，常见于通过扩增而不是突变，尽管这两种肿瘤类型之间，基因组改变的模式明显不同。ESCC肿瘤具有显著的复发性体细胞拷贝数特征，具有最常见的标签，与其他类型的SCC类似，涉及染色体3q23的获得，携带鳞状细胞谱系相关转录因子SOX2（3q26）和TP63（3q28）。涉及染色体11q13的扩增，包括编码细胞周期调节细胞周期蛋白D1（CCND1），以及多种FGFR配体（FGF19、FGF4和FGF3）的基因，是ESCC另一个值得注意的特征。ESCC中其他同步的局灶性扩增，包括MYC、CDK6和EGFR，而通常在EAC中激活的癌基因，如ERBB2、CCNE1、KRAS和FGFR2，不太常见。ESCC中，肿瘤抑制因子丢失的模式，包括几乎无处不在的TP53改变，以及CDKN2A高度同步的丢失。其他常见的畸变涉及编码染色质重塑因子的基因，尤其是KMT2D和KDM6A的失活性突变，或与氧化应激有关，如NRF2L2的激活突变。尽管我们对ESCC的基因组基础的理解有所增加，但这一知识尚未产生新的分子靶向治疗；然而已经出现了几个明确的假设，包括利用现有细胞周期抑制剂的可能性，如CDK4/6抑制剂，以及靶向EGFR的药物。事实上，临床前研究已经证明了将这些药物联合在一起，用于治疗ESCC的潜在效果。此外，ICI在治疗这些癌症中的显著成功，引发了以下问题，关于整合靶向药物和免疫治疗的潜在策略。越来越多地使用基于ICI的治疗，也导致巨大的动力，定义ESCC的肿瘤微环境（TME）特征，影响和/或预测治疗反应。PD-L1表达已被确定为ICI反应的预测性生物标志物，如其他癌症类型。新出现的数据也表明，替代性PD-1配体，PD-L2评估应该也可能是基于ICI治疗的补充生物标志物。其他研究表明，将PD-L1表达数据与淋巴细胞群的密度和表型整合，可以指导免疫治疗策略。此外，正如其他癌症类型一样，抑制性髓源细胞群可能促进ESCC的进展，也是有效的基于ICI治疗的障碍。四、癌前病变的筛查4.1Barrett食管的处理筛查和诊断Barrett食管是通过上食管内窥镜检查诊断，包括食管近端鳞柱交界处的移位，并伴有肠道化生。不同的胃肠病学会提供不同的Barrett食管内镜筛查建议，尽管大多数建议筛查年龄在50岁以上的患者，具有胃食管反流病的慢性症状和其他EAC的危险因素（如吸烟、肥胖、疾病家族史、白人和男性）。值得注意的是，尽管在临床实践中，广泛应用上消化道内镜，>80%的EAC患者，在他们的癌症诊断之前未发现Barrett食管。因此，人们更加关注开发非内窥镜工具，以提高Barrett食管的诊断水平，希望这些患者能够进入监测工程，以达到降低EAC的死亡率的最终目标。最后，已经开发几种栓链细胞采样设备，进行组织取样以筛查Barrett食管。例如，细胞海绵（Cytosponge）由一个栓链胶囊组成，被吞咽并在胃里溶解，露出一块球形海绵，通过口腔海绵被取出。食道细胞被海绵捕获，然后采集并通过trefoil因子3（TFF3）的免疫组织化学染色，一种对Barrett食管中杯状细胞特异的标志物。在英国，一项全国性随机试验，12000多名年龄50岁以上的参与者，发现接受质子泵抑制剂治疗胃食管反流的患者，细胞海绵检测提供Barrett食管的诊断，比平时病例提高了10倍。其他非内窥镜栓链式取样装置已经被开发，并使用甲基化DNA标志物（如，在CCNA1和VIM，或VAV3、ZNF682、NDRG4、FER1L4和ZNF568）以确定Barrett食管患者。这些基于DNA甲基化的分析，显示出良好的测试特征，检测Barrett食管的曲线下面积>0.90，而且目前正在美国进行大型多中心试验（如NCT04295811和NCT03961945）。监测诊断为Barrett食管的患者，接受每3-5年进行一次内窥镜检查，以监测其异常增生或癌症的发展情况；对任何可疑或出现异常的组织，进行靶向样本活检，以及沿着食道化生的纵向区域，进行每2cm的随机四象限取样活检。有趣的是，Barrett食管监测在减少食道癌死亡率的报告方面，报告了混合的结果，也许是由于现实世界的监测不足。无异常增生的Barrett食管的患者，进展为EAC的比率很低（每年0.1-0.3%）。因此，有助于对患者进行风险分层的生物标志物，可能非常有用，但迄今没有一种方法已纳入常规临床实践。如前所述，TP53是一种候选生物标志物，因为它是EAC中最常见的基因改变，而且这种改变与Barrett食管的恶性转化风险增加14倍相关。大约8%的Barrett食管患者报告该疾病或EAC的家族史，并且该人群聚集被称为家族性Barrett食管。有三个或三个以上Barrett食管或EAC先证者的家族，EAC的发病年龄似乎早约8年，比一个或两个个体受影响的家族。对有许多成员受影响的家庭，进行的研究已经确定了候选变异基因，包括VSIG10L，MSR1、ASCC1和CTHRC1中的胚系突变（参考文献68）。这些基因在EAC肿瘤发生中的确切功能尚未完全阐明，并且胚系突变似乎很罕见，只占一小部分（10%或更少）家族性Barrett食管病例。筛查有慢性反流症状患者时，Barrett食管家族史是需要考虑的一个风险因素；然而，针对家族性Barrett食管患者，没有特殊的监测建议。EAC转化的化学预防在Barrett食管患者中，EAC的化学预防研究产生了令人失望的结果，多种药物（包括熊去氧胆酸酸、二甲双胍、维生素D、塞来昔布和奈西平）显示对组织学进展或恶性进展的关键生物标志物，无统计学显著影响。尽管如此，一些有希望的数据来自AspECT试验，该试验在总共2557例Barrett食管患者中，进行了2×2析因设计，测试高剂量与低剂量埃索美拉唑，以及联合阿司匹林或无阿司匹林的化学预防。虽然这项研究早期即停止，由于在中位随访持续时间8.9年和治疗中，未能达到入组目标，但埃索美拉唑每日80mg，与主要组合终点，到高度异常增生、EAC或死亡的时间改善相关，与埃索美拉唑每日20mg相比（时间比1.27，95%CI1.01-1.58；P=0.038）。此外，埃索美拉唑80mg加阿司匹林300-325mg每日，进展和/或死亡的风险较低，与埃索美拉唑每日20mg，不服用阿司匹林（时间比1.59，95%CI1.14-2.23；P=0.0068）相比。然而，在二次分析评估主要终点的单个成分中，高剂量埃索美拉唑降低了死亡风险，但没有改善进展到高级别异常增生或EAC中的任何一个。此外，该研究没有埃索美拉唑的安慰剂组。因此，对于PPI治疗的总体化学预防效果，不能得到确认的结论。4.2ESCC筛查食管鳞状细胞异常增生和食管鳞状细胞癌的筛查，主要是在ESCC发病率较高的东亚地区进行（如中国北方），或具有疾病多种危险因素的患者。筛查通常包括上消化道内窥镜检查，使用Lugol碘染色内窥镜检查。正常，非异常增生鳞状上皮富含糖原，糖原被碘染色。然而，增生异常或恶性鳞状组织相对而言，糖原含量低，导致Lugol彩色内窥镜期间出现黄色未染色区域，可作为活检取样的目标。鳞状肿瘤的非内窥镜栓链海绵筛查正在探讨中，样本分析依赖于识别细胞病理学的细胞异型性。已经开发出人工智能辅助的，细胞病理学家证实的检测方法，包括与鳞状细胞肿瘤相关的各种细胞特征，通过圆盘状栓链海绵采集的样本，进行细胞学评估。在一个由>1800例患者组成的前瞻性队列中，该方法用于诊断高级别上皮内瘤变或ESCC的敏感性为90%，特异性为93%。4.3液体活检用于食管癌筛查在过去几年里，许多基于血液的液体活检测试已经开发出来，目的是同时筛查大量癌症类型，包括食道癌。所有这些测试利用不断发展的技术，实现更准确的分析无细胞DNA。CancerSEEK是一种评估多个基因突变的检测方法，在各种癌症类型中频繁突变，以及一组蛋白质。在大型横断面研究中，涉及1005例检测到临床非转移性患者，来自八个解剖位的癌症，测试食管癌症的敏感性接近70%；然而，Ⅰ期食管癌症的敏感性仅为20%。Galleri是另一种利用甲基化特征的液体活，检测试无细胞DNA（靶向一组>10000甲基化区域的信息）来识别癌症。与CancerSEEK类似，在一项大型病例对照研究中，2482例癌症患者，包括71例食管癌，I期食管癌的检测敏感性低得令人失望（<20%）。因此，当前基于液体活4.4癌前病变和早期癌症的治疗目前的指南建议内镜根除治疗，作为Barrett食管相关的低度异常增生和/或高度异常增生患者的主要治疗，切除任何隆起或局灶性病变，然后进行消融治疗，消除所有异常增生和肠化生（即所有Barrett食管）。在一项对随机、假对照试验中，127例异常增生的Barrett食管（之前有或没有结节性疾病的内镜切除术）患者，进行射频消融治疗（RFA）根除了所有异常增生，在随访12个月时，低度异常增生和高度异常增生患者分别为90.5%和81.0%，以及所有肠化生77%的患者（相比之下，假手术患者分别为22.7%，19.0%和2.3%；所有比较均是P<0.001）。在第二次分析中，在1年时，RFA组患者癌症风险显著降低（1.2%对9.3%；P=0.045）。其他消融方式，包括基于球囊的局部冷冻资料，导管输送的喷雾冷冻治疗，和粘膜下注射生理盐水，然后进行高能热消融（混合氩等离子体凝固），涉及较小人群的研究，也产生了有前景的结果。这些更新的技术，达到了与RFA相似的疗效，但具有更好的耐受性（更少的疼痛）和更少的食道狭窄。内镜下切除术是一种可接受的一线治疗，应用于非常早期的EAC（即T1a，粘膜内肿瘤），考虑到淋巴结转移的风险较低（低风险病变为<5%，其分化良好或中等，没有淋巴血管侵犯的证据）。内窥镜切除术后进行任何残留Barrett食管的消融，以防止异时性疾病。在一个由1000例粘膜内EAC患者组成的大型队列中，内镜下切除术后，随后消融残余Barrett食管，只有两例（0.2%）患者死于食管癌（平均随访时间56.6±33.4个月）。对于这样的T1a-EAC，内镜黏膜切除术（整体或分段）似乎与更广泛的内窥镜整体黏膜下剥离（ESD）相比，具有相似的结果。对于高危T1aEAC和EAC侵入粘膜下层（T1b期），建议手术切除；T1b-EAC患者，淋巴结转移的风险高达20%。然而，对少数接受内镜切除术治疗的T1bEAC患者的回顾性研究表明，通过巴黎分类评估，侵袭仅限于粘膜下层的上三分之一，且没有不利的肿瘤特征（无分化不良或淋巴血管浸润）的患者，具有极好的结果，年转移率<1%。因此，虽然在手术切除术通常仍然是T1b-EAC的标准治疗，对于选定的浅表性T1bEAC患者来说，仅进行内窥镜治疗是足够，尽管缺乏来自前瞻性临床试验的数据。T1a-ESCC的ESD整体切除与低局部复发率相关，优先于分段的内窥镜切除术。在一项包含1080例患者的8项研究的荟萃分析中，ESD与较低的复发率相关（0.3%对11.5%；P<0.001），尽管穿孔风险较高（发生率4.0%对1.3%；OR=2.19，95%CI1.08–4.47；P=0.03）。食管外科切除术，传统上被认为是T1bESCC患者的治疗标准，因为此类肿瘤与较高淋巴结转移率相关（27-33%，T1a肿瘤约4%）。对非随机、患者偏好的JCOG0502试验的分析显示，368例T1bESCC患者中，根治性同步CRT与食管切除术的OS无显著差异（5年OS为85.5%对86.5%；调整后HR=1.05，95%CI0.67–1.64）。不幸的是，这一试验被终止，由于随机组的注册人数缓慢。尽管如此，上述数据表明，根治性CRT可能是早期ESCC患者，可以接受的治疗选择。五、食管癌切除术的手术方法食管癌切除术是治疗壁内（局部，≥T1b）和局部晚期（局部）食管癌的重要组成部分。此复杂的过程与30-40%的患者主要并发症发病率相关，其中最具临床意义的即肺炎和吻合口瘘。然而，30天和院内死亡率，从20世纪90年代的8-10%稳步下降到目前2%-4%的范围，根据国家登记处，随机临床试验和大容量食管癌中心报告的数据。5.1开放式食管癌切除术从解剖学上看，食道穿过颈部、后纵隔和上腹部，以至于食管切除总是需要进入几个体腔。历史上，外科通过左胸腹切口进入食管。相比之下，现代经胸入路，利用剖腹手术和右后外侧开胸直接入路，解剖腹部和胸腔内的食管和淋巴节站点；完成的胃食管吻合放置在右胸，或通过单独的颈部切口放在颈部。经胸食管切除术，也称为IvorLewis食管切除术，是世界范围内最常见的食管切除手术，令人惊讶的是，北美、欧洲和亚洲外科医生存在一些小的差异，能够直接可视化胸食管全长的和完全胸内淋巴结切除术（图2a，b）。另一种方法是，经食管裂孔食管切除术，包括使用上中线剖腹探查胃和食管，并进行腹腔内淋巴结切除术；单独的颈部切口是为了实现胸腔内的“盲”剥离，通过食管裂孔进行食管手术（图2d、e）。因此，整个手术都是在没有开胸手术的情况下进行的。通过避免打开胸腔食管切除术，可降低肺部并发症发生率，与经胸腔手术相比，肿瘤学结果可能是等效的。例如，据报道，在经食管裂孔切除术后，患者肺炎发生率为13.8%，与Ivor-Lewis食管切除术后16.8%的患者相比（P=0.01）。关于肿瘤学结果，2002年，Hulscher等报道了一项随机的经食管裂孔食管切除术，与经胸食管切除术比较的试验，220例中和/或远端腺癌患者，进行扩大的整体淋巴结切除术。作者发现在DFS或OS上无明显差异；然而，优势倾向于经胸腔入路（相比DFS为27%与39%；而5年时OS为29%与39%）。5.2微创食管癌切除术微创食管癌切除术（MIE）的主要目的是，在不影响肿瘤学结果的情况下，降低并发症发生率。MIE涉及小得多的切口，如最低限度侵入性经胸食管切除术（图2c），与右侧开胸切口（图2a）相比。微创食管癌切除可以使用多种技术进行，包括视频辅助腹腔镜和胸腔镜，或机器人辅助MIE。这些程序与陡峭的学习曲线和更高的技术复杂性有关，比开放式食管切除术方法相比，这些方法最初可能会对患者的预后产生不利影响。然而，一项对18000例食管切除术的分析，记录在美国国家癌症数据库，显示MIE的利用率从2010年的38%上升到2015年的57%（参考文献108）。在欧洲（从2007年的<20%到>40%2014年）和亚洲（2007年<10%至2014年>40%），已经看到了MIE利用率的类似增长。已出版3项随机试验，比较了不同的MIE方法与开放的食道切除术。总的来说，这些试验的数据表明，MIE与较低的肺部和主要并发症，住院时间更短，功能更快恢复相关。而且，两项研究报告了长期结果，每一项都表明MIE与开放式食管切除术后相比，观察到类似的生存结果。比较机器人辅助和非机器人辅助MIE的随机试验，目前正在进行中。5.3淋巴结清扫范围来自几项大型注册研究和多机构回顾性研究的数据表明，扩大淋巴结清扫可能导致治疗获益，超越单纯病理性疾病的（再）分期。Peyre等构建了一个包含来自全球九个中心治疗的2300多例食管癌的资料库，发现切除的淋巴结数目是5年OS的一个独立决定因素（P<0.0001），至少切除23个淋巴结最佳阈值。一些数据表明，手术前CRT后，扩大淋巴结肿切除术可能是不需要的，尽管美国国家癌症数据库和基于来自荷兰研究人群的分析，发现更多的淋巴结切除是食道切除术后OS改善的独立预测因素，无论肿瘤组织学，术前CRT后是否存在或无残留淋巴结疾病，或手术入路（经胸入路与经食管裂孔入路）。Isono等研究了扩大淋巴结清扫的实用性，沿着喉返神经路线的淋巴结以及颈部食管旁和锁骨上淋巴结（以及标准纵隔和腹部淋巴结清扫术）两者，被认为是3野切除，通过一项国际范围的研究，在1983年至1989年期间，主要在日本接受ESCC手术患者。大约三分之一的患者被发现，具有先前未被怀疑的喉返部和/或颈部淋巴结转移。而且，他们报告，与两野切除术，即纵隔和腹部淋巴结切除术相比，三野切除与5年OS的显著改善有关（34.3%，而两野切除术为26.7%；P<0.0001）。因此，食管癌三野切除手术是目前标准的切除术，在日本和东亚的一些中心进行。然而，2013年至2016年在中国上海复旦大学癌症中心进行的一项随机试验，400例ESCC患者接受了三野与两野切除，发现中位随访55个月后，DFS或OS无显著差异（DFSHR0.87，P=0.37；OSHR1.02，P=0.91）。针对欧洲和北美患者群体，其中腺癌是主要的食管癌症组织学，这些发现的意义尚不清楚。来自欧洲和美国的食管癌三野切除术，报告显示喉返淋巴结和/或食管旁颈部淋巴结转移存在于高达25%的患者中，不论肿瘤组织学或食管内的位置如何。在迄今为止最大的系列中（涉及242例患者），56例患者中，15例（18%）转移到颈部和/或喉返淋巴结，是存活的，并且切除后至少5年没有疾病；ESCC并且具有这种转移的患者，5年DFS和OS分别为29%和38%，而EAC患者相应的发病率为9%和16%。相比之下，所有ESCC患者的10年OS为43%，和EAC患者为28%，突出了具有颈部和/或喉返淋巴结转移的患者，即使进行三野淋巴结切除，预后野不佳。5.4优化食管切除术的效果鉴于术后短期的高死亡率与食管切除术相关，人们越来越关注术前患者的运动和手术前营养方案（称为“康复”）。强化术后恢复协会也建议，将康复作为围手术期的主要组成部分，以改善食管切除术后的预后。小型队列随机研究已经证明了轻度的获益，包括功能能力的提高，更低的肌肉减少，增加全剂量术前治疗的完成，并改善生活质量（QOL）。目前，正在进行的多项随机研究，探讨康复对住院期间并发症和恢复的影响，以及对患者术后的并发症发生率和生活质量的影响，接受食道切除术（PRESS；NCT03798951）或胃肠道恶性肿瘤，包括食道切除术（PRIORITY；ACTRN12621000617864），有望更好地定义这种干预的获益。虽然仍有顾虑术后发病率，检查食管切除术后健康相关的生活质量动态变化的前瞻性研究显示，大多数患者在手术后大约1-3年恢复到基线状态，而且一项基于人群的研究显示，86%的患者在食管切除术5年后，健康相关生活质量恢复到基线状态。六、局部晚期疾病的治疗6.1放射治疗的进展放射治疗是局部晚期食管癌患者的标准治疗选择，用于可切除疾病的术前患者，或作为不可切除疾病患者的根治性治疗或姑息治疗。在现代多个进展提高了放射治疗的治疗率，可能会提高放射治疗与其他治疗的协同作用，作为多模式治疗的组成部分。18F-氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET）用于食管癌患者疾病分期和靶区划定，可以提高放射治疗的准确性，导致使用传统CT成像数据定义的患者，约60%修改靶体积。此外，现代放射治疗平台配备了机载图像引导，以及呼吸运动管理系统。使用这些工具，与历史标准相比，总体放射体积已安全减少。放射治疗的另一个重要进展与发展先进的技术有关，以提供放射剂量与靶点适形。调强放射治疗（IMRT）和质子束治疗（PBT）两者，显著减少非靶点组织的照射，因此与历史标准的3D适形放射治疗相比，具有更少术后的并发症。尤其是PBT，导致最低程度的非恶性组织照射，在多机构随机IIb期试验中，将IMRT和PBT作为同步CRT的一部分进行比较，证据表明，局部晚期食管癌患者中，这些剂量测量优势转化为临床结果的改善。特别是PBT，对心脏，肺和肝脏的平均辐射剂量较低，转化为总毒性负荷的降低（11种常见毒性的综合评分，术后并发症和研究的主要终点）未经手术治疗的患者为2.3倍，而CRT后接受食管切除手术的患者为7.6倍。正在进行的Ⅲ期NRG-GI006试验将，I-IVA期食管癌患者随机分为接受IMRT或PBT，作为计划治疗方案的一部分，以确定PBT的毒性降低是否与OS获益相关（NCT03801876）。尤其是接受治疗根治性CRT的癌症患者，高局部失败率导致了评估更高的放射剂量。Ⅲ期INT-0123试验，没有证明高剂量（64.8Gy）与标准剂量（50.4Gy）的放射治疗相比，改善局部疾病控制或OS，尽管该研究中使用的2D放射技术，现在被认为过时了。最近的III期试验（ARTDECO）也显示，IMRT投递的辐射剂量从50.4Gy增加到61.6Gy，局部无进展生存期没有改善。因此，目前的治疗标准是，在新辅助环境中，41.4-50.4Gy放射治疗联合化疗，并且用于根治性CRT至少50Gy（将在下一节中进一步讨论）。更高的放射剂量可考虑用于食管鳞状细胞癌，尤其是颈部食管癌。建议明智的使用日常图像引导和呼吸运动管理，以及基于患者和疾病相关的因素进行剂量修改。应考虑转诊患者接受高级治疗投递技术的中心，特别是可能具有非恶性组织的高毒性风险后果。对于恶性吞咽困难的姑息治疗，常规中等剂量放射治疗（30-35Gy）是一种有效的治疗标准，同时化疗显著增加毒性（36%的患者3-4级急性毒性，而单独放疗的患者为16%；P=0.0017），在吞咽困难控制或OS获益两方面，都没有统计学上显著差异。6.2多模式治疗考虑到食管切除术后复发的高风险，一些研究已经探索了可切除的局部晚期食管癌患者中，辅助和新辅助治疗的选择。这些包括旨在缩小食管肿瘤的新辅助CRT，增加局部控制，提高R0切除率（即阴性显微手术边缘），以及手术之前和/或切除术后的单独化疗，以根除未被发现的（微小）转移性疾病。可切除局部晚期食管癌患者，具有根治目的的多模式治疗方法，在世界范围内各不相同，包括术前CRT、术前化疗或围手术期化疗，取决于肿瘤组织学以及解剖位置。对于ESCC，术前或根治性CRT是北美和欧洲部分地区的首选方法，而术前化疗或围手术期化疗在东亚、英国和其他国家普遍采用。支持这些偏好的每一项参考研究，都是精心设计的随机临床试验；然而，它们的结论经常受到损害，由于包括两种组织学（除腺癌外，鳞状细胞癌），以及不同程度的GEJ（主要是腺癌），也发现一些研究的样本量有限。ASCO指南专家小组进行的汇总分析认为，ESCC对CRT有更高的敏感性（OS的HR0.68，95%CI0.55–0.84，相对于单独手术），高于EAC（HR0.87，95%CI0.63-1.20，与单独手术相比）。对于EAC，ASCO和ESMO建议术前CRT或围手术期化疗。CRT与较高的病理完全反应（pCR）相关，与术前化疗相比，尽管没有统计学意义的OS差异，已在随机试验中得到证实。在过去的几年里，FLOT化疗方案（包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）改善局部晚期胃腺癌或GEJ腺癌患者，围手术期治疗环境中的OS（与表阿霉素和顺铂加上5-氟尿嘧啶或卡培他滨相比）。目前，围手术期FLOT化疗正在与CROSSCRT方案（卡铂和紫杉醇，同时41.4-Gy放射治疗）比较，在EAC或GEJ腺癌患者的随机Neo-AEGIS试验中（NCT01726452）。最后，根治性CRT与手术切除相比，具有类似的OS（HR0.99，95%CI0.79–1.24），提示无法进行切除治疗的患者，根治性CRT提供了潜在治疗方法，特别是那些ESCC的患者。尽管实践模式的全球异质性，所有晚期食管癌患者应接受多学科治疗评估，并考虑进行双模式或三模式治疗。食道切除术的并发症发生率可能很高，而一部分患者单独使用CRT可能治愈。早期研究评估局部晚期食管癌的选择性切除策略显示，接受诱导CRT治疗的患者中，高达30%可能实现临床完全反应，而不需要食道切除。在另一项涉及CRT临床完全反应患者的研究中，积极监测与立即进行食道切除术，观察到相似的无进展生存期和OS。目前，几个三期研究正在探讨局部晚期食管癌患者，选择性手术方法的变化（其他地方由Bolger等综述）。然而，值得注意的是，临床上我们能够准确地确定对治疗的完全反应仍然有限：临床完全反应和pCR之间的一致性仅为约30%。这种一致性可以通过使用一系列深挖活检采样和FDG-PET扫描来提高，以及新技术，如循环无细胞肿瘤DNA的液体活检，可能有助于进一步指导这些决策，通过启用检测最小残留疾病。在接受术前化疗的患者中，连续FDG-PET-CT扫描可用于区分治疗早期有反应者和无反应者，甚至在完成第一周期治疗之前。来自前瞻性PET引导治疗的研究数据证实，局部晚期远端食管癌或GEJ腺癌术前化疗2周后，FDG-PET成像显示代谢无反应患者，与病理反应差和不利的生存结果相关。最近，随机的PET反应适应的II期CALGB80803试验，测试了两种不同的诱导化疗方案，随后进行同步CRT，代谢反应者使用相同的方案，或非反应者使用替代方案。在此试验中，代谢无反应再次与更低的pCR机会和不利生存预后相关。这些发现强调需要新的治疗策略，来改善局部晚期食管癌患者的预后。6.3靶向治疗和免疫治疗对局部晚期食管癌患者，靶向治疗在很大程度上未能改善细胞毒性药物的疗效。在Ⅱ期至Ⅲ期英国医学研究委员会STO3试验中，1063例局部晚期GEA患者随机分配（1:1）接受围手术期化疗，单独或使用抗VEGFA抗体贝伐单抗，但观察到OS没有统计学意义的差异（表1）。EGFR是另一个食管癌的潜在治疗靶点，部分原因是下游RAS或BRAF突变在上消化道癌症中很罕见（RAS外显子12或13突变率约为6%，BRAF突变<1%），也因为在HNSCC患者中，EGFR抑制显示具有放射增强作用。Ⅲ期SAKK75/08试验检查了添加抗EGFR抗体西妥昔单抗的新辅助和辅助治疗局部晚期癌症患者，食管切除术前接受诱导化疗和CRT；尽管局部失效时间显著改善（HR0.53，95%CI0.31-0.90；P=0.017），但到远处转移的时间没有观察到显著改善（HR1.01，95%CI0.64-1.59；P=0.97），可能参与统计学上微不足道的OS改善（HR0.73，95%CI0.52–1.01；P=0.055）。同样，Ⅱ期至Ⅲ期SCOPE1试验和III期RTOG0436试验，都研究了接受明确CRT治疗的患者中同时使用西妥昔单抗，发现OS没有显著改善（表1）。HER2是EAC中最常见的过度表达和/或扩增的酪氨酸激酶（约23%的扩增和约13%的过度表达），因此被认为是另一个有前景的治疗靶点。在III期RTOG1010试验中，对接受新辅助CRT的局部晚期HER2过表达EAC患者，进行了围手术期的曲妥珠单抗测试。尽管HER2阳性转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者具有活动令人鼓舞的效果（导致曲妥珠单抗联合一线化疗治疗获得此适应症的批准，可以外推到转移性EAC，由于治疗处理类似于GEJ腺癌），但在RTOG1010试验中，三模式治疗添加曲妥珠单抗没有提供显著的DFS或OS获益（参考文献169）（表1）。一种可能克服EAC亚克隆异质性带来的挑战是，同时抑制多个靶点。另一种可能改善疗效的方法是，通过更完全地抑制HER2，使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重靶向HER2。这种双重HER2靶向策略，与围手术期FLOT化疗联合，用于局部晚期食管远端，GEJ或胃腺癌患者，与pCR率显著提高（35%对12%单独使用FLOT；P=0.02）相关，有令人鼓舞的DFS和OS改善趋势（表1）。在过去几年中，新辅助CRT和外科手术之后添加ICI，也在局部晚期食管癌中进行。在III期CheckMate577试验中，794例ESCC，EAC或GEJ腺癌患者，在三模式治疗后出现残余病理疾病，被随机分配（2:1）接受辅助nivolumab或安慰剂治疗1年。接受免疫治疗的患者，中位DFS持续时间明显更长（ICI组为22.4个月，安慰剂组为11.0个月；HR0.69，96.4%CI0.56-0.86；P<0.001）；无论组织学如何，都观察到了这种获益，但对于那些ESCC患者来说，具有更大的幅度（表1）。基于根据这项研究的数据，nivolumab现已被美国食品药品监督管理局批准用于，食管癌或GEJ癌症，CRT后的残余病理疾病患者的辅助治疗。七、晚期转移性疾病的治疗7.1细胞毒和靶向治疗食管癌患者通常具有重要的合并症，包括肥胖、心脏病和肺气肿，通常会限制他们的治疗选择，特别是当与进行性吞咽困难和营养不良共同存在时。对于ESCC和EAC，历史上输注顺铂和5-氟尿嘧啶化疗，已成为转移性疾病患者的标准一线治疗方案，或者那些不是手术或根治性CRT候选者的局部晚期疾病的患者（参考文献173）。奥沙利铂和卡培他滨分别不劣于顺铂和5-氟尿嘧啶，可能具有更易于控制的毒性，这些药物现在已经成为转移性GEA联合化疗方案的组成部分。将多西他赛添加到顺铂和5-氟尿嘧啶中，与OS渐进性改善有关（大约降低20%的风险），以及这种方案的变异体（即改良多西他赛联合顺铂和5-氟尿嘧啶或FLOT）表现出更好的耐受性和结果。然而，无论怎样，化疗的疗效是有限的，大多数晚期疾病患者OS持续时间<12个月。针对HER2的曲妥珠单抗与一线化疗联合已成为晚期EAC的标准治疗方法在，由于Ⅲ期ToGA试验证明，GEA患者的OS比单独化疗有所改善（中位数13.8个月对11.1个月；HR=0.74，95%CI0.6-0.91；P=0.0046）。此外，曲妥珠单抗deruxtecan现在是HER2阳性GEA患者的标准二线治疗选择，OS得到改善后，超过化疗（中位数12.5个月对8.4个月；HR0.58，95%CI0.39-0.88；P=0.01）。其他新治疗，特别是ICI，已经改变了这种疾病的治疗全景观。7.2免疫检查点抑制ICI的引入改变了食管癌的管理，特别是ESCC。在各种实体肿瘤中，错配修复缺陷与ICI的显著临床疗效相关，据报道发生于<1%的食管癌中。然而，已经可以肯定的是，肿瘤浸润性淋巴细胞与良好的存活期相关，而PD-L1和PD-L2的表达与食管癌的不良生存相关。值得注意的是，约60%的ESCC和40%的EAC，PD-L1阳性表达联合评分（CPS）≥10（参考文献183），并且此免疫检查点蛋白的表达与不利生存是独立相关的。在早期的Ⅱ期研究中，pembrolizumab（一种靶向PD-1的抗体，PD-L1的受体）三线治疗食管癌，在121例患者的总体队列中，客观反应ORR为9.9%。然而，尤其是在58例ESCC患者中，ORR较高（14.3%），与63例EAC患者（5.2%）相比。也观察到疗效轻度富集于PD-L1阳性肿瘤患者中，定义为CPS≥10，ORR为13.8%（相比之下，PD-L1低的肿瘤ORR为6.3%）。反应持久，有几例患者持续12个月以上的反应。自2018年公布这些结果以来（参考文献14），多个III期试验评估了食管癌患者的ICI，导致不同治疗线的监管批准（表2）。这些试验的数据清楚地表明，ICI对ESCC的疗效优于EAC。在铂类药物联合化疗后疾病进展的晚期ESCC患者，进行各种ICI单药二线治疗，包括抗PD-1抗体nivolumab（ATTRACTION-3），pembrolizumab（KEYNOTE-181），卡雷珠单抗（ESCORT）和tislelizumab（RATIONALE-302），被证明优于单一药物化疗（表2）。在大多数研究中，TME中PD-L1染色的富集（CPS或肿瘤阳性面积≥10）与疗效改善相关。相反，对于EAC或GEJ腺癌，当比较ICI单药与化疗时，即使在富含PD-L1表达的亚组中，结果也较差。尤其是，在JAVELINGastric300试验中，胃腺癌或GEJ腺癌患者的三线治疗，抗PD-L1抗体avelumab与单药化疗比较，但没有观察到OS的改善（HR0.86，95%CI0.56-1.33，GEJ腺癌亚组）。此外，在KEYNOTE-181的EAC亚组中，pembrolizumab与二线化疗进行了比较，无OS获益报告（HR=1.12，95%CI0.85-1.47；在CPS≥10的患者中，HR=0.93，95%CI0.52-1.65）。这些数据强调了ICI疗效的肿瘤组织学重要差异。随着我们对食管癌生物学的理解不断加深，将更好地定义TME中免疫抑制的关键调节因子，并将制定克服这些问题的新策略。这些进展有望减少组织学对基于ICI的免疫治疗疗效差异的影响。几项III期试验也对ICI添加至标准一线化疗方案进行了研究（表2）。这些研究每一项都证明了阳性结果，不仅在ESCC，而且也适用于EAC患者，导致监管批准和新治疗模式用于两种组织学的治疗。ICI用于ESCC的一线治疗对于ESCC在一线化疗中添加抗PD-1抗体，OS风险比的范围从0.58到0.74，表明减少了大约25%到40%死亡的相对风险。观察到在TME中，PD-L1表达增加进一步导致获益富集（表2）。例如，在KEYNOTE-590试验中，中位随访22.6个月后，PD-L1CPS≥10的ESCC患者，pembrolizumab联合化疗对OS的改善，更优于安慰剂加化疗（中位数13.9个月对8.8个月；HR0.57，95%CI0.43-0.75；P<0.0001），与ESCC亚组的总水平（12.6个月对9.8个月；HR0.72，95%CI0.60-0.88；P=0.0006）相比。非细胞毒性的，双重ICI治疗也在ESCC中，进行了一线治疗的研究。具体而言，在CheckMate648试验中，nivolumab与抗CTLA4抗体ipilimumab的联合治疗，与单独使用化疗进行了比较。Nivolumab加ipilimumab导致总体人群的OS改善（中位数为12.7个月对10.7个月；HR=0.78，98.2%CI0.62-0.98；P=0.01），并且在肿瘤细胞中PD-L1的表达≥1%亚组中（中位数13.7与9.1个月；HR=0.64，98.6%CI0.46-0.90；P=0.001）获益程度更大。而且，双重ICI治疗的中位反应持续时间更长，与化疗或nivolumab加化疗相比（在整个研究队列中，分别为11.1个月，7.1个月和8.2个月），提示具有临床意义和持久的获益。因此，抗PD-1抗体与化疗联合或与ipilimumab联合，用于晚期ESCC的一线治疗，以及单一药物在二线环境中应用（表2）。ICI用于EAC的一线治疗 对于EAC患者，在一线化疗中加入抗PD-1抗体的OS获益是更温和的，危险比在0.74到0.81之间，而且与ESCC类似，对于PD-L1表达水平较高的肿瘤，其获益似乎会增加（表2）。来自乳腺癌症领域的数据也提示，对于HER2阳性EAC，ICI也可能提高治疗效果，可能通过对抗曲妥珠单抗诱导的IFNγ调节的PD-L1表达增加或TME中的其他免疫抑制因子。HER2阳性胃癌或GEJ腺癌中，将pembrolizumab添加到一线化疗和曲妥珠单抗治疗，目前正在进行III期KEYNOTE-811试验评估。在最初的中期分析中，GEJ腺癌患者亚群添加pembrolizumab后，ORR的改善为27%，提示HER2阳性疾病中，ICI与曲妥珠单抗联合治疗具有协同作用。此疗效改善，促进美国FDA加速批准该方案用于晚期HER2阳性的胃腺癌或GEJ腺癌的治疗。CheckMate649III期试验中，EAC的nivolumab与ipilimumab联合的双重ICI治疗，也与一线化疗药物进行了比较。与ESCC中的CheckMate648试验不同，该试验未能显示出双重ICI治疗对GEA的生存改善：在整个人群中，OS均没有改善，包括EAC患者和GEJ或胃腺癌患者（中位11.7个月对化疗后11.8个月；HR0.91，96.5%CI0.77-1.07），或PD-L1CPS≥5的亚群（中位11.2个月对11.6个月；HR0.89，96.5%CI0.71-1.10；P=0.23），提示此策略没有修改，不仅与化疗，也与nivolumab+化疗联合用药相比（被证明可以改善这些患者的OS，同一试验中的人群；表2）。此时，ICI对EAC患者的获益仍不清楚，充其量可能是边缘的；OS的任何改善可能仅限于那些携带肿瘤CPS≥10的患者，并在一线治疗环境中联合化疗。八、结论食管癌整个管理领域都有所改善，每一种都有助于改善当今患者的生存结果。这些进展包括对ESCC和EAC独特分子特征的理解，开发新型微创筛查技术识别癌前或早期疾病，微创手术和放射治疗技术，以改善局部癌症的管理，以及基于ICI的免疫治疗的出现，改变了晚期疾病的治疗。新发现和技术发展的快速步伐，将导致食道癌症管理的不断完善。积极探索的领域包括使用循环肿瘤DNA识别最小残留疾病，进一步创新局部疾病的管理，包括新型内窥镜和手术切除策略和新的放射治疗方法，以及开发新策略以进一步增强抗肿瘤免疫反应的能力，如基于嵌合抗原受体的方法。通过这些持续的多学科努力，我们将能够完善新诊断为食管癌患者的治疗策略，导致改善预后。2023年05月07日73
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黄德波副主任医师 泰安市肿瘤防治院 放疗科 内镜监测对于食管癌放化疗后完全缓解的患者，应进行CT或内镜以监测复发。由于如果早期发现食管腔内复发可以通过挽救性治疗治愈，因此从生活质量(QOL)和预后的角度来看，内镜监测是非常重要的。即使根治性放化疗后达到完全缓解，原发性肿瘤的复发率仍然很高。达到完全缓解后的1个月进行一次内镜检查，第1年内每2-3个月检查一次，随后每4-6个月检查一次，以及早发现食管原发灶的局部复发。即便没有达到完全缓解，治疗后定期内镜检查也很重要，这样可以早期发现残存病灶或复发灶，并通过内镜手段或手术进行挽救治疗。 手术治疗颈段食管癌的手术治疗在颈段食管癌的治疗中，经常需要同时进行喉切除术；因此，通常选择术前化放疗或根治性化放化疗来保喉。喉保留手术虽然能够保留发声功能，但可能会增加误吸和肺炎的风险，因此在选择这种治疗方法时需要谨慎。发声功能的丧失而导致的QOL的降低在经历了联合喉切除术的患者中造成了严重的问题。到目前为止，接受手术治疗的颈段食管癌患者与接受根治性化放疗的颈段食管癌患者在治疗后的预后方面没有显著差异。在选择这些患者的适当治疗时，应适当考虑QOL等因素。 胸段食管癌的手术治疗胸段食管癌通常伴有颈部、胸部和腹部区域的广泛淋巴结转移，需要进行三野淋巴结清扫术。除了传统的右开胸开腹手术，最近还引入了胸腔镜手术、腹腔镜手术、机器人辅助手术、纵隔镜手术和其他新的术式，尽管需要进一步的研究来确定它们的有效性和安全性。 胃食管结合部癌的手术治疗对于食管胃结合部癌，特别是Nishi分类的腺癌或SiewertII型癌的治疗策略和外科手术，目前还没有一致的意见。日本食管协会-日本胃癌协会联合工作组根据前瞻性研究中淋巴结组的转移率，提出了根据食管侵犯长度来确定最佳淋巴结清扫范围和手术方法。 围手术期管理及临床路径合适的围手术期管理以防止术后并发症是非常重要的。尽管许多机构已经引入了食管癌患者围手术期管理的临床路径，但在不同机构间有所不同，其有效性尚未确定。在欧美，快速康复外科手术(ERAS)已经作为一种新的围手术期管理方案引入许多外科手术，并且已经证明它可以减少食管切除术后的并发症，缩短住院时间。食管癌患者通常营养不良，ERAS指南指出营养评估和肠内营养可降低术后并发症的风险。许多机构都提供早期下床活动的术后康复方案，并且研究了术前康复降低术后并发症风险的可能性。 化疗/放疗术前/术后辅助治疗晚期食管癌不能通过单纯手术来完全控制，目前经明确了新辅助/辅助治疗的有效性。根据早期JCOG9907研究的结果，术前顺铂+5-FU(CF方案)治疗是标准治疗；然而，近期的JCOG1109研究显示，与术前CF组相比，术前多西他赛+顺铂+5-FU(DCF)治疗组的生存期明显延长，术前DCF方案现在被认为是新的标准治疗选择。由于术前治疗会增加治疗相关毒性，因此应采取预防不良事件的措施，并谨慎选择合适的患者。Checkmate-577研究证明了术后nivolumab治疗的有效性，术后没有达到病理完全缓解的患者中，使用nivolumab1年延长了无病生存期。但本研究招募的是接受术前放化疗的腺癌或鳞癌患者，这种治疗对接受术前化疗的患者是否有效尚不清楚，因为术前化疗是日本的标准治疗方法；因此，应仔细考虑风险获益比之后考虑是否接受术后nivolumab治疗。 放化疗对于局部晚期食管癌，放化疗比单纯放疗能提供更长的生存期，被作为非手术治疗的标准治疗手段，根治性化放疗适用于临床0 期至IVA期的患者。JCOG0502研究表明，临床I期患者放化疗的结果不劣于手术。尚没有研究直接比较临床II期或III期患者放化疗和手术孰优孰劣。如果患者拒绝手术，放化疗是最重要选择。在考虑最合适的治疗策略时，选择合适的放射剂量、靶区和化疗方案是很重要的，同时也要考虑放化疗后残留和复发病灶的挽救治疗。 单纯放疗根治性放疗推荐同步放化疗；当因并发症、高龄、一般状况不佳或其他原因等因素而无法应用化疗时，通常选择单纯放疗。此外，应避免不必要的延长放疗持续时间。 食管癌根治术后随访/复发后的治疗食管癌根治术后随访的目的是(1)早期发现和治疗复发灶，(2)在完成治疗后提供系统性管理并评估改善短期至中长期的QOL，以及(3)早期发现和治疗多原发性癌。注意异时性多原发性食管癌和发生于其他器官的双原发癌是非常重要的。需要确定基于共识的随访系统并验证其有效性。食管癌根治术后复发患者的生存率很低。根据复发类型(淋巴结/局部复发、远处器官复发、胸膜和腹膜复发或混合复发)、复发是否在手术区域以及复发时患者的一般情况，治疗方法各不相同。在许多报告的病例中，早期发现和治疗可以使患者长期存活，这取决于复发病灶的数目和范围；然而，目前几乎没有高水平的证据证明手术或(化)放疗可以根治复发性食管癌。但经常使用这些手段来控制复发病灶进一步恶化或改善患者的QOL，很少有研究比较这些治疗手段与最佳支持治疗之间的有效性。 姑息治疗应该为所有类型的癌症普遍提供姑息治疗，并且要求所有参与癌症治疗的医疗专业人员掌握姑息治疗的基本知识和技能。至于心理和精神方面，一些癌症患者出现焦虑和抑郁等精神症状，有必要将这类患者转诊给心理健康治疗专家。食管癌患者，出现吞咽困难、营养不良、咳嗽以及其他症状会降低QOL，因此即使在早期也应考虑提供特异性治疗以缓解这些症状并改善患者的QOL。 内镜下支架植入不可治愈的食管癌的患者可能会由于食管梗阻或食管瘘形成而出现各种症状，从而导致QOL恶化。姑息性(化学)放疗、食管支架和其他治疗方法用于改善由食管梗阻或食管瘘引起的症状。姑息性放疗不良事件发生率较低，并且在缓解疼痛方面比支架置入术更有效，而支架置入术更快速地改善吞咽困难。从患者偏好或患者状况的角度来看需要快速改善吞咽困难时，食管支架将是最佳的治疗选择。 在(化)放疗后出现癌性梗阻的不可治愈的食管癌患者中，食管支架是治疗选择之一。虽然放疗后食管支架置入会增加不良事件的风险，如出血、瘘和穿孔，但据报道，使用低张力的支架相对安全。除了食道支架术之外的另一个选择是建立营养通路，让病人可以转到家庭护理。经皮内镜胃造瘘术非常安全，与支架置入术相比，存活率更高。因严重梗阻而难以进行经皮内镜胃造口术的患者或者有腹部手术史的患者，可以进行开放式胃造瘘术或空肠造瘘术。 主动脉支架植入对于局部晚期食管癌患者，主动脉支架植入术可能是一种挽救生命的选择。然而，大多数关于主动脉支架植入术的报道都是个案报道，主动脉支架植入术的有效性尚未确定。此外，到目前为止，只有几个病例报告显示了预防性主动脉支架植入术在侵犯主动脉食管癌根治术中的有效性，还需要进一步的研究来评估其有效性。 参考：https://doi.org/10.1007/s10388-023-00994-12023年05月03日216
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刘文艺主治医师 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 胸外科 •我得了什么样的食管癌？•癌症是否扩散到了其他的地方？•我有哪些治疗选择？•治疗将持续多久？是否有副作用？我的治疗将在哪里进行？•我能降低食管癌进展或复发的风险吗？•如果癌症复发或转移，我该怎么办？莫惊慌，解答您的问题，助您强力抗癌，为生命点亮希望的火光。 食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，可以发生在食管的任何部位。一般而言，男性比女性患病率高。食管癌是全世界第六大癌症死亡原因。我国是食管癌高发地区，不同省市的发病率不同。在某些地区，食管癌的发病率较高可能是由于吸烟、饮酒、特殊的饮食习惯所致。 •我得了什么样的食管癌？食管癌是根据癌细胞类型来分类的，明确的病理类型有助于确定您的治疗方案。食管癌的病理类型包括：•鳞状细胞癌。鳞状细胞是排列在食管表面的扁平薄细胞，鳞状细胞癌即起始于鳞状细胞，最常发生在食管的胸中段和胸上段。鳞状细胞癌是世界上最常见的食管癌，我国的食管癌病理类型以鳞状细胞癌为主。•腺癌。腺癌发生于食管粘液分泌腺的细胞，最常发生在食管胸下段。腺癌是欧美国家最常见的食管癌病理类型，主要好发于白人男性。•其他稀有类型。一些罕见的食管癌包括小细胞癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛膜癌。 •癌症是否扩散到了其他的地方？当确诊为食管癌时，您需要进一步进行检查评估全身状态，相应的血生化检查、颈胸腹部CT、颅脑MR、全身骨扫描、必要时行全身PET-CT检查及复查胃镜、支气管镜等以进行临床分期（cTNM分期）全面了解病情严重程度。您需要配合医生进行相应的评估检查工作。 •我有哪些治疗选择？食管癌的治疗方法包括外科手术、化疗、放疗、内镜治疗、靶向药物治疗及免疫疗法等。具体治疗措施取决于食管癌病理类型、临床分期、您的整体健康状况以及个人意愿。 外科手术治疗外科手术切除是治疗食管癌的首选方法，手术技术主要包括传统开放手术和腔镜微创手术。具体手术方式有：（1）左胸入路食管癌根治术（Sweet术式）；（2）经右胸和上腹正中切口入路食管癌根治术（Ivor-lewis术式）；（3）经颈胸腹部三切口入路食管癌根治术（McKeown术式）。以上术式均需经胸腔入路操作，不经胸腔入路的食管癌手术技术包括有食管内翻拔脱术和经颈纵隔镜联合腹腔镜食管癌根治术。 化学疗法（化疗）化学疗法是使用化学物质杀死癌细胞的药物治疗。在食管癌患者中，化学疗法使用的药物通常在（新辅助化疗）手术之前或之后（辅助化疗）。化学疗法也可以与放射疗法结合。对于癌症已经扩散到食管之外的晚期患者，可以单独使用化学疗法来缓解癌症引起的体征和症状。 放射疗法（放疗）放射疗法使用X射线或质子等高能射线杀死癌细胞。射线通常来自体外的机器，该机器将光束对准肿瘤（外照射）。另有少部分患者可以将射线源置于体内靠近肿瘤的位置（内照射）。放射疗法可用于缓解晚期食管癌的并发症，比如当肿瘤长到足以阻挡食物进入胃内时可通过放疗减轻梗阻症状。放疗的副作用包括皮肤反应，疼痛或吞咽困难以及对附近器官（如肺和心脏）的损害。对于中晚期食管癌患者我们会将放射疗法与化学疗法相结合，联合治疗可以增强每种疗法的有效性，但同时也会增加副作用发生的可能性和严重性。 内镜治疗对于部分早期食管癌，可以进行内镜下治疗，包括内镜下手术治疗、激光治疗、微波治疗、光动力治疗，内镜下手术治疗具体术式有：（1）内镜黏膜下剥离术（ESD）；（2）内镜下黏膜切除术（EMR）；（3）透明帽吸引法黏膜切除术（EMRC）；（4）内镜下分片黏膜切除术（EPMR）；（5）射频消融术（RFA）。 靶向药物治疗靶向药物治疗的重点是癌细胞内存在特定基因或分子靶点。通过阻断这些靶点，靶向药物治疗可以导致癌细胞死亡。靶向药物不是食管癌的常规治疗手段，常与化疗联合用于对其他治疗无效的晚期患者。 免疫疗法免疫疗法是应用药物帮助您的免疫系统对抗癌症的一种治疗方法。癌细胞产生的一些蛋白质使免疫系统细胞难以识别癌细胞，因此导致您体内对抗疾病的免疫系统不会攻击癌细胞，而免疫疗法通过干扰这一过程起作用。目前免疫疗法尚在临床研究中，对于部分晚期食管癌患者，可以考虑采用免疫疗法。 •治疗将持续多久？是否有副作用？我的治疗将在哪里进行？不同的治疗方案将持续不同时间，具体依病情严重程度和患者恢复情况而定。几乎任何癌症治疗都会有副作用，大部分副作用可能只持续几天或几周，但有的可能持续很长时间，而个别副作用甚至可能在您完成治疗多年后才出现。您需要有一个专业的医护团队为您进行诊治，建议您至中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科进行相应的咨询、治疗并保持长期的随访护理。 •我能降低食管癌进展或复发的风险吗？目前的研究证据已初步表明，吸烟和饮酒与食管癌风险增加有关。虽然尚不清楚吸烟是否会影响食管癌的生长或复发，但戒烟仍然有助于降低患上另一种与吸烟有关的癌症的风险。不吸烟和避免饮酒也有助于改善您的食欲和整体健康，帮助您更好地耐受后续治疗。采取其他健康的行为，比如保持良好心态，规律饮食，经常锻炼身体，维持健康的体重也可能有帮助。以上这些改变会对您的健康产生积极的影响，而这种影响将有助于降低食管癌进展或复发的风险。 •如果癌症复发或转移，我该怎么办？请您第一时间跟您既往的主诊医生取得联系并至医院进行诊治，治疗选择将取决于具体复发或转移情况、您以前接受过的治疗方案以及您目前的健康状况。 食管癌不可怕！通过您与医护团队共同努力，可以战胜癌症！2023年04月29日526
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李古郡副主任医师 亳州市人民医院 肿瘤科 食管癌的手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗的综合治疗方案是目前几种方法，但总体5年生存率较低。再次简述食管癌目前治疗原则：1、新辅助放化疗联合食管切除术是目前局部进展期EC患者的标准治疗模式。新辅助治疗能够减小原发病灶体积、提高R0切除率（显微镜下无残留）、清除微转移病灶降低复发风险，进而改善术后长期生存。无论鳞癌还是腺癌，均能带来长期生存获益。（NCCN）指南推荐术前放疗剂量为41.4～50.4Gy/1.8～2.0Gy。2辅助治疗带来生存获益淋巴结转移是可手术EC的重要预后因素，既往研究显示新辅助治疗后淋巴结阳性的患者生存率较低。术后辅助免疫的维持治疗，可以显著提高DFS。在PD-L1表达（≥1%或<1%）、病理淋巴结状态（≥ypN1或ypN0）和病理分型（鳞癌或腺癌）的亚组分析中，辅助免疫治疗均带来生存获益。3.多项研究显示对于术后病理Ⅲ期或淋巴结阳性的患者，术后放疗可显著降低局部复发率并提高生存率.4.根治性同步放化疗是不可手术局部晚期EC患者的标准治疗方案。目前根治性同步放化疗联合卡瑞利珠单抗一线治疗ESCC的安全性总体尚可，抗肿瘤疗效良好。5.老年患者的根治性放化疗食管癌的中位发病年龄是68岁，同步加量联合顺铂/替吉奥方案治疗老年食管鳞癌可获得满意的有效率、生存期，不良反应可耐受。6.晚期食管癌，免疫联合化疗成为一线治疗新选择。2023年03月03日422
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