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周传永主治医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 肝癌可分为原发性肝癌和转移性肝癌或继发性肝癌。转移性肝癌是由身体其他部位的肿瘤转移到肝脏，但是其生物学性质是和原发肿瘤一样的。注意：转移到肝脏的肿瘤与原发性肝癌是不一样的。转移性肝癌常见的原发肿瘤有结直肠癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌和卵巢癌等。肿瘤可通过血行、淋巴系统、直接蔓延等方式。肝转移的数目可一个或数个。以结直肠癌肝转移为例，可分为同时性肝转移和异时性肝转移。同时性肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移。异时性肝转移是指结直肠癌根治术后发现的肝转移。对于肝转移的病人来说，建议进行MDT多学科会诊的治疗模式，包括原发疾病的科室、肝胆外科、消化肿瘤内科、放疗科、介入科、病理科和影像科等专业的医生。可以综合患者的一般状况，给于最合理、最恰当的综合治疗方案。2021年04月28日
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殷欣主任医师 上海中山医院 肝肿瘤内科 神经内分泌肿瘤是一类少见而又容易误诊的肿瘤类型，可以发生于全身多个器官，最常见的发生部位在胃肠道及胰腺，夺去大名鼎鼎的苹果公司的创始人乔布斯生命的肿瘤就是胰腺神经内分泌瘤。神经内分泌瘤与其他肿瘤的不同之处在于，它能够分泌不同的内分泌激素或肽类释放入血，如胰岛素、胃泌素、胰高血糖素等，产生一系列临床表现。患者可以出现面色潮红，不明原因腹痛，顽固性腹泻，低钾血症及反复发作的消化道溃疡，低血糖等。当肿瘤体积增大到一定程度后，也会出现肿瘤压迫等相关症状。长期以来，由于临床医师对神经内分泌瘤缺乏相关的诊疗经验，检查手段不够，导致该疾病常常成为“疑难杂症”。很多患者辗转5-7年、多个临床科室才能最终确诊，极易延误诊治。因此，多数神经内分泌瘤患者确诊时分期较晚，已出现局部扩散甚至远处转移，失去了根治性手术治疗的机会，而转移最常见的部位就是肝脏。神经内分泌瘤肝转移应该如何治疗？首先，在任何抗肿瘤治疗前，我们都需要确定患者的病理诊断及肿瘤分期。神经内分泌瘤的病理诊断十分重要，病理根据患者的肿瘤细胞Ki67指数和核分裂像，将肿瘤分为G1,G2,G3期，恶性程度依次增高。G1-G2期患者我们通常称为神经内分泌瘤，而G3期则称为神经内分泌癌。三种病理分期的临床治疗也不尽相同。神经内分泌肿瘤G1/G2期的患者，即使发生肿瘤转移，仍然属于低度恶性肿瘤，这类患者的预后也较好。而G3期神经内分泌癌患者出现了肝转移预后较差。对于G1或G2期的患者，即使出现肝转移，也可以考虑手术切除或局部治疗，疗效较为理想。对于单个肝转移瘤，可行手术切除，而小于3cm 病灶可行消融治疗。对于年轻患者（年龄 <45岁）、肿瘤原发灶已切除、同时无肝外转移，肝移植可以作为一种治疗选择，5年生存率为 48%-60%。由于神经内分泌肿瘤是富血供的实体肿瘤，对于多发或者肿瘤负荷较高的肝转移灶，肝动脉化疗栓塞（介入治疗）能够取得较好的疗效，对于症状缓解、肿瘤标志物下降以及影像学缩小的有效率分别为 73%-100%、57%-91% 及 33%-50%，症状控制时间可达 14-22个月。对于G3期的神经内分泌瘤肝转移患者或者有肝脏以外其他部分转移灶的患者，除了肝脏局部治疗外，还需要接受全身系统治疗。在发病部位上，由于胰腺神经内分泌瘤相对非胰腺神经内分泌瘤恶性程度更高，因而治疗方法也有所区别。神经内分泌瘤的系统治疗包括生物治疗，全身化疗及靶向治疗。生物治疗：生长抑素类似物（Somatostatin Analogs，SSA），包括奥曲肽、奥曲肽微球及兰瑞肽等。SSA一般用于G1/G2神经内分泌瘤，对于生长抑素受体阳性的G3患者也可以考虑，但不作为首选。全身化疗：链脲霉素联合5-FU 和/或表阿霉素用于治疗 G1/G2神经内分泌瘤，肿瘤缓解率为 35%-40%。替莫唑胺单药、联合化疗或者靶向药物（替莫唑胺±卡培他滨±贝伐珠单抗）对 G1/G2神经内分泌瘤均适用。但铂类联合依托泊苷（EP/EC）是G3神经内分泌癌患者的首选方案，特别对于病理 Ki-67＞55%的患者尤其适用。而 Ki-67＜55% 的神经内分泌癌一线可以考虑替莫唑胺为主的方案，目前尚无公认的二线化疗方案。靶向治疗：舒尼替尼是第一个研发成功获批应用于分化好的胰腺神经内分泌肿瘤治疗的抗血管生成靶向药物，主要作用靶点为VEGFR、PDGFR、c-kit及RET。一项Ⅲ期临床研究比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的疗效，舒尼替尼组与安慰剂组的中位无进展时间分别为 11.4 个月、5.5 个月（P<0.001）。遗憾的是，舒尼替尼没有在胰腺以外的神经内分泌肿瘤进一步进行III期临床试验，因此目前仅适用于胰腺神经内分泌瘤的治疗。依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂。2011年依维莫司完成了用于分化良好（G1/G2）的胰腺神经内分泌瘤III期随机对照临床试验，和舒尼替尼同期发表于顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》。2015年伊维莫司在分化好的非胰腺神经内分泌肿瘤的III期临床试验也获得成功。2016年2月，美国FDA批准依维莫司治疗无法切除的、局部晚期或转移的进展性、分化良好、非功能性的胃肠道或肺源性神经内分泌肿瘤。因此，对于分化好（G1/G2）的胰腺神经内分泌瘤，舒尼替尼和依维莫司无论使用顺序先后，目前都是指南一线推荐的靶向药物。索凡替尼是和记黄埔医药自主开发的创新抗癌药物，是一种新型的口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性。2019年6月，索凡替尼以非胰腺神经内分泌瘤为适应证的III期临床试验SANET-ep在中期分析中达到主要研究终点，研究提前获得成功，填补中国非胰腺神经内分泌瘤靶向治疗空白。针对胰腺NETs的III期SANET-p研究同样获得了理想的结果，预计在2020年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间将正式公布试验数据。和黄医药已于2019年11月向国家药品监督管理局（NMPA）提交了索凡替尼用于非胰腺神经内分泌瘤的新药申请（NDA），并于12月获得优先审评资格，预计今年下半年会获批适应症。免疫治疗：神经内分泌瘤的免疫治疗目前仍然处于临床试验阶段，主要聚焦于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂。然而，已有数据提示免疫单药治疗疗效相对有限。KEYNOTE-028研究使用帕母单抗治疗PD-L1阳性的类癌或胰腺神经内分泌肿瘤，6个月PFS为40%左右，12个月PFS为27%。对于进展缓慢的肿瘤而言，免疫治疗单药疗效并不理想。双免疫联合治疗提高药物疗效，免疫联合治疗（与化疗、靶向、PRRT联合）是未来研究的方向。放射性同位素治疗：肽受体放射性核素治疗（PRRT）是一种放射性同位素治疗，被用来治疗胃，肠和胰腺神经内分泌肿瘤和对于放射性碘治疗无应答的罕见的甲状腺癌，但目前国内很少有开展。今年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会上公布的一项真实世界研究显示，PRRT可有效治疗生长抑素受体（SSTR）阳性神经内分泌瘤。美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布的另一项CONTROL NET研究则提示，PRRT联合化疗在胰腺/中肠NET人群中获得更高的肿瘤缓解率，但在中肠神经内分泌瘤严重不良反应（血液学毒性）毒性发生率更高。结语随着影像学技术的不断发展，神经内分泌瘤的诊断手段越来越多，针对不同分级分期或部位的神经内分泌瘤所能选择的治疗方案也越来越多，推动了神经内分泌瘤个体化治疗的发展。神经内分泌瘤发生转移后，结合多学科的系统治疗和局部综合治疗，可以使患者总体生存期明显提升，生存质量必将得到进一步改善。2020年08月25日1957
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黄修燕主任医师 上海市第六人民医院 肝胆胰外科 一:概述转移性肝癌（liver metastatic carcinoma, LMC）是人体其他脏器的原发癌，如结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等转移至肝脏的一种恶性肿瘤，在肝脏形成单个或多个癌灶；也可以是原发性肝癌治疗后出现肝内转移。 二:症状转移性肝癌的临床表现与原发性肝癌相似，但多数无肝硬化，继发症状较轻。通常在体检、原发癌检查、或者随访过程中发现。早期转移性肝癌无明显症状，主要是原发性肿瘤造成的症状，部分患者伴随右上腹不适及乏力、消瘦、食欲不振等非特异性症状，早期症状常常被忽视。 三:病因任何器官的恶性肿瘤均可通过血行转移、淋巴转移或者直接浸润转移至肝脏。 四.诊断依据1、病史：原发癌病史； 2、临床表现：肝区疼痛、乏力及恶心呕吐等消化道症状； 3、检查结果：影像学显示肝脏单发或多发占位性病变；生化检查结果显示肿瘤指标异常； 4、手术过程中意外发现：原发病手术发现肝脏转移，并通过病理活检确定。 五:治疗临床上，很多转移性肝癌的患者先发现肝脏占位，后找到原发病灶，甚至有的原发病灶一时难以确定。因此，转移性肝癌的治疗是先手术后化疗，还是先化疗后手术因人而异，均需个体化对待。一般情况下先确定原发灶，再制定个性化的综合治疗方案，突出精准治疗。治疗方式包括手术切除、射频消融、微波治疗、放化疗、PD1免疫治疗等等。 六:术后调理术后调理对转移性肝癌患者的康复、控制病情进展尤为重要，患者及其家属需高度重视。术后调理主要体现在以下几个方面： 1、合理、准确用药，个体化精准治疗； 2、心里疏导：临床统计表明，90%肿瘤患者在手术前后都会表现出不同程度的焦虑、无助、恐惧、疼痛感加剧等现象，对病情的恢复非常不利，拥有良好的心理状态有助于战胜病魔。良好的心理状态主要表现为客观、开朗、冷静以及坚强的意志和顽强的毅力。而且经治医师与患者及其家属的沟通异常重要，有助于增强患者战胜疾病的信心； 3、术后生理调节:不同经治医师的处理方式不同，患者疾病恢复常常表现出很大的差异； 4、中医药调理：对于肿瘤患者，特别是肝转移癌伴有肝功能损害的，如何合理地选择中医药，选择中医药的最佳时机如何把握，调理的规范性等问题，都有很强的科学性，需要专业医生的参与、指导。 七:预防和控制病情进展保持和经治医师的积极沟通；养成良好的生活习惯，戒烟戒酒，注意饮食卫生；注意营养均衡和荤素搭配；适当运动增强个人抵抗力；定期体检。 八:预约就诊多数患者及家属认为转移性肝癌是一种晚期肿瘤，认为生命接近终点，实际上这是一种极其错误的认知。我们团队救治的患者中，有很多转移性肝癌患者经过积极、及时、有效的综合治疗达到很好的疗效，显著延长生存期。 如需获得详细解答，请预约周五上午上海市第六人民医院 “转移性肝癌专病专家门诊”（门诊十楼）就诊，限号预约是为了保证每位患者有充足的就诊时间。 “转移性肝癌专病专家门诊”预约途径： 1、微信关注“上海市第六人民医院互联网医院”公众号--在线服务--在线预约--普外科--专病专家--转移性肝癌，即可在线预约挂号； 2、通过“好大夫在线”APP找到对应专家（黄大夫），线上预约、来医院诊室加号； 3、门诊现场加号（挂号数量根据当日门诊数量而定，确保就诊质量）。2020年05月17日2994
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