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2021年07月10日
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汤长江主任医师 深圳市龙岗区妇幼保健院 普外科 专家简介：汤长江，深圳龙岗区第三人民医院外一科主任，深圳龙岗区第三人民医院微创介入治疗中心主任，外科主任医师。以针孔级超微创消融手术为特色，其中甲状腺结节微波消融超微创手术是深圳市开展最早、完成手术例数最多的主任医师。目前同期开展有甲亢消融手术，微小癌消融手术。也是在深圳市率先开展3D打印模板导航肺小结节、肺癌及肝小结节、肝癌穿刺活检诊断+同步微波消融超微创手术的专家，为不愿或不能手术的肝癌、肺癌病人带来了福音。甲状腺功能亢进（即甲亢）是一种常见疾病。甲亢症状多样、病因复杂，治疗周期长，很多人因未得到及时准确的诊断或诊治不得法、用药不恰当或者错误的生活保健方式等导致病情加重，进而产生不良后果。故而，本文将于下文对甲亢常见诊治错误进行一一辨析，为大家扫除误区并且对甲亢相关知识进行科普。甲亢病人都是突眼、脖子粗错！甲亢的典型症状通常表现为多食、消瘦、腹泻、怕热、多汗、心悸、容易激动、突眼、甲状腺肿大等。然而，有不少甲亢病人的症状不够典型，只具备上述症状中的少数几项。例如，有的甲亢病人仅仅表现为心悸、消瘦，低热，多汗不明显，也无突眼及甲状腺肿大。尤其是一些老年甲亢病人，其症状甚至与甲亢典型症状完全相反，表现为厌食纳差、神情淡漠、沉默寡言、嗜睡，而心血管症状及消瘦比较突出，往往被误诊为冠心病或消化道肿瘤。总之，甲亢症状是多样的。一般来说，若有出汗、脾气暴躁、容易暴躁等症状就要小心为甲亢预警征兆。吃碘盐会增加甲亢风险错！碘是合成甲状腺激素不可或缺的原材料，而我们人体内约90%的碘都聚集在甲状腺中。有人可能就要问了，日常摄入含碘量较多的食物，例如碘盐、海带等，会导致甲状腺素分泌增多，增加甲亢的风险吗？在甲亢疾病的分类里，确实有一类特殊的甲亢叫碘甲亢。长期服用含碘的药物，如心血管系统常用药胺碘酮，会造成碘甲亢。但是，生活中摄入的碘元素是有限的，正常食用碘盐不会增加甲亢风险。中华医学会内分泌学会专家通过流行病学调查发现，碘盐摄入和甲亢发病率是一条U型的曲线，而不是一条直线。在正常的碘摄入量情况下，碘盐摄入不会增加甲亢的患病率，反而是碘摄入过低或者过高才会促进甲亢的发生患了“粗脖子病”，应该补碘，如多吃含碘盐及海产品（海带等）错！“粗脖子病”有不同的情形：甲亢（如弥漫性甲状腺肿伴甲亢）和缺碘性甲状腺肿（又称“地方性甲状腺肿”）都可导致甲状腺肿大，而两者病因却完全不同。前者与遗传及自身免疫有关，后者则是由于碘摄取不足导致甲状腺组织代偿性增生所致。因此，如果“粗脖子病”属于缺碘性甲状腺肿，补碘是有效的。但是，对于甲亢病人来说，应该减少甲状腺激素的合成，而碘是合成甲状腺激素的重要原料。因此，甲亢病人应当采取低碘饮食，炒菜需用无碘盐，紫菜、海带、海鲜等富含碘的海产品应尽量少吃或不吃，否则甲亢恢复慢，且易复发。化验甲状腺功能，T3、T4均高，就可确定诊断是甲亢。错！不少非专业医生诊断甲亢全凭化验结果，只要一看化验单上T3（或FT3）、T4（或FT4）升高，就轻易诊断为甲亢，这是不对的。因为引起甲状腺激素（T3、T4）水平升高的原因有很多，除了最常见的因甲状腺激素合成与分泌增加所致的Graves病（又称“弥漫性甲状腺肿伴甲亢”）以外，还有其他一些疾病同样也会引起T3、T4升高。如“亚急性甲状腺炎”病人，其甲状腺组织被炎症破坏，从而导致甲状腺激素一过性释放增加。再比如，甲状腺功能减退症（简称“甲减”）替代治疗时，因甲状腺激素补充过量，也可导致T3、T4升高等。因此，要确诊甲亢，仅凭甲状腺功能化验结果还不够，有经验的医生会同时结合临床症状以及131碘吸收率、甲状腺B超及核素扫描等综合判定。抗甲状腺药物的用量全疗程无变化。错！抗甲状腺药物的用量不能一成不变，通常用药一段时间后应减量服用。甲亢的药物治疗通常分为控制、减量和维持三个不同阶段。在不同的阶段，抗甲状腺药物的应用剂量和时间都不一样。“控制阶段”所需的药物剂量较大，目的是在较短的时间内将过高的甲状腺激素水平降至正常，时间大约需要4~6周。病人甲状腺激素水平降至正常水平以后，就进入“减量阶段”，此时应逐步减少抗甲状腺药物的剂量，以防矫枉过正，出现“药物性甲减”。一般每2周减1次，每次减1~2片，这个过程需要2~3个月。当抗甲状腺药物减至每天1片左右（0.5~2片）而甲状腺功能依旧正常，此时不能停药，而应继续用小剂量长期维持。“维持阶段”需要1.5~2年，甚至更长。然而，有些病人（甚至包括一些非专科医生）对此并不了解，一成不变地按照最初控制阶段的剂量长期服用，而没有将药物适时减量，导致“药物性甲减”。甲亢病人服用抗甲状腺药物治疗期间未定期复查血常规和肝功能错！抗甲状腺药物的不良反应主要有白细胞减少、肝功能损害和药物性皮疹，因此，定期去医院复查应当是所有甲亢病人的必修课，其中，血常规、肝功能以及甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）三项是最基本、最重要的检查项目。通过上述检查，不仅可以了解甲亢病情的控制情况，指导调整用药，防止产生“药物性甲减”，还有助于及时发现药源性白细胞减少及肝损害，确保用药安全。经过一段时间药物治疗后，甲亢症状完全消失，甲状腺功能化验值恢复正常，即可停药。错！有些甲亢病人经过服药治疗后症状消失，或是化验甲状腺激素水平正常，就擅自停药，这样做非常不妥，可致病情复发。一般而言，甲亢病人药物治疗的疗程至少需要1.5~2年，如果有家族史、治疗复发者，服药时间还需延长。切不可过早停药，也不能用用停停。一般认为，只有同时满足下列几个条件方可停药：①甲亢症状完全消失，甲状腺缩小，血管杂音消失，突眼改善。②甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）恢复正常，甲状腺刺激性抗体（TSAb）转为阴性；③药物维持剂量小（丙基硫氧嘧啶25毫克/天或甲硫咪唑2.5毫克/天）；④疗程达到两年以上。认为得了甲亢就不能怀孕，一旦怀孕就得停药错！怀孕一般不会导致甲亢病情明显恶化，故甲亢并非妊娠的绝对禁忌症。一般建议甲亢患者最好是在疾病痊愈，完全停药后再怀孕。但如果患者现阶段病情已得到良好控制，仅需小剂量药物维持，也允许怀孕，一般认为这样不会增加孕期母婴的并发症，母亲和新生儿预后良好。相反，如果甲亢病情没得到有效控制，则不宜怀孕。否则，容易引起孕妇流产、早产，不仅如此，由于孕妇处于高代谢状态，不能为胎儿提供足够的营养及氧气，还可导致胎儿生长迟缓及胎儿宫内窘迫。如何选择甲亢的治疗方法甲亢常用治疗有药物治疗、放射性碘治疗和手术治疗三种方法，每种方法都有其特定的适应症。选择哪种方法不仅要看该方法是否简单快捷，更要看该方法是否适合患者的具体病情。01、抗甲状腺药物治疗病情较轻、甲状腺轻度肿大的甲亢患者（尤其是20岁以下的年轻患者）以及妊娠期甲亢，首选药物治疗。包括：咪唑类和硫氧嘧啶类。副作用：粒细胞减少、药物过敏、肝功能受损、关节疼痛和血管炎等。02、手术治疗适合甲状腺肿大显著，或高度怀疑甲状腺恶性肿瘤的，或甲状腺有压迫气管引起呼吸困难患者者。其中，由于手术被证实是甲亢的有效治疗手段之一，但因其创伤和潜在的手术并发症而不易被甲亢病人接受，所以寻求微创手术是许多医生努力的方向，在此我们介绍一种具有突破性进展的微创手术方法——超声介导下经皮微波消融治疗甲亢。它是参照外科手术近全切除甲状腺腺体的范围进行的大范围甲状腺双叶及峡部计划内完全消融，辅以手术前后药物管理等综合治疗的微创方法，取得了等同外科手术近全切除的效果。超声引导下经皮微波消融术治疗甲亢具有创伤小、恢复快、安全可靠、治愈率高等优点，克服了传统手术治疗甲亢方法的缺点，具有明显优势，深受年轻女性甲亢病人喜欢，许多甲亢病人慕名前往。汤长江团队是目前国内开展一次性甲状腺双叶及峡部近全消融治愈甲亢病人最多，取得效果最好的团队，有意者可以联系咨询该项目。03、放射性碘131治疗适合甲状腺中度肿大或甲亢复发者。副作用：由于放射碘的延迟作用，易造成甲减、患者突眼加重。有碘过敏、明显突眼以及妊娠或哺乳期的甲亢患者均不宜。甲亢病人一定要注意身心调养及休息。对。甲亢使机体处于高代谢状态，本身消耗很大，因此，甲亢病人一定要注意休息，避免过度劳累。此外，长期精神高度紧张，压力过大，饮用刺激性较强的浓茶、咖啡、烟酒等均可诱发甲亢。总之，甲亢病人一定要注意身心调养，保持情绪稳定，尤其是在疾病初期阶段，最好能卧床休息或住院治疗。2021年07月08日1883
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张秀英主任医师 北京大学人民医院 内分泌科 甲女士28岁，最近常感觉心慌，怕热多汗，饿得快吃得多，体重还下降了很多，晚上失眠多梦睡不着，白天上班打不起精神，同事都说她脾气越来越大，连领导也不敢让她加班了，上网查询了一通，难道是患了甲亢？赶紧去医院查一下。甲亢究竟是怎样的疾病？病因是什么？又该如何治疗呢？甲状腺合成分泌甲状腺激素，是调控人体的新陈代谢的“发动机”，还负责维持组织器官的正常生理活动，促进生长发育。最常见的甲亢是由自身免疫性原因所造成的弥漫性毒性甲状腺肿，又被称为Graves病。本病好发于女性，尤其偏爱生育期妇女，甚至给孕育后代造成一定的困难。日常我们所熟知的甲亢，是甲状腺这个工厂合成能力增加，过量的甲状腺激素进入血液循环，引发全身各系统兴奋性增高，如神经精神、心血管、消化、肌肉骨骼、血液、生殖等系统，机体的新陈代谢加快，还常伴有甲状腺肿大、眼球突出，少数患者出现胫前黏液性水肿。由于甲亢的临床表现多种多样，可能会就诊于不同的科室，医患都应警惕甲亢的存在，结合甲状腺功能、甲状腺自身抗体及其它相关化验检查，尽早明确诊断，及时进行正规的治疗。针对甲亢的治疗方案，可选择药物、放射性碘或手术治疗，三种方式各有利弊，需根据患者情况选择合理的个体化治疗方式。北京大学人民医院内分泌科 甲状腺专业组 科普制作2021年05月26日1208
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苏乾主治医师 天津医科大学肿瘤医院 分子影像及核医学诊疗科 甲状腺对人很重要，身体的新陈代谢离不开甲状腺的调节。如果不及时治疗甲状腺疾病，可能会导致新陈代谢出现严重问题，并增加心血管疾病的风险。甲状腺疾病患者要避免一些饮食和生活习惯，从而防止自己的病情恶化。 甲状腺疾病患者有哪些要注意的？ 1、不要有过度的压力 过度的压力会使甲状腺病情恶化，这是因为当人感到压力时，身体会释放激素皮质醇，这种激素会干扰甲状腺激素的产生。可以尝试一些方法来放松，如瑜伽，深呼吸或按摩。还要确保吃得健康，并尽可能充分休息。 2、不要药物和饮料或者酒一起服用 用水服用甲状腺药物效果最佳，药物会更好地被人体吸收，并产生预期效果，甲状腺药不应与咖啡，酒或其他饮料一起服用。早餐前吃药，然后再吃早餐，也可以在睡觉前几个小时服用。此外最好每天坚持一个固定的时间来服药，以避免忘记服药。 3、不要吃太多的十字花科蔬菜 十字花科蔬菜，包括花椰菜和西兰花等，以其抗癌和解毒特性而闻名。虽然这些蔬菜对健康很重要，但过量食用这些蔬菜可能对甲状腺患者有害，这是因为十字花科蔬菜含有可以干扰甲状腺激素合成的物质。如果想吃这些蔬菜，但是不确定量是否过多，可以咨询专科医生的意见。 4、不控制糖的摄入量 任何人都不应该摄入过量的糖，但是很多人不知道的是，糖对甲状腺疾病患者特别有害。甲状腺疾病患者应该尽量少吃糖，因为甲状腺疾病已经减缓了身体的新陈代谢，糖只会使这种情况变得更糟，让人增加体重。此外，就营养而言，糖对身体几乎没有任何益处。 5、不定期检查和测试 很多人可能会认为，既然正在服用甲状腺药物，并且没有任何副作用，那就不必做检查了，这是不对的。如果有甲状腺问题，一定不能忽视定期检查，药物可能需要根据甲状腺激素产生水平定期更换，医生还将检查是否有任何其他健康并发症或荷尔蒙不平衡。即使感觉良好，也不要停止服用药物和定期检查。 6、不要吃油炸食品 对于甲状腺患者来说，最好不要摄入过多脂肪。脂肪可以破坏人体吸收甲状腺激素的能力，会影响身体对摄入的甲状腺药物的吸收，应该尽可能消除油炸和脂肪类食物。 7、少吃豆类产品 大豆中可能含有一些会影响甲状腺功能的物质，会干扰身体对甲状腺激素的吸收，应该少吃豆制品。 甲状腺疾病是影响很多人，特别是许多女性的常见问题。一旦被诊断出甲状腺问题，一定要做出改变，一些不好的生活习惯要及时调整，让自己更健康。 什么样的结节更容易恶变？ 一般来说，结节会不会影响健康，跟甲状腺结节的大小、位置、质地、功能等密切相关，通常结节越大、生长速度越快，恶变的可能性就越大。 如果结节为多发，直径小于1cm，超声检查时报告单上有“高回声、粗大钙化、结节周边有丰富血流信号”等字眼，血清甲状腺功能指标又是在正常范围，而且自己也没有任何不适症状，则不必太过于恐慌，因为这种结节为良性的可能性是比较大的。 对于大多数良性结节患者来说，结节不会对健康和生命带来危害，可以不予以治疗，但要注意定期随访复查，一般来说，每半年到一年需要复查一次甲状腺超声、血清甲状腺功能指标，以便及时监测病情的发展和变化。 如果结节的直径已经超过了1cm，就该引起重视了，一旦超声检查结果又提示“低回声、微小钙化或边缘不规则”等有恶性倾向的可能性时，就更要提高警惕了。 另外，由于单发甲状腺结节恶变的发生率较高，所以当超声发现甲状腺结节仅为单个时，也该提高警惕，必要时最好能进行穿刺检查，以明确结节的性质。 此外，也还有些甲状腺结节长大到已经压迫到气管而造成气管移位或弯曲，进而导致呼吸困难。像这些结节，即便为良性结节，也是应该要给予治疗的。2021年05月22日938
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肖方森主任医师 厦门大学附属第一医院 内分泌糖尿病科 Graves病柯娜君译 肖方森审校格雷夫斯病（GD），也被称为von Basedow病，是一种以甲状腺肿大和功能过度活跃(格雷夫斯甲状腺功能亢进)、眼部异常(格雷夫斯眼病;GO)和局限性皮肤病(胫前黏液水肿;PTM)为特征的疾病。GD是全球甲状腺功能亢进最常见的病因。GD可表现为两种极端形式：一个是无症状的轻度类型, 通常是通过常规甲状腺功能检测中血清TSH水平的下降发现的；或严重类型,危及生命的“甲状腺危象”,也称为加速性甲状腺功能亢进,与心动过速、血压升高、高烧、谵语状态和高死亡率相关。格雷夫斯甲亢患者可能发展为“完全”综合征，伴有甲状腺外并发症(即GO和PTM-格雷夫斯三联症)，这是由于TSHR自身抗体和TSHR特异性T细胞作用于非甲状腺组织特别是成纤维细胞和脂肪细胞中表达的TSHR。GD的临床表现多样，表明不同患者的发病机制涉及多种因素。在这篇文章中，我们讨论格雷夫斯甲亢，GO和PTM的流行病学，发病机制，诊断以及传统的治疗选择。此外，我们还讨论了妊娠期GD的筛查和管理，以及在未来临床试验中有望有助于治疗GD并减少不良反应的新兴疗法。流行病学GD是一种常见的疾病，影响全球约2%的女性和0.2%的男性(男女比例约为10:1)。流行病学研究表明，GD每年的发病率是每10万人中约20-40人。GD成人最常见的发病年龄在20至50岁,大部分< 40岁的甲状腺功能亢进的患者被认为可能是GD。与多结节性甲状腺肿不同，GD的流行病学不能仅仅用碘水平来解释。相反，由一致性率和家族特征所显示的自身免疫背景的遗传成分，以及最近发现的GD发生的种族差异，应该被考虑在内。危险因素GD的发生取决于环境和遗传因素的结合，涉及独特的易感基因以及环境诱因，包括表观遗传通路和微生物群，所有这些然后启动免疫致病过程。尽管在基因研究中显示出了高一致性，GD最有可能在这些遗传和环境影响的随机组合超过某个临界值时发生。1.遗传易感性GD的病因有一个主要的遗传成分。双胞胎研究为遗传易感性提供了有力证据，并表明同卵双胞胎比非同卵双胞胎高具有更高的一致性率(即具有相同基因的两个个体患相同疾病的概率)。此外，GD患者的家庭成员表明兄弟姐妹复发风险高。人类中编码主要组织相容性复合体(MHC)类蛋白的某些HLA基因与易感性增加的关联早已为人所知，并得到了广泛的研究。例如，与对照组相比，HLA*DR3和DQA*10501单倍体在患有GD的白人中出现的频率增加。这些位点包括免疫相关基因CTLA4(编码一种参与免疫检查点的蛋白)、CD25和CD40(编码T细胞活性的蛋白)、PTPN22(编码一种参与T细胞信号转导的蛋白)和FOXP3(编码与调节免疫反应的调节性T(Treg)细胞发育有关的关键转录因子)。尤其重要的是，对自身免疫性甲状腺疾病(如GD和桥本甲状腺炎)中甲状腺特异性基因易感性的研究表明，TG(编码甲状腺球蛋白，甲状腺激素合成的底物)的多态性和TSHR相关，这被发现仅与GD有关，强调了其在GD病理生理学中的作用。在这一点上，关于TSHR及其变异形式在胸腺(发生自身反应性T细胞删除的地方)表达的数据很重要。TSHR在胸腺中的表达可能提察患者注定发展为GD的耐受发展或耐受失败。2.性别GD在女性中的发病率是男性的5-10倍。女性在GD中占主导地位，甚至在绝经后仍然存在，这表明涉及的是X染色体而不是性激素。3.妊娠妊娠，这是一个发生重大免疫变化的时期，同时伴有格雷夫斯甲状腺功能亢进发病率的显著波动 (图1)。随着妊娠的进展，GD倾向于改善，Treg细胞的影响变得更加突出，母体的免疫耐受性随着T细胞和B细胞功能的改变而增强。然而，产后免疫反弹导致了产后自身免疫性甲状腺疾病的发生。 图1妊娠期甲状腺功能亢进发生率。该图显示了整个妊娠期以3个月为间隔的产妇甲状腺机能亢进的发生率。 1.4 压力众所周知，压力通过促肾上腺皮质激素释放激素诱导过多的皮质醇分泌，从而抑制免疫反应。此外，皮质醇水平在产后下降;例如，当怀孕的压力在胎儿出生后得到缓解时，免疫耐受能力的丧失导致了过度的免疫反应，这可以通过自身抗体滴度的升高来揭示。 1.5感染不同抗原之间的结构或构象相似性(序列、结构或两者都有)可导致特异性交叉(也称为分子拟态)。一项研究表明，针对多种病毒的单克隆抗体中有4%与组织中的抗原发生交叉反应。感染性微生物，如小肠结肠炎耶尔森菌和幽门螺杆菌，长期以来被认为是GD发病机制中的可能病原体，尽管这种关系尚未被证实。 1.6碘及相关药物在甲状腺激素合成过程中，甲状腺球蛋白(GD自身抗原之一)加碘可促进甲状腺激素的生成和抗原性，这可能是发病的一个可能机制。此外，碘还可直接损害甲状腺细胞，向免疫系统释放甲状腺抗原。 1.7放射有研究报道，即使放射性碘治疗后5年的TSHR自身抗体水平往往比使用抗甲状腺药物或手术治疗后高得多。此外，甲状腺抗原的释放，包括来自放射性碘损伤的甲状腺的TSHR抗原的释放，以及Treg细胞对放射的敏感性，导致了免疫抑制降低，TSHR自身抗体和T细胞反应性增强，这些都可能是对这种观察结果的解释。 1.8免疫调节剂根据一项大型荟萃分析，内分泌腺，特别是甲状腺，非常容易发生免疫检查点抑制剂的免疫相关不良事件。甲状腺相关副作用报道的大多数是破坏性甲状腺炎，GD只是在个案报道中偶然看到。 1.9微生物生态失调, 即细菌功能和多样性的改变，已经被证明可能导致自身免疫性疾病，如I型糖尿病，多发性硬化症，类风湿性关节炎和GD二、机制/病理生理学 甲状腺的免疫细胞浸润GD患者甲状腺表现为滤泡细胞增厚、肥大，甲状腺球蛋白生成活跃，细胞内可见含甲状腺球蛋白的胶体小滴。腺体表现为典型的T细胞和B细胞淋巴细胞浸润，尽管通常没有桥本甲状腺炎那么强烈（图2）。这种浸润被认为主要与TSHR自身抗体的分泌有关，因为在浸润最密集的地方，滤泡细胞似乎最活跃。组织学检查也显示甲状腺炎的典型特征，包括偶有细胞凋亡和一定程度的滤泡破坏。这些观察结果与大多数GD患者甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶自身抗体的存在非常吻合。 图2格雷夫斯病的组织病理。GD患者的周期性酸性席夫染色甲状腺切片显示肥大的上皮细胞和单核细胞浸润扩张的周围血管(箭头所指;50×)。 2.1格雷夫斯甲状腺功能亢进的发病机制促甲状腺素受体自身抗体刺激甲状腺细胞分泌甲状腺激素，即三碘甲状腺氨酸(T3)和甲状腺素（T4)，引起甲状腺功能亢进的临床表现。自身抗体由T细胞控制的局部B细胞和浆细胞产生，并由源自肝脏的胰岛素样生长因子1 (IGF1)辅助。T细胞被抗原提呈细胞(APCs)上的TSHR肽激活，APCs可能是甲状腺细胞本身，也可能是临近的B细胞、巨噬细胞或树突状细胞。IGF1R, 胰岛素样生长因子1受体;MHC, 主要组织相容性复合体; TH cell, 辅助性T细胞; Treg cell, 调节性T细胞;TCR, T细胞受体。 2.1免疫调节功能受限一般来说，炎症反应涉及分泌IL-17的辅助性T细胞(TH)和CD4+CD25+调节性T细胞之间的平衡。调节性T细胞表达转录因子FOXP3，该基因与GD相关。也有部分研究报道提示，GD患者CD4+CD25+Foxp3+细胞的免疫调节功能可能减弱。GD患者的过度免疫反应也可能由其他机制参与，如外周T细胞删除(免疫系统通过这种机制删除逃脱胸腺删除的自身反应性T细胞)和失能(诱导细胞分化停滞)，这两种机制被认为参与正常的抗原特异性耐受。2.2TSHR的自身免疫性除TSHR自身抗体外，大多数患者还表现出不同滴度的甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶自身抗体，这是桥本甲状腺炎的典型特征。但其甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶的自身抗体是多克隆的，而不是限制性的TSHR自身抗体IgG型，因此被认为是甲状腺细胞破坏的继发性抗体。所以，GD似乎是在自身免疫性甲状腺炎的背景下发生的。2.2.1TSHR的结构促甲状腺素受体(TSHR)包括一个大的胞外结构域(ECD)，它由富含亮氨酸的结构域(LRD)(灰色)和铰链区(橙色)组成，连接ECD和跨膜区(TMD)的环状结构。TMD在这里显示为通过胞内和胞外环路相互连接的圆柱形结构。LRD区域决定促甲状腺素以及刺激和阻断自身抗体的结合，而TMD是G蛋白和β抑制蛋白的偶联信号单位。2.2.2TSHR自身抗体刺激性TSHR的自身抗体在构象上主要与TSHR的LRD结合。这些自身抗体激活Gαs并诱导cAMP的产生，cAMP是甲状腺细胞增殖和甲状腺激素合成分泌的主要信号通路。结构研究已经将LRD的C末端定位为这些刺激性抗体的主要结合位点。阻断TSHR自身抗体通常是构象的，可以有效地阻止TSH和低亲和力刺激性TSHR自身抗体与TSHR的结合。这种阻断可能会调节受体的激活程度，或者完全阻断所有下游信号。这种调节可能会导致甲状腺从活跃变到不活跃(称为格雷夫斯交替)。阻断抗体也结合LRD向胞外域的N端。虽然阻断性抗体的定位不同于刺激抗体，但两种自身抗体如何指向相同的TSHR胞外域而导致不同的构象变化并产生相反的作用尚不清楚。在多达60%的GD患者中存在中性的TSHR自身抗体，是TSH非竞争性的中性抗体，可识别在铰链区(H-抗体)的表位，包括TSHR胞外域的C-区(C-抗体)。这些铰链区抗体既不阻断TSH结合，也不触发传统的TSHR信号，但对甲状腺和甲状腺外细胞具有非典型的生物学效应。2.2.3TSHR自身抗体介导的信号级联图中显示了促甲状腺素受体(TSHR)的主要信号通路，这是由于促甲状腺激素(TSH)或TSHR自身抗体与多种G蛋白结合，并与受体的富亮氨酸区域结合。CAMP/PKA途径是G-αs激活的主要途径，导致甲状腺激素合成或分泌、甲状腺生长等关键生理结果。然而，高浓度的促甲状腺激素使受体也能与Gαq/11结合，导致PLCβ/PKC通路的激活，该通路被认为在甲状腺激素碘化中起作用。此外，在某些情况下，促甲状腺激素可以激活G-α12/13，从而通过激活Rho-GTP酶而导致MAPK信号转导。除了经典的cAMP抑制作用，Gαi/o最近也发现参与了TSH的双相反应。虽然这一复杂的信号级联是甲状腺细胞中TSHR的一般信号通路，但其下游信号因细胞类型的不同而不同。文献表明，TSHR还可以与眼眶成纤维细胞和成纤维细胞中的胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)进行交叉反应，这可能是由β抑制蛋白介导的。蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)等分子是甲状腺细胞增殖、生长和激素分泌的重要信号通路。此外，支架蛋白如β抑制蛋白结合到活化的TSHR上进行内化，并导致MAPK通路的激活。AKT, RAC-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶;cAMP, 环磷酸腺苷; CREB, cAMP 反应元素结合蛋白; Elk1, ETS 含域蛋白; EPAC, cAMP激活的交换蛋白; MEK, 丝裂原活化蛋白激酶; mTOR, 雷帕霉素的哺乳动物靶点; NF-кB, 核因子-кB; PLC, 磷脂酶C; Raf, RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶; RAP1, Ras相关蛋白1; PKA, 蛋白激酶A; PKC, 蛋白激酶C; S6K, 核糖体蛋白S6激酶1。GD的甲状腺外表现 TSHR在甲状腺外的分布包括淋巴细胞、胸腺、垂体、睾丸、肾脏、心脏、大脑、脂肪组织、成纤维细胞和骨骼。虽然为什么更多的组织不参与自身免疫反应尚不清楚，但数据表明TSHR在眶后组织中的表达高于其他甲状腺外部位。TSHR和IGF1R紧密相连，TSHR自身抗体可以从两个受体产生信号。IGF1R单克隆抗体在中、重度GO患者中的成功应用进一步强调了TSHR自身抗体和IGF1R之间协同作用的重要性。成纤维细胞可以分化为脂肪细胞和肌成纤维细胞以促进组织扩张和分泌透明质酸，导致眼外肌的破坏。成纤维细胞和脂肪细胞被促甲状腺素受体(TSHR)激活，并诱导与胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)发生交叉反应。T细胞与眼眶成纤维细胞上的CD40结合，并通过鞘氨醇1-磷酸(S1P)进一步诱导T细胞浸润。通过CD40连接激活的眼成纤维细胞诱导促炎细胞因子和PGE2的产生。B细胞产生TSHR自身抗体并与CD4+T细胞相互作用。MHC，主要组织相容性复合体；PGE2，前列腺素E2。三、诊断，筛查和预防 3.1格雷夫斯病的诊断当患者有明显的临床症状，如Graves眼病，医生通常不建议进一步的诊断检测或评估。然而，测量促甲状腺激素受体(TSHR)自身抗体仍然是一个有用的临床管理辅助方法，并提供GD的明确诊断。 3.2 妊娠期的诊断如果TSHR自身抗体测试为阴性，妊娠期GD的诊断是极其困难的。妊娠的症状包括心悸和出汗，以及由于雌激素分泌增加而导致的高血清总甲状腺素水平，这可能使缺乏经验的医生感到困惑。此外，由于人绒毛膜促性腺激素对甲状腺的影响，许多妇女在怀孕早期TSH偏低，进一步混淆GD的诊断。然而，随着妊娠的进展，免疫耐受的增强通常会导致该病变得不活跃，仅极少数孕妇需要治疗。那些患有持续性疾病的妇女具有高水平的刺激TSHR自身抗体，有助于确立诊断。四、治疗 美国甲状腺素协会以及欧洲甲状腺协会指南的指导方针包括解决症状以及为GD提供明确的“治愈”的治疗。 4.1 抗甲状腺药物硫代酰胺是一类抑制甲状腺激素合成的抗甲状腺药物。在GD中，硫代酰胺可用于急性和慢性减少甲状腺激素水平以及诱导缓解。由于其作用时间较长(9小时，而丙基硫氧嘧啶为1-2小时)，且与丙基硫氧嘧啶相比，其不良事件发生率较低，大多数患者选择甲巯咪唑(或卡比马唑)。但是，丙基硫氧嘧啶在妊娠前三个月是首选，因为与甲巯咪唑相关的致畸作用更大。硫代酰胺最常见的副作用是皮疹(通常是短暂的，对苯海拉明有反应)。此外，所有硫酰胺类药物都有肝毒性、胰腺炎和骨髓毒性(粒细胞减少)的风险，因此，对于绝对中性粒细胞计数<1,000 cells/ ul或肝转氨酶升高(>是正常上限的5倍)的患者禁用。因此，在使用这些药物之前，需要对全血细胞计数和肝功能检测进行复查，因为甲亢本身就会导致全血细胞计数和肝酶的异常。此外，服用抗甲状腺药物的患者如果出现发烧或咽炎，应指导他们联系医生。疗程通常推荐至少12个月，研究表明，更长的治疗疗程有更大的缓解率(定义为>1年无活动性疾病)。开始治疗前缓解率低的预测因素包括甲状腺肿大、GO、PTM、高甲状腺球蛋白水平和高TSHR自身抗体滴度。在治疗期间，不良反应的预测因素包括持续低的TSH水平和持续高的TSHR自身抗体水平。TSHR自身抗体升高的持续时间因人而异。虽然理想的治疗时间是>1年，但持续高的TSHR自身抗体水平超过1年是低缓解率的最有用的预测指标。 4.2 放射性碘在许多国家，放射性碘通常被认为是最佳的治疗选择，特别是对于甲状腺肿比较轻(<50g)的患者，对于硫代酰胺难以治疗的患者或硫代酰胺禁忌治疗的患者。如果甲状腺功能亢进症状较轻且无心脏病史，可在确诊后立即给予治疗，而无需硫代酰胺预处理。然而，在许多患者中，建议先达到甲状腺功能正常状态(即甲状腺激素水平正常)，以避免辐射相关甲状腺炎，因为辐射相关甲状腺炎会进一步增加甲状腺激素水平造成广泛的组织损伤后，在6-18周内消融甲状腺并降低甲状腺激素水平。当给予适当的潜在消融剂量治疗，小于15%的患者需要>1轮放射性碘消融其甲状腺。不建议在妊娠、哺乳期和GO患者中使用放射性碘，因为它有使病情恶化的内在风险。也不鼓励对吸烟者进行放射性碘治疗，因为吸烟者比非吸烟者更容易患GO。一些研究报告说，接受放射性碘的病人患癌症的长期风险增加，但这种风险在GD使用的剂量中很小或可以忽略不计。 4.3 手术甲状腺切除术(部分或全部)是GD在世界各地的最初治疗，目前仍然是大的甲状腺(>80 g)和中度至重度GO患者的首选明确治疗。对于不适合使用硫代酰胺的病人，计划在6个月内怀孕的妇女，当甲状腺恶性肿瘤被证实或怀疑时，当有大的甲状腺结节(>4 cm)存在时，以及罕见的共存在甲状旁腺功能亢进的病人，也可考虑手术治疗。在怀孕的前三个月避免甲状腺切除术，因为麻醉会导致畸胎和胎儿损失增加，而在妊娠晚期，由于早产的风险增加，甲状腺切除术是避免的。 4.4 β-受体阻滞剂β受体阻滞剂用于中度至重度需要立即缓解的甲状腺功能亢进症患者，同时其他治疗可以降低甲状腺激素水平。目前，选择性的受体阻滞剂如阿替洛尔和美托洛尔(延长释放)是首选。普萘洛尔通常是需要住院治疗的严重甲状腺功能亢进症首选的阻断剂，因为有报道称它可以降低甲状腺素(T4)脱碘为三碘甲状腺素(T3)的比率(参与甲状腺激素合成的步骤)。 4.5 格雷夫斯眼病甲状腺专科医生和眼科医生之间的密切合作是成功管理GO的基础。4.5.1一线治疗甲状腺功能正常是成功治疗的必要条件，活动进展的GO应避免放射性碘治疗。由于吸烟对疾病进展和治疗有不良影响，应强烈建议所有患者戒烟。对于轻度GO的患者，可以采取“等待和观察”的策略。由于硒的抗炎作用，可以建议补充硒以防止病情进一步恶化。根据病情进展(持续发红和流泪)，患者可以接受静脉糖皮质激素治疗。另外，也可以使用口服类固醇，但治疗效果开始较慢，有时还伴有很多的副作用。一些随机临床试验(RCTs)建议静脉注射糖皮质激素作为活动性中、重度GO患者的一线治疗。静脉注射糖皮质激素在治疗1周后疗效明显。活动性和严重状态应该在6周时重新仔细评估。静脉注射糖皮质激素6周后病情恶化的患者持续治疗获益的可能性较小。大约只有三分之一的无反应患者通过进一步继续治疗得到改善，因此，在6周时，应补充二线治疗或替代二线治疗。严重GO患者需紧急行眼眶减压术，特别是视盘水肿、明显炎症、功能明显丧失的患者。糖皮质激素的副作用是剂量依赖性的，因此，由于肝毒性，糖皮质激素累计计量>8g时应停用。大剂量糖皮质激素的禁忌症包括近期的病毒性肝炎、严重的肝功能障碍、严重的心血管疾病、未控制的高血压和精神疾病。 4.5.2二线治疗晚近多项RCT研究扩大了治疗GO的二线疗法的选择，例如替妥木单抗、霉酚酸酯与静脉注射糖皮质激素联合使用、硫唑嘌呤与口服类固醇联合使用、利妥昔单抗、妥珠单抗。对于眼球运动障碍的患者，可以开始眼部放疗，这可能有助于抑制成纤维细胞活化的后续后果和活化淋巴细胞分泌促炎细胞因子。在使用类固醇和上述所有免疫抑制剂的RCTs中曾报道受试者发生视神经病变，但这似乎反映的是所报道患者的疾病进展，而不是治疗方案的副作用。4.6 格雷夫斯病皮肤病变PTM的处理仍是困难和不理想的。最常见的方法仍然是在塑料膜包裹下使用强效皮质类固醇药膏，如氟辛酮或莫米松，或直接向病变处注射皮质类固醇。胫前粘液水肿表现为三个阶段，从早期伴有炎症的小结节形成(a)到典型的边缘清晰的坚固的非凹陷性斑块（b），极少数病例进展为几乎恶性的纤维激增伴肉眼畸形(c)。 4.7 育龄期妇女 4.7.1妊娠前期对妊娠中患有GD的妇女的最佳治疗应该在怀孕前开始。2017年美国甲状腺协会妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南建议怀孕前，在治疗干预不变的情况下，至少间隔1个月进行两次甲状腺功能检查，检查结果为甲状腺功能正常。因此，应建议妇女推迟怀孕，直到甲状腺达到正常状态。 4.7.2妊娠期在怀孕早期轻度甲状腺机能亢进通常不需要治疗。然而，硫代酰胺仍然是治疗中重度GD的孕妇的选择。放射碘在妊娠期显然是禁止的，手术通常保留在对硫代酰胺有严重反应或耐药的情况下，如果需要，手术只推荐在妊娠中期进行。现在的治疗目标是达到产妇正常的游离甲状腺素水平，在正常或略高于上限。治疗不应试图达到一个正常的TSH水平，因为这可能导致胎儿的过度治疗。最佳的治疗方法是在女性有意怀孕时改用丙硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶在妊娠头三个月保持不变。至于怀孕中期改用他巴唑，目前数据不足以得出结论。五、展望在不久的将来，在基因技术取得重大进展之前，研究环境的作用可能更具指导意义。病毒感染引起的关键基因反应元件表观遗传学改变以及微生物组在GD发病机制中的影响，需要更多关注和进一步研究。GD患者的治疗多年来没有实质性的变化，但巨大的变化即将出现。许多新的治疗方法目前正在临床试验中，希望它们不会像当前的治疗方法有同样的缺点。实际上，针对甲状腺和甲状腺外GD的新型和疾病特异性治疗主要针对疾病的主要自身抗原和/或在免疫反应中起重要作用的分子。该图显示了格雷夫斯病的新兴疗法。几种治疗格雷夫斯病和格雷夫斯眼病的药物正在评估中，这些药物针对的是病因学上的主要参与者，包括T细胞、B细胞、成纤维细胞和脂肪细胞。IGF1R，胰岛素样生长因子1受体;SMANTAGs，小分子拮抗剂。原文地址：Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Stagnaro-Green A, Kahaly GJ. Graves' disease. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 2;6(1):52. doi: 10.1038/s41572-020-0184-y. PMID: 32616746.2021年05月09日3600
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郭晓珍主任医师 江阴市人民医院 内分泌科 1.平常吃无碘盐，不吃含碘的食物，包括海带，紫菜，海蜇等。 2.注意休息，避免劳累，不宜剧烈运动。 3.补充足够的热量和营养，包括糖类，蛋白质和维生素，可以适当多吃牛奶，瘦肉，鸡蛋等。出汗比较多的时候应注意补充足够的水分，不喝咖啡，浓茶等刺激性饮料。 4.首次使用抗甲亢药物，包括甲巯咪唑，丙硫氧嘧啶，应注意每周复查肝功能和血常规，如果服药期间出现发热、咽痛、皮疹、恶心、呕吐、纳差等不良反应，应该及时复诊。此后每个月复查甲状腺功能，调整药物剂量。病情平稳后，可适当延长复查间隔，抗甲亢药物的起效时间比较慢，一般在两周以后，患者在服药之初的症状改善，可能不是很明显，不能着急，紧张。 5.抗甲亢药物的疗程一般比较长，平均两年左右，期间不能自行停药，停药后容易病情反复，导致疗效下降。2021年05月06日731
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张薇副主任医师 盛京医院 内分泌科 1、休息，避免劳累2、补充足够热量和营养，包括糖、蛋白质和维生素等（例如牛奶、豆浆、瘦肉、鸡蛋、鱼、肝脏、各种糖类碳水化合物等）。出汗多，应保持足够的水分补充，不宜喝咖啡、浓茶等刺激性饮料。3、禁食含碘食物（海带、紫菜、虾、贝类等海鲜），建议食用无碘盐。4、首次应用抗甲状腺口服药（例如赛治、丙硫氧嘧啶等）应注意每周复查肝功、血常规，如果服药期间出现发热、咽痛、皮疹、恶心呕吐、黄疸等不良反应，请立即门急诊就诊。此后每个月复查甲状腺功能调整药物剂量。病情平稳后，当药物减量至维持期剂量，可适当延长复诊时间至3个月左右5、口服抗甲状腺药物治疗疗程较长，平均约一年半左右，期间不能自行停药，停药后复发率较高2021年05月04日2224
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汤长江主任医师 深圳市龙岗区妇幼保健院 普外科 我们知道，目前甲亢病人在治疗上无非还是这三种治疗方法，一是药物治疗，二是手术切除甲状腺，三是放射碘治疗。这三种治疗方法各有利弊，许多甲亢病人虽不满意，但又无可奈何。近几年来在甲亢治疗的方法上没有大的突破，因此，国内外的甲亢治疗指南内容也没有大的更新。下面我们来谈谈几种方法的优缺点，首先讲第一种，内科药物治疗，主要是以口服抗甲状腺药物 ， 时间在 2 年左右，治疗周期较长，而且部分病人会加重和复发，最终 将改用其他治疗手段。最让病人揪心的是这类抗甲状腺药物有损害肝 功能、损害骨髓干细胞，经常出现血细胞减少的并发症，肝功能损害，为此需要经 常查血常规、肝功能，一般每半个月一次，经常需要调整药物，费时 费力，非常麻烦。最重要的是还有近60%左右的复发，这导致最终患者改用放射碘或手术进行治疗。? 第二种是外科传统开刀手术；一般 情况下是在颈部开一长口约 5-6cm，切除 大部分甲状腺，手术时间长，出血多，麻醉复杂，手术损伤大，并且将遗留一个常 见的颈部刀疤（俗称“自杀痕”），有潜在手术并发症的可能。为许多病人所不能接受，尤其是年轻女性患者（如图）。? 这也包括部分人使用的腹腔镜下甲亢 外科手术，因其创伤更大、风险更高的缺点完全掩盖了将手术疤痕移位于身体隐蔽部位的优势，而不被多数患者所接受。是颈部不留疤痕创伤更大的美容手术。 第三种是放射性碘治疗，就是利用甲状腺组织吸碘的特性，给予甲亢患者口服一定剂量的放射碘，吸收积 聚于甲状腺处，对甲状腺组织造成辐射杀伤，减少腺体量从而达到治 疗甲亢的目的。这种治疗由于需要一段时间的放射防护，对周围人有一定的心理影响，而且这种治疗的长期随访发现甲状腺功能低下的发 病率极高，10年随访甲状腺低下的发生率几近99%，因此一般多用于甲状腺癌复发转移，甲亢患者不到万不得已是不轻易使用此方法的。 看完这三种常见的甲亢治疗方法，让我们的病人真是很难決择。面对甲亢的毒性症状，长时间服药的烦恼，对药物负作用的担心，对突眼进展的恐惧，对放射碘和手术切除的害怕等等，让我们的病人感到无奈、无助，寻找一种新的好的治疗方法成为我们的一种梦想。 我们下面介绍一种有效安全的超微创消融治疗甲亢的方法，其实这个微创消融手术在过去曾有许多专家都做过，但由于在消融的范围上没有达到等同于传统手术切除的范围，所以多数专家对治疗效果都不是太满意，应用范围也受到限制，达不到传统手术切除的效果，所以该微创消融手术没有得到推广和应用。深圳市龙岗区第三人民医院汤长江团队在多年甲状腺结节微波消融治疗的基础上开展了甲亢消融治疗的技术攻关，喜获突破。目前甲亢微创消融治疗项目是区三院微创介入治疗最具特色项目，是国内系统完成一次性双侧消融治愈甲亢病人最多、取得效果最好、覆盖类型最广的团队，该团队首提完全消融，消融+药物管理，核磁评估等新概念。不仅对一、二度肿大甲亢、对三度肿大甲亢也取得了很好的效果，目前该技术新颖、成熟、可靠，使微创消融手术达到完全等同于传统手术切除甲状腺治愈甲亢的效果，避免了传统手术创伤大、并发症高的弊端。 截至目前已接待（或接受）国内大多数省份、50多个地区的甲亢病人的咨询或专程来院求治，越来越多的省内外甲亢病人慕名而来，由于甲亢消融治疗具有微创、手术时间短、不出血、安全有效、无手术疤痕，一次完成双侧甲状腺消融治疗的特点，达到最终停药的治疗效果、因治愈率高的特点而深受病人喜爱，尤其是年轻女性甲亢病人。汤长江团队甲亢消融治疗项目得到了同行们的认可，该团队负责人汤长江主任受邀中国医师协会全国消融治疗培训班，专题讲座甲亢消融并出相关考题，是35、37、40期的培训老师，在2020年度参加了国内多数的重量级微创介入大会（包括中国肿瘤大会，中国抗癌协会专家委员会年会，中国临床肿瘤协会专家委员会年会等），受邀专题讲座甲亢消融项目。受邀帮扶了广州、深圳、东莞等8家二甲、三甲级公立医院开展甲状腺（甲亢）微波消融手术，并主办3次省级甲状腺微创消融会议继续教教育项目。甲亢消融治疗项目越来越受到甲亢患者的喜爱。 我们了解到，根据汤长江主任的介绍，越是早期发现的甲亢、越是小的甲亢以及甲亢合并症少的甲亢患者，微波消融治疗效果越好，可以达到立竿见影的治疗效果。通过了解甲亢治疗的这些知识，应该知道该如何进行个体化选择了吧。 本文由汤长江原创，未经许可，请勿转载2021年03月14日1291
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滨州医学院附属医院
全科医学科
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