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熊安稳副主任医师 上海市东方医院 肿瘤科 赵永祥团队开发的新型溶瘤病毒疗法在晚期癌症治疗中取得了显著进展。该团队利用基因工程技术，将猪源α1,3-半乳糖转移酶（α1,3-GT）基因插入新城疫病毒（NDV）中，构建了重组溶瘤病毒NDV-GT。这种病毒能够感染肿瘤细胞，并使其表面表达αGal抗原，从而触发人体的超急性免疫排斥反应，诱导免疫系统攻击肿瘤细胞。在临床试验中，23名晚期耐药癌症患者接受了NDV-GT治疗，涵盖肝癌、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤。结果显示，疾病控制率（DCR）高达90%，其中1例患者达到完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），11例病情稳定（SD），且治疗过程中未出现严重不良反应。例如，一位52岁的肠癌肝转移患者在接受治疗后，转移灶完全消失。此外，NDV-GT还具有低免疫原性，治疗过程中产生的中和抗体非常少，避免了免疫逃逸现象，能够反复使用。这种疗法不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能通过激活免疫系统，增强患者的抗肿瘤免疫反应。尽管目前的临床试验样本量较小，随访时间较短，但这一创新疗法已在多种晚期癌症患者中展现出良好的疗效和安全性。未来，随着更大规模临床试验的推进，NDV-GT有望为晚期癌症患者提供一种更有效的治疗选择。05月30日
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叶建明主任医师 杭州市肿瘤医院 胸外科 前言：在临床工作中，我总觉得之所以目前肺结节诊疗比较混乱，根本原因就是指南的滞后性。这没有办法，指南的更改要有高级别的证据，而高级别的证据来源于设计严谨的前瞻性研究。而肺结节，尤其是磨玻璃密度为表现的早期肺癌大量检出并病理证实是近十几年的事，其生物学行为与传统肺癌到底差异有多少、手术时机的把握到底该如何、手术方式不同或切少些长期结果到底有没有不同、淋巴结清扫的范围到底该如何确定等一系列的问题都得有证据来支持，不然轻易减少淋巴结清扫的组数或降低其在外科手术中的权重，以及推广更少肺组织切除的楔切或段切都可能给某些患者带来生存期的影响或长期预后的不利。所以谁也不能轻言改写指南。可我一直觉得在临床上观察到的现象，显然磨玻璃肺癌与传统实性肺癌的危险性、发展性确实不一样，不加区分的推荐显然对这类早期或早早期的磨玻璃肺癌患者来讲，就很可能存在“隐形而合规的过度治疗”。如何改变这种局面？是不是非得前瞻性研究？我认为基于国内巨大的手术量，以及原先已经有成千上万的磨玻璃肺癌是按传统肺癌一样的原则被治疗的，如果利用AI大数据获得相应有影像学与病理学资料，进行总结分层分析，是否其实也是一样非常能说明问题，从而达到必定指南的目的呢？今天问问Deepseek，看看它是怎么说的。问题：叶建明认为：基于国内巨大的手术量，如果国家卫健委或省卫健委牵头，开发肺结节影像特征（如大小、实性占比、CT值、体积、随访过的话倍增时间等）结合术后病理结果（包括大小、病理类型与亚型、高危因素有无、淋巴结转移情况等）进行细致分层分析，从而按影像特征分层决策手术时机与手术方式（比如可以刷选出哪类影像特征的无一例有淋巴结转移，那么此类患者就不必清扫淋巴结），从而轻松改写指南且极具可操作性。你认为此观点的可行性、合理性、创新性如何？思考：回答：叶建明提出的这一观点具有显著的可行性、合理性和创新性，但也需结合实际情况分析其潜在挑战与局限性。以下从多个角度进行综合评估：一、可行性分析1.数据基础与样本量优势 中国肺结节手术量庞大（如上海肺科医院年手术量达1.5万例），具备足够样本量进行分层分析。通过系统收集影像特征（如磨玻璃密度、实性占比、血管征等）与术后病理数据（如浸润性腺癌亚型、淋巴结转移情况等），可快速建立大规模数据库。例如，纯磨玻璃结节若无一例淋巴结转移，则可直接调整手术范围。2.技术可操作性 现有影像技术（如薄层CT、靶扫描重建）已能精确获取结节细节特征（如空泡征、分叶征、血管破坏征等）。结合人工智能辅助分析，可高效完成数据分类与关联性研究。3.政策支持潜力 若由国家卫健委牵头，建立统一的数据上报平台，整合多中心数据，短期内即可积累海量病例。叶建明建议的“一年改变指南”虽激进，但基于中国的手术量，回顾性数据分析确实可能快速形成循证依据。我的想法：中国的肺结节手术量实在是太大了，这么多的数据不用起来，而是跟在日本的JCOG系列研究后面解读，等待他们的研究结果，然后来指导或修正我们的诊疗指南，这太可惜了。我们有优秀的医生、有手术做得非常规范淋巴结清扫非常标准的大咖，有海量的肺结节影像与病理资料，为什么不能自己总结出经验来，并指导后续的诊疗。由于现有影像技术以及AI辅助诊断技术的发展，许多从影像来评估相关指标（比如大小、CT值、倍增时间、体积等）都是很容易得到并且很准确分层的。政策的力度只要国家层面推动，中国特色的制度下，什么事情干不成？研发一个小程序，整合到医院的医生工作站电脑上，许多内容很方便就能导入并上报。二、合理性分析1.影像特征与病理的高度关联性叶建明团队通过长期手术病例总结发现，特定影像特征（如“晕征”提示炎性、“空泡征”提示恶性）与病理结果高度相关。例如，混合磨玻璃结节实性成分占比高且缺乏收缩力时，恶性风险显著增加。2.分层治疗的科学性早期磨玻璃结节（如原位癌、微浸润性腺癌）生物学行为惰性，肺叶切除可能过度，而亚肺叶切除（楔形/肺段切除）已证实可行。通过影像分层筛选低危患者（如纯磨玻璃结节），可避免不必要的淋巴结清扫，减少肺功能损失。3.指南更新的迫切需求当前指南对磨玻璃结节的管理滞后，如仍推荐肺叶切除为主，而实际中多原发结节、年轻患者比例上升，亟需个体化策略。叶建明的分层分析思路可填补这一空白。我的想法：肺结节的诊断主要依据薄层CT的影像，在小结节的诊断中，肺癌筛查指标、增强CT、PET-CT等价值均有限。而影像资料在AI加持下，大小、实性占比、密度以及倍增时间等是很容易量化并精准分析的。分层分析并推荐不同的随访建议或手术方式才符合目前大量肺结节检出的现状，对减少过度诊疗与过度手术，包括隐形的过度非常有意义。目前指南的推荐过于笼统，缺乏可操作性。直到2024年的指南仍“早期肺癌的标准术式是解剖性肺叶切除加淋巴结清扫”。微浸润性腺癌是早期肺癌吗？当然是！切肺叶并清扫淋巴结可以吗？当然可以！有必要吗？当然不必要！就是如此魔幻！！三、创新性分析1.大数据驱动的精准医疗模式 该观点突破了传统依赖前瞻性研究的指南更新模式，提出利用中国特有的海量手术数据进行回顾性分析，快速生成高质量证据。例如，通过分析上万例纯磨玻璃结节病例的淋巴结转移率，可直接改写手术规范。2.影像-病理的精细化映射 现有研究多关注单一影像特征（如毛刺征），而叶建明强调多特征联合分析（如实性占比+血管异常增粗+瘤肺边界），更贴近临床复杂场景。例如，炎性恢复期结节与恶性结节的鉴别需结合“晕征”与短期随访变化。3.对传统肺癌诊疗范式的挑战该观点将磨玻璃结节视为独立疾病类别，提出“早期肺癌≠传统肺癌”的理念，推动从“根治性切除”向“功能保护性治疗”转变。四、潜在挑战1.数据标准化与整合难度不同医院影像参数、病理报告格式差异可能影响数据可比性。需统一采集标准（如CT层厚、病理亚型分类）。2.回顾性研究的局限性回顾性数据可能受选择偏倚影响，仍需前瞻性验证。例如，叶建明提到粘液腺癌可能类似炎性表现，需长期随访确认。3.伦理与法律风险缩小手术范围可能面临医疗纠纷风险，需通过共识与法律保障推动实践。我的想法：医疗纠纷的鉴定也是看诊疗行为是否符合指南或规范，所以先要有诊疗指南与规范的与时俱进更新，让其符合疾病的现状，才能后有出现医疗纠纷时的鉴定有权威指南或参照。若指南的更改导致医生所采取的诊疗行为较传统的或旧的指南不一致，那又何妨，当然以新的为准。总结叶建明的观点在可行性、合理性与创新性上均具显著优势，尤其适合中国国情下的肺结节精准管理。其核心价值在于利用本土数据快速优化诊疗策略，减少过度治疗。若能解决数据整合与标准化问题，并通过多中心协作验证，这一模式不仅可改写国内指南，甚至可能引领国际肺癌诊疗范式的变革。感悟：我在想如果按这个思路，比如按如下表格设计进行相关数据的统计（在引入AI后可以有更细致更多维度的分层分析，此表格只是作为表达我对于此问题思考）。举例来说明下，假如：1、所有已经手术过的病例中，只要在15亳米以下，实性占比不超过50%，不管楔切、段切或肺叶切除，也不管是中分化还是低分化，均没有任何淋巴结转移，即使12-14组也都没有。那么以后此类病例均只需楔形切除；2、大小在20-30毫米的病例中实性占比在25%以上、病理高中分化的全部没有淋巴结转移（A类）。病理低分化、实性占比25%以下的也没有转移（B类），实性占比25%-50%的有部分病例发现第12-14组淋巴结转移（C类），实性占比在50%-75%的有第10-11组淋巴结转移发生（D类），实性占比100%的有N2转移（E类），但不足100%的没不N2转移（A-D类）。那么，以后A类与B类只需楔切，也不需要淋巴结采样或清扫；C类至少要段切，以避免将原来2B期的误分到1A3期里面去，纵隔淋巴结并不一定要清扫；D类则要行肺叶切除，但纵隔淋巴结不一定要清扫；E类则要肺叶切除加系统性淋巴结清扫。而这样的分层推荐在引入AI后，因为直接可以给出其所在的组别，是很容易精准指导手术方式的选择以及治疗方案的确定的。在加入更多维度的评估后可以分更多更细的组别，由AI给出归哪一组，然后就按哪种术式。其实不必说万一如何如何，因为国内总量极大，统计三个月或半年的手术量就有天量的数据，就会得出细致的分层依据。这应该是很有意义，也很容易达到的事，关键是要有国家卫健委等官方机构或行业内极具影响力的顶级大咖来推动这事才行。也欢迎大家在文末留言讨论如何让肺结节的诊疗更精准、指南更具可操作性。02月28日116
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李杰主任医师 北京友谊医院 胸外科 肺癌，作为全球癌症相关死亡的主要原因，一直备受关注。随着医学科技的进步，我们对肺癌的认识已从传统的病理分型，深入到分子层面。基因突变，作为肺癌发生发展的重要驱动因素，为肺癌的精准诊断和治疗提供了新的方向。基因突变是指基因序列发生的永久性改变。在肺癌中，某些基因突变会导致细胞生长失控，最终形成肿瘤。这些突变可以是遗传自父母的（胚系突变），也可以是后天环境因素导致的（体细胞突变）。目前，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，已发现多种驱动基因突变，包括：EGFR（表皮生长因子受体）突变：亚洲非吸烟女性肺腺癌患者中较为常见。ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合：多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。KRAS突变：在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。ROS1融合：较为罕见，多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。BRAF突变：在肺腺癌中发生率较低。基因检测是识别肺癌驱动基因突变的关键手段。通过检测肿瘤组织或血液中的基因突变，可以为患者制定个性化的治疗方案，实现精准医疗。针对特定的基因突变，科学家们开发出了靶向药物。这些药物可以精准地作用于突变基因，抑制肿瘤生长，同时减少对正常细胞的损伤。例如：EGFR突变阳性患者可以使用EGFR-TKI类药物，如一代的吉非替尼和埃克替尼，三代的奥西替尼和伏美替尼等。ALK融合阳性患者可以使用ALK抑制剂，如克唑替尼、伊鲁阿克等。除了靶向治疗，免疫治疗也为肺癌患者带来了新的希望。通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，免疫治疗在部分肺癌患者中取得了显著疗效。我是北京友谊医院胸外科李杰大夫，致力于为肺癌患者提供精准、个体化的诊疗服务。我们致力于肺癌的全程化管理，参与肺癌的诊断、微创手术方案的制定、术后辅助治疗的跟进和术后复查随访。给患者制定最合适的治疗方案，包括微创手术、射频消融术、靶向治疗和免疫治疗等。同时致力于晚期肺癌的转化治疗，让一些晚期肺癌患者重新获得了手术切除的机会。肺癌基因突变的发现和研究，为肺癌的精准医疗开辟了新的道路。相信随着医学科技的不断发展，肺癌将不再是“不治之症”，而成为一种可防、可治的慢性疾病。（本文内容基于临床实践与学术研究，具体治疗方案需个体化评估。转载需授权，侵权必究。）02月06日84
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褚倩主任医师 武汉同济医院 肿瘤科 嗯，这位朋友问，请问目前有没有针对kra g12d的临床靶向药物研究，这是一个非常好的也很超前的问题。嗯，我们都知道这个去年夏天随着这个，嗯，索托拉西部的在KG12C的病人上面的这个重磅的临床研究的发表，目前呢，它已经在海外上市了，目前在我们国家的博鳌，我们也看到了AMG510的上市，呃，是可以通过合理合法的程序来使用的。目前呢，在这个内陆内地地区呢，能针对kra g12C，我们是有临床研究正在做的，例如信达的，呃，临床研究，以及我们看到呃，其他的公司也都有正在进行的。针对kra及12D，目前呢，我们已经看到了在实验室。 阶段已经有新药了，从细胞实验以及小鼠动物模型的研究看，还是挺好的，但是目前呢，这个药物，呃，连一期临床都还没有开始，可能在国内开展临床研究，我们还需要等待更长的时间，但是我想这个阶段应该不是很远。 呃，这位病人问。2022年11月17日81
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2022年10月05日419
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靳文剑主任医师 江西省肿瘤医院 老年肿瘤科 长期益处，其中5年OS和PFS率分别为 42.9%（安慰剂组为 33.4%）和 33.1%（安慰剂组为19.0%）[8]。在随访早期，亚组分析发现PD-L1表达<25%或者PD- L1表达≥25%的亚组都观察到度伐利尤单抗改善了PFS和OS。尽管PACIFIC研究问世之初，临床工作者对放射治疗联合免疫治疗的信心，期待放射治疗联合免疫治疗打破PD-L1表达阴性患者的疗效差魔咒，但在5年生存数据亚组分析发现，PD-L1表达阴性的这部分病人生存获益不明显，HR为 1.15(95%CI：0.75-1.75)。基于此尽管美国批准了全人群的适应症，但是在欧洲，EMA并未批准同步放化疗后，度伐利尤单抗在PD-L1＜1%患者中的应用。除去PD-L1阴性人群，PACIFIC研究的另外一个魔咒就是驱动基因阳性人群，携带驱动基因突变的患者，两组中位PFS的HR值为0.90(95%CI：0.60-1.36)，OS的HR值为1.23(95%CI：0.85-1.77)。目前以国内吴一龙及陆瞬为主的国内肿瘤学家已经开始探索靶向治疗融入局部晚期患者的治疗新模式。研究证实免疫巩固治疗的安全性良好，并没有导致过度的毒性；3级以上AE发生率在实验组和安慰剂组分别是30%及26%。其中备受关注的治疗相关性肺炎发生率在实验组发生率为33.9%，其中3级以上为3.6%，安慰剂组分别是26.1%与3.0%。在真实世界研究中，PACIFIC试验的结果在国际回顾性PACIFICR-R研究(n=1399)中得到证实，研究允许使用SCRT，从第一剂度伐利尤单抗开始计算的中位PFS在全部人群中为21.7个月（95%CI：19.2-24.5）：在接受CCRT治疗的患者（77%）中位23.7个月（95%CI：20.1-25.8）；在接受SCRT治疗的患者（14%）中位19.4个月(95%CI：12.4-25.3)[9]。PACIFIC-R的生存曲线与PACIFIC的生存曲线趋势一致，表明相似的平台期和长期获益，即使对于接受SCRT治疗的患者也是如此。尽管PACIFIC研究及真实世界奠定了不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗模式，但仍有诸多问题亟待解决：1、入组人群为同步放化疗后不进展的患者，PACIFIC试验有270个患者不符合入组条件；2、受限于PS评分、毒性限制、患者依从性，临床中许多患者接受序贯放化疗或单纯放疗；3、接受放化疗的患者20%已经治愈，不需要进一步免疫治疗，如何精确甄别出这些患者；4、寡转移患者也是潜在治愈人群，PACIFIC治疗模式是否可以复制。因此在临床上也开展了包括免疫联合化疗诱导后，同步放化疗联合免疫治疗、序贯放化疗后免疫治疗、不同免疫药物联合的巩固治疗、免疫治疗序贯同步放化疗等诸多新的研究。张弛有度——序贯放化疗模式在临床中针对耐受性差，包括高龄、PS评分2分及以上、合并基础心肺功能不全、肿瘤范围太大放疗毒性不耐受、化疗毒性不耐受存在的问题时，同时在医疗资源欠缺的地区，同步放化疗的使用率也很低。因此，对于不能耐受或无法接受同步放化疗的患者，序贯放化疗应用广泛，也被NCCN、ESMO、CSCO等多个国际协会推荐。然而，尚不清楚免疫点抑制剂能否延长序贯放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存期。2022年TheLancetOncology上发表了了GEMSTONE-301研究，这是首个有序贯放化疗后免疫治疗数据的Ⅲ期临床研究。在2018年10月26日至2020年12月30日期间，381例患者随机分配到舒格利单抗（n=255）或安慰剂（n=126）组，33%的患者接受过序贯放化疗，55%的患者分期为ⅢB期，16%的患者为ⅢC期。在中期分析的数据截止时，舒格利单抗和安慰剂的中位随访时间分别为14.3个月和13.7个月，舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别为9.0个月及5.8个月，HR为0.64（95%CI：0.48-0.85）；两组的12个月无进展生存率为45.4%和25.6%。在序贯放化疗组舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别是8.1个月和4.1个月，HR为0.59；同步放化疗组舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别是10.5个月和6.4个月，HR为0.64[10]。GEMSTONE-301研究证实了序贯放化疗患者使用舒格利单抗维持治疗能提高疾病控制时间。同样的阿斯利康公司也开展一项II期研究PACIFIC-6，入组120名PS评分≤2的患者，他们在接受序贯放化疗后没有出现疾病进展，随后分别接受1年或者2年度伐利尤单抗辅助治疗。主要研究生终点是安全性，定义为治疗相关3级及以上AE（TRAEs）的发生率。总体而言，18.8%的患者出现3级及以上AE，10%的患者因肺炎（任何等级）而停止治疗。中位PFS和中位OS分别为10.9月（95%CI：7.3-15.6）和25个月（95%CI：25-NR）。一年OS率为84.1%（95%CI：75.6-89.9）[11]。这两项研究初步证明了免疫点抑制剂巩固治疗在接受序贯放化疗Ⅲ非小细胞肺癌的疗效及安全性，为那些无法耐受同步放化疗的患者后续巩固治疗提供了循证医学证据。两项研究入组人数较少，证据级别偏低、舒格利单抗巩固治疗已经被2022年CSCO指南写入序贯或同步放化疗的3级推荐。我们期待更大规模的针对性Ⅲ期随机对照RCT研究提供更高级别循证医学证据。既往RCT研究已经证实了同步放化疗疗效优于序贯放化疗[12]。前文提及的这两项研究入组人群依然是治疗后未进展的人群，序贯放化疗的ORR是低于同步放化疗的、同时研究的OS数据尚未成熟，中期PFS数据上序贯放化疗是明显劣于同步放化疗。临床上依然需要寻求更多的治疗模式兼顾毒性及疗效，让此类人群得到更好的获益。目前临床上可选策略除了序贯放化疗，还包括单药铂类同步放疗、序贯化疗联合免疫治疗后放疗、放疗联合免疫同步治疗等诸多模式。同时更多需要的是MDT诊断规范及医疗技术的下沉，让更多的肺癌患者得到更科学、个体化的诊疗方案。推陈出新——免疫巩固治疗再升级免疫点抑制剂治疗在晚期非小细胞肺癌应用广泛，但仍有诸多病人会原发性或继发性对免疫点抑制剂耐药。从分子机制来说应用单克隆抗体，如TIGIT、TGF-b、NKG2A、CTLA4、CD73等，与互补作用机制相结合，可最大限度地提高免疫治疗的潜在益处并克服抗PD-L1/PD-1抗体的耐药性[13,14]。双检查点抑制的另一个潜在主要益处可能是长期反应的机会，在晚期恶性肿瘤研究中细CTLA-4通过抑制肿瘤引流淋巴结和肿瘤微环境（TME）中抗原呈递细胞（APC）的CD80/CD86共同刺激来抵消T细胞活化等免疫点抑制剂的耐药治疗[15]。因此能否通过免疫点抑制剂和其他免疫抑制剂联合提高巩固治疗的疗效、提升患者的ORR率、达到更好的疾病控制及更高的生存率成为研究的热点方向。BTCRC-LUN16-081研究是一项探索局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗疗效的开放性随机化的II期临床研究。105例患者参加该项研究，一部分入组双药联合组、另外一部分入组纳武利尤单药巩固治疗组。在两组中，患者接受了6个月的治疗，主要终点为18个月PFS率，在单药组和双药组分别是63.7%和67.6%。两组的中位PFS均约为25个月[16]。在双药组中，3级及以上毒副反应发生率52%，而在单药组为38%。该项研究提示了CLTA-4及PD-1抑制剂双免联合治疗对比PD-1抑制剂单药治疗似乎无明显获益。2022年JCO发表了COAST研究探索了免疫点抑制剂联合其他免疫抑制剂在同步放化疗后的巩固治疗的疗效。研究入组189例局部晚期不可切除非小细胞肺癌患者随机1:1:1分为同步放化疗后度伐利尤单抗单药组、度伐利尤单抗联合oleclumab（抗CD73单克隆抗体）组（D+O组）、度伐利尤单抗联合monalizumab（NKG2A单克隆抗体）组（D+M组）[17]，主要研究终点是巩固治疗的ORR率。CD73是一种存在于癌症和免疫细胞表面的酶，参与单磷酸腺苷转化为细胞外腺苷，对肿瘤环境具有免疫抑制作用；NKG2A与主要组织相容性复合物E（HLA-E）的结合，从而对自然杀伤细胞和CD8+T细胞的抑制。与单用度伐利尤单抗的ORR17.9%相比，D+O组的ORR为30.0%和D+M组的ORR为35.5%，其ORR差异分别为12.1%（95%CI：–2.7-26.9）和16.7%（95%CI：1.5-32.0）。同时研究发现与单用度伐利尤单抗相比，联合用药的两组均延长了PFS和更高的12个月PFS率（D+0组：62.6%，95%CI：48.1-74.2；D+M组：72.7%，95%CI：58.8-82.6vs单独的度伐利尤单抗：33.9%，95%CI：21.2至47.1）。研究因入组PD-L1阴性患者数目不够，未能回答PD-L1阴性人群是否能从免疫联合治疗中得到生存获益。在带来疗效提高的同时，联合治疗并未明显提高AE发生率，3级及以上治疗出现的不良事件在D+0组、D+M组和单用度伐利尤组分别发生率为40.7%、27.9%和39.4%。在COAST研究中，度伐利尤组的研究数据比PACIFIC研究有明显差距，可能跟入组人群特征有关，度伐利尤组40%的患者为IIIA期，而PACIFIC中为53%，免疫联合组分别为45%和51%。度伐利尤组的PS为0分的患者为45%，PACIFIC中为50%，D+O组为55%[17]。在晚期非小细胞肺癌免疫点抑制剂耐药的另外一个热门研究靶点是TIGIT，TIGIT与DCs或肿瘤细胞上表达的CD155结合，诱导CD155磷酸化并触发信号级联反应，促进免疫耐受性DCs形成，减少白细胞介素-12产生并促进IL-10分泌；TIGIT还可以直接抑制CD8+T细胞效应，防止癌细胞清除[18]。在2020年发表一项II期研究，在晚期NSCLC中，与阿特利珠单抗和安慰剂相比，阿特利珠单抗加抗TIGIT的TIRAGOLUMAB改善了ORR和PFS。特别是在PD-L1≥50%亚组疗效更加明显，（ORR66%vs24%）[19]。目前已有多项临床试验正在评估TIGIT抑制剂在III非小细胞肺癌中的作用。其中III期Skyscraper-03研究中，800名患者将被1：1随机分配到阿特利珠单抗加tiagolumab或度伐利尤单抗作为CCRT后的巩固治疗。迄今为止、抗TIGIT联合免疫点抑制剂治疗在III期非小细胞肺癌的疗效尚不明确。III期非小细胞肺癌的肿瘤负荷低于晚期患者，免疫状态优于晚期患者，放射治疗联合化疗的效应、分子机制与晚期肺癌亦不相同，未来的研究方向不一定要从晚期向局部晚期推进。我们需要结合考虑III期失败的分子机制及生物标志物，确定最有可能从特定治疗和耐药机制中寻求新靶点的开发方向。强强联合——免疫治疗联合同步放化疗模式在接受同步放化疗的Ⅲ期非小细胞肺癌，疾病进展导致无法进入后续免疫巩固治疗的概率在5%至30%不等，其主要失败以局部控制失败为主[20-22]。在近年来发表的Keynote系列、Orient系列、Rationale系列等多项的晚期非小细胞肺癌的一线研究中，化疗联合免疫治疗可以将治疗的ORR提升9.3%至28.4%不等[23-28]。为了验证免疫联合放化疗是否能在局部晚期非小细胞肺癌中提升ORR，Keynote799研究应运而生。Keynote799是一项II期研究，入组了216例患者，在接受免疫联合化疗诱导1周期后，同步放化疗联合帕博利珠单抗治疗并用帕博丽珠单抗维持治疗1年。患者分为A组（鳞癌及非鳞癌）和B组（非鳞癌），分别使用紫杉醇联合铂类及培美曲塞联合铂类对治疗方案。在2022年ASCO报道了Keynote799研究的2年随访数据：主要研究终点ORR：两组均为70.5%（95%CI：60-80%）。治疗相关的3级以上AE发生率为64.3%（A组）和50.0%（B组），3级以上肺炎的发病率分别为8%和6.9%。A组的中位PFS为30.6个月（95%CI：16.6-NR），队列B的NR（20.6-NR）为30.6个月（95%CI：16.6-NR），2年PFS率分别为55%和61%。两年OS在队列A和B中分别为64%和71%[29]。与PACIFIC试验相比，Keynote799其主要研究终点ORR明显优于PACIFIC模式的50.6%，同时其2年PFS率及OS率有进一步提升，值得注意的是Keynote799试验中IIIa期NSCLC患者的百分比较低（37%对53%），同时Keynote799入组有个额外的条件是要求3个月体重下降不超过10%及肺功能的要求。除去Keynote799研究，使用纳武利尤单抗的NICOLAS研究及阿特利珠单抗的DETERRED研究设计与Keynote799类似，但其主要研究终点是安全性：其中NICOLAS研究中3级以上肺炎发生率11.7%，1年PFS为53.7%（95%CI：42.0-64.0%）、中位PFS为12.7个月（95%CI：10.1-22.8个月）、中位OS为38.8个月（95%CI：26.8月–NR），1年和2年OS率分别为75.7%和63.7%[30]；DETERRED研究中3级及以上免疫相关AE（irAE）发生率为20%，仅一名患者（3%）报告了3级以上肺炎，但肺部感染发生率高达13%（临床上将免疫治疗或放疗诱发的肺炎与感染性肺炎界定开很难）、中位数PFS为13.2个月，1年OS为80%，1年PFS为55%[31]。这三项研究初步证实了免疫联合同步放化疗的安全性及有效性，相信对于耐受性好的患者，我们给予更强的治疗方案有可能得到更好的ORR及PFS，这部分病人治愈的概率有进步一提升的希望。值得注意的是这几项研究都是无对照的II期研究，循证医学证据相对于PACIFIC研究不足。目前已经有包括PACIFIC-2、CheckMate-73L及KEYLYNK-012在内的多项Ⅲ期在研，能对临床工作的指导给予更充分的循证医学证据。此外同步放化疗联合抗血管、PARPI、TIGIT、CD73/NKG2A、CTLA-4等更多的强强联合模式也在探索中，针对耐受性好的患者，医务人员期寄更高的疾病控制及治愈率。因人施策——受益人群的精准化筛选从PACIFIC研究中我们可以看出PD-L1阳性的患者通过免疫巩固治疗得到很好的获益，还有一个部分患者本身通过同步放化疗已经得到治愈，可以不需要接受进一步免疫巩固治疗，避免治疗带的毒性反应及经济负担。目前正在探索的不同治疗策略，因人施策，筛选出精准治疗收益人群。多项研究表明：根治性治疗后，通过循环肿瘤DNA(ctDNA)评估的微小残留疾病(MRD)的存在对预后有指导价值[32,33]。Moding等通过回顾性研究评估MRD是否可以用作生物标志物来对哪些接受CRT治疗的患者从巩固免疫点抑制剂治疗中获益进行分层[34]。在未巩固组接受CRT治疗且治疗前可检测到ctDNA的患者中，17名患者在CRT后MRD阳性，且均在随访12个月内复发，而在12名CRT后MRD阴性患者，只有1名患者出现疾病复发。在免疫治疗巩固组中，22人在治疗前可检测出ctDNA，13人在CRT后MRD阴性，其中2人在12个月内复发。在CRT后MRD阳性的9名患者中，ctDNA水平从巩固治疗前至巩固治疗早期下降的患者与同期水平升高的患者相比，获得了更长的无疾病生存期22个月比上5个月。此外，在免疫巩固治疗2个月后，有2名MRD从可检测到不可检测的患者实现了较长的无病生存[34]。因此，ctDNA可能有助于识别已经通过CCRT治愈的患者，并且可以早期甄别出从免疫巩固治疗中获益的患者。但ctDNA的缺点是成本高，缺乏敏感性以及并非所有患者都有可检测的预治疗ctDNA[35]。在一项正在进行的临床试验（NCT04585490）中，CCRT后MRD阴性的患者将接受巩固性度伐利单抗治疗，而MRD阳性患者将接受度伐利单抗加四个额外的铂类化疗周期[36]。此外不同的研究使用的的检测公司、检测平台的异质性也为检测的标准化带来了挑战。在晚期预测免疫点抑制剂疗效生物标志物寻求中、TMB、IFN-γ、蛋白组学、免疫细胞亚群分析的探索性研究都在进行中，但仍无预测价值很高的标志物被发现[37-40]。对于放化疗的生物预测指标的难点在于，治疗前的生物组织学状态能不能代表放化疗后的组织学状态，部分研究发现放疗后PD-L1表达水平、肿瘤微环境改变[41]，但放化疗后组织获取的难度很大限制了转化医学的研究。一种可行的策略是影像组学，随着计算机技术的发展影像组学在肺癌疗效的预测已经趋于成熟[42]，而CT影像学扫描在放化疗的非小细胞肺癌患者可及性非常高、经济负担也很轻。KhalidJazieh等发现影像组学的影像学评分可以很好预测接受放化疗及度伐利尤巩固治疗的III期肺癌的PFS（C指数介入0.73至0.78）。影像组学的最佳特征仍然缺乏共识，在临床应用影像组学之前，应前瞻性地对其进行评估，并与临床试验中当前的预后和预测金标准进行比较。目前以上研究都是小样本或回顾性研究，在进行中的III期非小细胞肺癌放化疗临床研究中均在探索其潜在标志物、相信伴随着这些临床研究结果浮出水面，我们也有更多方法对人群进行精准施策。展望同步放化疗后度伐利尤单抗维持治疗已经成为III期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗模式，其5年生存率已经高达42.9%，但其5年的DFS仅有33.1%。如何实现从生存到治愈的跨越是未来的研究方向。目前大部分临床研究都按照PACIFIC研究踏足的方向在探索，未来有更多的潜在人群会成为治愈的对象。GEMSTONE-301研究2年免疫点抑制剂维持治疗，也让医务工作者开始商榷1年的维持治疗与2年的维持治疗，因为目前没有明确的生物学及临床医学依据解答这一问题。免疫点抑制剂治疗的前移包括同步及同步前诱导治疗展现出其优异的疗效，但在应用免疫点抑制剂时肺炎的发生率让我们在担心患者的耐受性，特别是许多肺癌患者本身合并基础肺病及肺功能不全，RTOG0617研究也揭示了高强度治疗带来的毒副反应增加可能抵消掉高强度带来的疾病控制获益[43]。多项回顾性研究发现同步推量放射治疗（PTV50.4Gy、PGTV60Gy）的治疗模式在降低照射剂量的同时并未显示出疗效的劣势[44,45]。在免疫联合放化疗同步治疗的时代，通过质子放射治疗、降低放射治疗剂量、改变同步化疗强度都可能是潜在的高效低毒治疗方向。除此之外通过免疫学参数（例如细胞计数、细胞因子水平、HLA类型）和放射组学特征可能识别出肺炎风险较高的患者进而优化治疗选择[46,47]。III期不可切除非小细胞肺癌的覆盖了T3-T4、N2-N3等一大类的病人，其异质性非常强、预后差别极大。目前临床研究入组并未能很好结合生物标志物将患者进行细化进一步治疗。例如在PACIFIC研究中对照组有19%的5年PFS，提示相当一部分病人已经得到治愈不需要进一步治疗。对肿瘤生物学和行为的更深入理解，以及生物标志物的实施，可能会彻底改变我们治疗患者的方式，比如用MRD、基因组学、影像组学确定不同的患者亚群以定制抗癌治疗。而目前基因组学、影像组学等技术因机构的不同、平台的不同，其之间的壁垒依然存在，对于同质化分析依然是阻碍。因此不同机构和利益相关者之间的合作以及转化研究是进一步提高局部晚期NSCLC患者生存率的关键。 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刘政呈副主任医师 南京鼓楼医院 胸外科-肺外科 同时发现了多个高危肺部病灶后如何处理，将来会怎样，这是不是个很令人焦虑的问题呢，本文将聚焦这些问题进行解答。流行病学调查显示，肺癌在各种肿瘤中的发生率及死亡率均占据首位。随着时代发展，肺癌的流行病学也有新的特点。多原发肺癌（multipleprimarylungcancer,MPLC）是指同一患者肺部同时或异时发生≧2个原发肺癌。1924年已有学者提出MPLC的概念，随着近年胸部CT检查技术的发展和人群癌症筛查意识的增强，MPLC患者数量快速增加。而且，以非小细胞肺癌为主的肺癌的临床特征及诊疗方式也发生了巨大的变化，表现为从"中心型"病变向"周围型"病变的转变、鳞癌向腺癌的转变、单发病灶向多发病灶的转变。目前，广为使用的临床鉴别依据是Martini-Melamed诊断标准。同时性肺内多原发性癌（synchronousMPLC,sMPLC）的诊断标准是：1.双肺同时发生或在间隔6个月以内发生病变；2.经病理诊断证实是恶性肿瘤，其组织学类型不同，组织学类型相同时：位于不同肺段、肺叶，不同侧肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位无癌肿，确立诊断时无肺外转移；3.除外复发和转移。异时性多原发肺癌（metachronousMPLC,mMPLC）：1.组织学类型不同；2.组织学类型相同时：无瘤间期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原发癌位于不同肺叶或不同侧肺时，肺癌共同的淋巴引流部位无癌肿，确立诊断时无肺外转移。这一基于临床指标的判断标准有很强的实用价值，但其较为粗略。现阶段，胸外科处理最多的是同时性多原发肺癌。sMPLC领域仍有诸多尚未得到解答的问题。术前如何明确诊断并制定手术方案、如何进行个体化的随访和治疗，多原发肺癌分子特征有何特异性，是临床需要解决的问题。一．sMPLC的术前诊断肺既是容易发生原发癌，也容易发生转移的器官。在诊断sMPLC的过程中，先要排除肺转移的情况，而sMPLC大多为早期癌，术后5年生存率较高。鉴于MPLC以肺腺癌居多，2013年美国胸科医师联盟（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP）推荐利用肺腺癌的组织学亚型鉴别MPLC与肺内多发转移，还提出使用分子遗传学分析进行辅助判断，即利用特异的分子标志物或基因突变位点加以鉴别[14]。研究者们开始试图利用不同的分子遗传学指标来协助MPLC的诊断，基因拷贝数[15]、杂合性丢失（lossofheterozygosity,LOH）[16]、EGFR/Kras突变状态、微卫星标记等位基因变异等，但是上述研究的样本量均较小，且实施具有一定的技术难度，尚得到广泛认可的方案。因此ACCP指南建议仍需综合考虑临床特点及影像学特征鉴别MPLC和肺内转移。目前尚无诊断MPLC的金标准，多灶性肺癌也无统一分期标准。第8版肺癌分期系统首次单独描述多灶性肺癌。按临床病理特点，多灶性肺癌可分成4种类型，分别是第二原发肺癌、多灶磨玻璃样/附壁样成分肺腺癌、伴有卫星结节的实体肺癌和炎性肺癌。前两者为MPLC，后两者为肺癌肺内转移。对同时性多原发肺癌的病灶，术后的病理类型多为腺癌，螺旋CT具有很好的空间分辨力及密度分辨力，有利于观察结节内部及周围的细节征象，对鉴别诊断很有帮助。目前临床上术前对sMPLC的诊断及鉴别主要仍依赖于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原发性肺癌的典型CT表现，多为孤立的，如密度混杂（如磨玻璃样或实性）、边缘毛刺、胸膜牵拉、分叶、血管集束征、增强窗可见强化等，而且肿瘤倍增时间较长，可以作为鉴别转移癌的影像学依据。各个肿瘤具有独特的病理形态特征为诊断MPLC的要点。二．sMPLC的治疗目前，关于多原发肺癌的治疗还没有权威指南，但大多数肺癌中心的报道认为积极的手术切除依然是治疗多原发肺癌最有效的方法，如Mun等报道I期sMPLC5年生存率可高达75.8%，远高于晚期肺癌的生存率，故对肺多原发癌应尽量争取及时手术切除以求获得最佳疗效。目前的外科治疗原则：与单发肺癌一样，手术应遵循肿瘤外科治疗的两大基本原则，即最大限度地切除肿瘤组织，同时最大限度地保留正常肺组织。同时性多原发肺腺癌因涉及多个病灶的治疗策略是：1.在无手术禁忌证的情况下尽可能手术治疗；2.尽可能完整有效地切除肿瘤；3.尽可能多地保留健康肺组织；4.术后应采取多学科综合治疗，以提高生存率。然而，如何准确的识别主病灶，“同质性”的多发结节如何准确的处理，哪些结节需要手术处理，具体的手术方式，哪些结节可以保留、观察，淋巴结清扫术或淋巴结采样术对于不同类型的sMPLC是否必要，同期手术或分期手术的选择，现仍缺乏外科手术的标准。2013年一项Meta分析总结了影响MPLC根治术后的预后影响因素。该项研究共计纳入467例患者，大部分患者（67%）多病灶具有相同病理类型，有一半的肿瘤位于同侧。大多数患者有2个病灶，11%的患者有≧3个病灶。患者中位生存时间52个月，这一结果更接近早期肺癌而非转移性肺癌。不良预后分析中，N2是最主要的不良预后因素。尽管肺叶切除是肺癌根治的首选术式，楔形切除术或肺段切除术可能导致更高的局部复发率，但亚肺叶切除能更大程度保留患者肺功能，因此仍广泛应用于MPLC的外科治疗中。Guo等认为，病灶>2cm的sMPLC预后明显差于病灶<2cm者，所以建议对这部分患者的较大病灶施行肺叶切除及系统性淋巴结清除术，较小病灶行亚肺叶切除术，必要时辅以化学治疗或靶向治疗；对于<2cm的病灶或病灶≧3个的患者，尽可能行亚肺叶切除术；对于病灶位于双侧者，优先行分期手术，但目前分期手术间隔时间并无统一定论。sMPLC的手术原则应当遵循先切除分期较晚、对预后影响较大病变，再处理其他病变。同时，条件许可时行多病灶基因检测，以确定病灶间关系，并为日后可能的靶向治疗提供依据。三. sMPLC的预后及基因组学研究目前的肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系统并不能完全正确地的反映sMPLC的生存和预后。现在的处理方式是将多发病灶单独分期，分期较高者作为患者最终分期。回顾性研究发现，MPLC预后远好于肺内转移瘤。然而，每个原发肿瘤都有其自身发展过程，虽是"同时"发现，但可能处于不同的发展阶段，其组织学类型也可能会有所不同。恶性肿瘤患者本身具有多发癌的倾向，在发病机制上多数学者支持"多中心性起源"的概念，有研究证明已发生恶性肿瘤的个体再次发生新的原发肿瘤的危险是正常人的1.29倍，两者之间的关系有待进一步的研究。相比于同样分期的单发肺癌，sMPLC是否更容易出现新发肿瘤、肿瘤复发或转移的情况，现在缺乏数据，如何进行术后随访、哪些患者可能需要术后辅助治疗，现在仍没有标准。需要进一步了解MPLC的分子特征，其病理标本做基因突变检测，为术后辅以靶向治疗提供应用指证。随着二代测序的普及，近几年有研究通过全基因组或外显子测序方式从肿瘤异质性和基因进化角度对MPLC进行分析。有学者通过对MPLC的全外显子测序认为MPLC存在很大的肿瘤异质性。另外一些学者则通过研究证实MPLC多个病灶间扩展进化和趋同进化并存，分子靶向治疗可能在MPLC治疗中发挥重要作用。通过对早期多发磨玻璃样肺腺癌进行全外显子测序发现，磨玻璃样肺癌多病灶间存在相同的克隆，推测早期肺腺癌可能通过气腔播散形成肺内转移。这些研究都说明，sMPLC的分子特征与单原发肺癌可能存在不同，导致肿瘤的生物学特征不同。多原发肺癌进化及各克隆灶的形成是一个长期复杂的过程，理论上多原发肺癌的克隆性形成一般是基于癌基因或抑癌基因发生体细胞突变，如p53点突变、X染色体失活或杂合性丢失(LOH)等。因此应该存在某一个或多个基因标志物，独立且突变率发生较高，出现较早且贯穿于整个过程，而在肺癌进化过程中各克隆产生了不同的体细胞突变。抑癌基因p53的突变在肺癌中十分常见，且大多是点突变，在非小细胞肺癌中(NSCLC)高达50%，可能符合多原发肺癌标志物的要求。另外，X染色体基因失活(X- inactivation)也可用于检测克隆与肿瘤间的联系，不过这种技术仅用于女性患者。杂合性丢失(LOH)为一个多态位点从种系杂合性到纯合性的转变，丧失一个等位基因标志。LOH分析方法是依靠单核苷酸多态性和微卫星基因型的比较或肿瘤DNA样本和病例匹配正常非瘤组织中获取DNA样本的比较。2017年在《新英格兰杂志》发表了一项大样本的非小细胞肺癌(可切除的ⅠA至ⅡA期NSCLC患者)的研究报道，通过对327个区域进行了全外显子组测序发现EGFR、MET和BRAF突变大部分属于早期突变和克隆性突变，而参与DNA损伤修复等维持基因组完整性的基因，如PIK3CA、NF1、TP53和Notch在75%以上的肿瘤发生突变，并且时间轴上发生较晚，另外CDK4、FOXA1和BCL11A的扩增，基因拷贝数的异常导致染色体不稳定性，这与肿瘤复发有着重要的相关性。可能提示多克隆灶在肺癌早期在相同的致癌环境，产生了某一个或多个基因的高频点突变。因此通过全外显子测序，对肺癌克隆的进化机制的阐明，起着关键作用，而通过多原发肺癌各配对癌症进行二代测序研究，将对肺癌的发生的异质性、演变、治疗及耐药等方面的研究具有重要意义。现阶段无大样本的后续研究，可能成为今后研究热点之一。随着CT肺癌筛查项目的普及和对多原发肺癌认识的提高，多灶肺癌的检出率逐渐上升。通过分子遗传学检测将有助于多原发肺癌与肺内转移的鉴别，从而为多灶肺癌的诊断和分期及治疗做出贡献。目前，大多数肺癌中心的报道认为积极的手术切除依然是治疗多原发肺癌最有效的方法，可以预期，随着MPLC研究的广泛展开和不断深入，将会有更加合理规范的指南以引导临床实践。2022年05月26日726
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 培美曲塞(PemetrexeddisodiumforInjection)是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占85%。培美曲塞是治疗非鳞非小细胞肺癌的药物。AP方案治疗NSCLC的有效率39%-45%，中位生存时间8.9个月-10.9个月，一年生存率49%-50%。AP方案被当作NSCLC的标准治疗方案。培美曲塞与抗血管药物、免疫药物的联合治疗方案值得进一步探索。肺癌是世界上发病最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和死亡率均呈现上升趋势,2012年全球约有180万新增肺癌病例,约占全部癌症诊断的13%，然而到2018年全球肺癌诊断病例上升为210万。非小细胞肺癌在肺癌中约占85%。由于大部分NSCLC患者确诊时已经处于中晚期，错过了手术治疗的计划。以化学治疗为主的方案成为首选。培美曲塞作为多靶点的抗叶酸药物，干扰叶酸的代谢发挥抗肿瘤作用。通过还原型叶酸载体进入细胞体内后，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶（TS）和二甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶。近期研究显示培美曲塞抑制氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶可能发挥更重要的作用。 培美曲塞联合铂类药物是非鳞NSCLC常规方案。Scagliotti等报道，培美曲塞+顺铂（PP）与吉西他滨+顺铂(GP)对照研究，培美曲塞组与吉西他滨组总生存期都为10.3个月，PFS为4.8个月和5.1个月，1年生存率接近（43.5vs.41.9%）。在安全性方面，培美曲塞组出现恶心较多，其余不良反应显著低于吉西他滨组。在亚组分析中，培美曲塞组在非鳞癌中效果显著，OS较吉西他滨明显延长。腺癌延长1.7个月（12.6个月vs.10.9个月）。大细胞癌延长3.7个月（10.4vs.6.7个月）。但在鳞癌中，吉西他滨组OS相对延长（10.8个月vs.9.4个月）。 近年来，贝伐珠单抗作为抗血管药物，也被推荐用于非小细胞肺癌。在Barlesi等报道的AVAPERL试验中，对一线使用培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合治疗未进展的253名患者，随机分成贝伐维持组（n=125）和贝伐+培美曲塞联合维持治疗组（n=128）。贝伐+培美曲塞组与贝伐组PFS分别为7.4个月和3.7个月，OS分别为17.1个月和13.2个月。 该试验显示了培美曲塞联合贝伐治疗的优势。Huang等报道的一项Ⅰ期试验，纳入EGRF/ALK阴性的Ⅳ期非鳞癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡铂，q3w，持续4个周期，也表现出良好的耐受性。 免疫治疗为肺癌患者打开了一扇新的大门，而PD-L1表达水平＞50%的人群尤为受益。免疫联合化学治疗使获益人群进一步扩大。KEYNOTE-021入组了来自26个医学中心的无EGFR靶向突变或ALK重排的IIIBorIV期非鳞NSCLC初治患者，对比pembrolizumab+培美曲塞+卡铂组和培美曲塞+卡铂组疗效，ORR分别为55%和29%，PFS显著延长5个月（13.9个月vs.8.9个月）。该结果充分验证pembrolizumab+培美曲塞+卡铂在化疗中的显著效果。多项研究显示，培美曲塞在肺腺癌中效果优于其他类型。而靶向治疗在肺腺癌中如火如荼的开展。那么二者是否可以联合呢？一项开放性IB期临床研究显示[11]，一线含铂化疗与培美曲塞+厄洛替尼进行对照，后者每3周接受培美曲塞500-700mg/m²，口服厄洛替尼100-150mg/天，与两药单用相比，两药联合病人的耐受性较好。此外，培美曲塞联合靶向治疗也在临床中推荐使用。LaMonica等[12]报道的一项体外研究也证实了奥希替尼显著抑制肿瘤生长，并确定了奥希替尼+培美曲塞+顺铂这一组合，通过延迟奥希替尼耐药的发生，有益于治疗NSCLC患者。放射治疗在晚期肺癌局部治疗中发挥重要的作用，有许多药物作为放疗增敏剂在放疗中应用，起协同作用。一项Ⅱ期研究显示，纳入的19名患者予以培美曲塞500-700mg/m²IV，LDR（40cGyondays1and2）,21天为一周期，每周期重复四次。结果显示，只有一名患者出现4级中性粒细胞减少症，总反应率为42%。在培美曲塞联合放疗期间，应注意培美曲塞的用量，以减少毒性反应。在PROCLAIM研究[中，将培美曲塞+顺铂同步胸部放疗与依托泊苷+顺铂同步胸部放疗对照，其后均跟巩固化疗，结果显示两者OS相当，但培美曲塞组嗜中性粒细胞减少症明显少于EP组（24.4%vs.44.5%）。展望；培美曲塞是一种多靶点的抗代谢药物，目前尚没有明确的分子标志物，有待进一步探索实现精准治疗。培美曲塞不仅在非小细胞肺癌中与抗血管药物、靶向药物、免疫药物、放射治疗等联和取得了良好的效果。在其他瘤种如恶性胸膜间皮瘤也被推荐使用，希望以后开辟更多的应用，为肿瘤患者带来福音。2022年05月25日1288
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 近年来，癌症免疫治疗取得了很大的突破，以CAR-T为代表的细胞疗法让我们看到了彻底战胜癌症的希望。然而，这些细胞疗法在实体瘤治疗中还未获实质性突破。实体肿瘤进化出了多种逃逸和抵抗免疫系统杀伤的方法，而 Nature 最新发表的一项研究揭示了实体瘤的一个意想不到的新伎俩——诱骗免疫系统的重要组成部分，来抵御免疫系统的攻击。2022年5月11日，美国FredHutchinson癌症研究中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Extricatinghumantumourimmunealterationsfromtissueinflammation 的研究论文。该研究发现，在实体瘤中大量存在一类特殊的调节性T细胞（Treg），而它们没有在炎症组织和血液类肿瘤中存在，这些特殊的Treg 细胞的显著特征是表达 IL-1R1 和 ICOS 两种受体蛋白，它们保护了实体瘤免受免疫系统攻击。这一发现有助于解释为什么CAR-T细胞疗法对血液类癌症效果很好，而对实体瘤往往不尽如人意。这一发现也为提高CAR-T对实体瘤的疗效指明了道路。通讯作者 Martin Prlic 表示，这项研究始于5年前，实际上，自己一开始只是对肿瘤环境和普通炎症环境有何不同感兴趣，并进行了探索，没想到无心插柳，发现了许多研究团队一直在寻找的东西。研究团队比较了头颈部肿瘤患者的肿瘤内和周围组织中的免疫细胞类型和在接受牙龈疾病治疗的患者样本中的免疫细胞类型。正如他们之前推测的那样，肿瘤组织中的免疫细胞和发炎的牙龈组织中的免疫细胞非常相似。然而，进一步分析发现，肿瘤组织中的一类T细胞与炎症组织中有着惊人差异。作为免疫系统的重要组成部分，T细胞发挥着多种功能，其中最主要的是激发炎症反应，来杀伤被感染的细胞或癌细胞。此外，免疫系统中还有调节性T细胞（Treg），它们能够让过度活跃的T细胞安静下来，抑制炎症，从而保护周围健康组织。如果体内缺少足够的Treg，人们就很容易受到自身免疫系统的攻击，导致红斑狼疮或类风湿性关节炎等自身免疫疾病。研究团队表示，乍一看，这些肿瘤组织中的Treg细胞与身体其他部位的Treg细胞并没有什么区别，但他们对样本中数以万计的单个细胞的特征进行识别和分析后发现了不同之处。肿瘤组织中存在一类特殊的Treg细胞，它们与身体其他部位的Treg细胞都不相同。这些新发现的特殊Treg细胞表面有两种不同的蛋白质受体标记——IL-1R1 和 ICOS，在血液循环系统中的Treg细胞没有这两种受体蛋白，而在肿瘤组织中，75%的Treg细胞表达这两种受体蛋白。这些特殊的Treg细胞抑制炎症的能力更强，扩增能力也更强，还能保护肿瘤细胞免受其他T细胞的攻击。通讯作者 Martin Prlic 表示，之前的研究人员之所以一直忽略Treg细胞上的这两个蛋白受体，其中一个重要原因是它们只存在于人类的Treg细胞中，而不存在于小鼠中。大多数免疫学研究依赖于小鼠模型，而这项最新研究则直接使用了人类癌症和非癌组织样本。他还强调，这并没有减弱小鼠模型研究的重要性，而是进一步指出了需要进行人类肿瘤组织的研究，才不会错过一些重要的发现。研究团队认为，肿瘤内的这些高表达 IL-1R1 和 ICOS 受体蛋白的Treg细胞被癌细胞诱骗，它们环绕在癌细胞周围，就像“盾牌”一样帮助癌细胞抵御免疫系统攻击。这些特殊的Treg 细胞聚集在实体瘤及其周围组织中，也就是所谓的肿瘤微环境（TumorMicroenvironment）中，而这些Treg细胞表达了两种特殊的受体蛋白，因此很容易被发现，理论上也很容易进行药物靶向。如果开发出药物只抑制这类特殊的Treg细胞，而不损伤普通的Treg细胞，就能让发挥抗癌作用的T细胞继续攻击癌细胞，普通Treg细胞继续发挥防止炎症损伤健康组织的作用。从而让免疫系统更好地攻击实体瘤。研究团队表示，他们接下来希望开发出一种双特异性抗体，同时靶向IL-1R1和ICOS，从而抑制实体瘤微环境中的这些被“诱骗”的Treg细胞，同时又不影响普通Treg细胞，这为针对实体瘤的免疫治疗开辟了新的方向。虽然这项研究的最初是在头颈部肿瘤中的发现，但研究团队认为，这项发现对更多类型的癌症可能同样很重要。他们检测了21种不同的癌症类型，发现19种实体瘤癌症类型中均有表达IL-1R1的Treg细胞，而两种血液瘤癌症中则没有。2022年05月20日1028
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杨继兵主任医师 江苏省中医院 呼吸科 肺癌的治疗进展1(西医内科治疗篇)1肺癌的定义肺癌（lungcancer），全称为原发性支气管肺癌，起源于支气管黏膜、腺体或肺泡上皮的肺部恶性肿瘤。肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌约占80%～85%，其余为小细胞肺癌。我国的肺癌发病率和死亡率一直呈上升趋势[2]。2肺癌的发病机制肺癌相关的常见病因包括吸烟、职业和环境污染，同时也与电离辐射、遗传、病毒等相关。吸烟是肺癌的首要危险因素。石棉等特殊职业接触可增加肺癌的发病率。室外空气污染物中的致癌物，包括苯并芘等与肺癌的发生相关。肺癌患者中存在家族聚集现象，说明遗传因素可能对环境致癌物易感的人群和（或）个体起重要作用。肺癌的发生也是多因素多步骤的过程。目前已知与非小细胞肺癌临床诊疗相关的基因主要有KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等。非小细胞肺癌的抑癌相关基因主要包括P53、PTEN、TSC1、ARID1A等。小细胞肺癌中，P53和RB基因突变率都达到90%以上。这些变异基因的功能需要继续深入研究，从而为未来的疾病精准诊治和监测提供资料。3诊断与分期3.1诊断肺癌的诊断思路基于患者的临床症状、体征，通过影像学检查得到临床诊断及TNM分期，进一步明确病理学（包括组织或细胞学）及分子诊断。肺癌的早期诊断具有重要的临床意义，只有在病变早期得到诊断和治疗，才能获得较好的疗效。3.1.1症状早期肺癌症状不明显。肺癌患者常见症状有咳嗽、血痰、胸痛、气促、发热等，其中最常见的症状为咳嗽，最有诊断意义的症状为血痰。当肿瘤在胸腔内侵及周围组织时，可出现累及喉返神经的声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征等。当肿瘤远处转移至骨、脑、肝、肾上腺、皮下及其他脏器时，可引起相应器官转移的临床表现。此外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、库欣综合征、类癌综合征及肥大性肺骨关节病等。3.1.2体征早期肺癌体征不明显。肿瘤向支气管生长或转移淋巴结压迫主气管引起部分气道阻塞时，可有呼吸困难、气短、喘息，听诊时可发现哮鸣音。锁骨上淋巴结是肺癌转移的常见部位。典型者位于前斜角肌区，固定且坚硬，可融合，多无痛感。肋骨、脊柱受侵犯时可有压痛点，肿瘤压迫肋间神经时胸痛可累及其分布区。部分患者有不同程度的胸腔积液，患侧肺部呼吸音减弱，叩诊浊音。出现上腔静脉综合征时表现为头面部和上半身瘀血水肿，颈部肿胀，颈静脉扩张，胸前壁可见扩张的静脉侧支循环。肺上沟瘤易压迫颈部交感神经，引起患侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷，同侧额部与胸壁少汗或无汗。3.1.3主要检查3.1.3.1影像学检查胸部X线检查：是肺癌最基本的影像学检查方法之一，但因为胸部X线的分辨率较低，且有检查盲区，不常规推荐用于肺癌的筛查和检查。CT检查：胸部CT可以有效检出早期周围型肺癌，明确病变所在部位和累及范围，对肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随访有重要意义，也是最重要和最常用的影像学检查。无造影剂过敏的患者一般行增强CT检查，以区分肿瘤病灶与邻近的血管和软组织。腹部CT可用于检查肝脏、肾上腺、腹腔淋巴结等有无转移。此外，推荐低剂量胸部CT用于肺癌的筛查。MRI检查：适用于检查脑、脊髓及骨有无转移及评估治疗疗效。超声检查：可用于检查腹部实性重要脏器以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移。此外，超声常用于胸腔积液及心包积液穿刺抽液时定位。放射性核素骨扫描检查：是肺癌骨转移的常用检查。PET-CT检查：是肺癌诊断、分期与再分期、疗效和预后评估的重要方法之一，同时也是肺癌手术前评估的最佳方法。3.1.3.2病理学检查方法包括痰细胞学检查、CT引导下经皮肺穿刺活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、转移病灶切除或切取活检、内窥镜检查等。内窥镜检查主要是获取细胞或组织送病理学检查，也可用于判断肿瘤分期。主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术、超声支气管镜检查、超声支气管镜引导下的TBNA、经支气管肺活检、胸腔镜检查及纵隔镜检查。3.1.3.3肿瘤标志物检测肺癌相关的血清肿瘤标志物对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能有一定的帮助。临床常见的肺癌肿瘤标志物包括癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白片段19抗原（CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）等。3.2肺癌组织学分类、分子病理诊断、分期3.2.1组织学分类肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌组织学上包括鳞癌、腺癌、腺鳞癌、大细胞癌等，具体组织学分型应依据2015年WHO肺癌组织学分类。腺癌鉴别免疫组化指标为Napsin-A、TTF-1；鳞癌鉴别指标为P40、CK5/6、P63；小细胞的鉴别指标为CD56、Syno、NSE、CgA、Ki-67、TTF-1。具体组织学分类可见2015年WHO肺癌组织学分类。3.2.2分期肺癌的分期依据UICC/AJCC第8版TNM分期标准进行，包括有Ⅰ（ⅠA、ⅠB）期、Ⅱ（ⅡA、ⅡB）期、Ⅲ（ⅢA、ⅢB、ⅢC）期、Ⅳ（ⅣA、ⅣB）期。具体分期的内容可见UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期。3.2.3分子病理诊断3.2.3.1单基因检测对肿瘤组织进行EGFR基因突变、ALK和ROS1融合基因检测。有条件者可行MET扩增、MET14号外显子跳跃突变、HER-2突变、RET融合基因、NTRK融合、BRAF突变等检测。3.2.3.2二代测序技术（NGS）高通量检测方法一次性发现可靶向的驱动基因，更适合晚期肺癌组织标本量较少的患者[4]。3.2.3.3液体活检ctDNA检测包括血浆，胸腔积液，脑脊液，适合于肿瘤组织标本无法获取者。3.2.3.4PD-L1表达检测采用免疫组化法对组织标本检测PD-L1表达情况。4.1肺癌的治疗4.1.1西医治疗4.1.1.1非小细胞肺癌（NSCLC）治疗对于早期NSCLC患者，首选外科手术治疗，根据术后病理分期情况评估是否行术后辅助化疗或术后靶向治疗。对于可切除局部晚期NSCLC患者，多学科综合治疗（包括外科、肿瘤内科、放疗科等）是其最佳选择；对于不可切除的局部晚期NSCLC推荐根治性同步放化疗。晚期的NSCLC患者根据分子病理学特征、远处转移灶情况、PS状态以及合并伴随疾病等来制定个体化的综合治疗。临床医生在选择治疗方案时需要对药物短期疗效（PFS、客观缓解率）、长期疗效（OS、全程管理后续治疗手段）、安全性、生存质量、医保覆盖、援助赠药及经济成本进行综合评估，以让患者获得较为理想的肿瘤治疗价值。4.1.1.1.1早期NSCLC治疗对于Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期NSCLC患者，首选外科手术治疗，肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术为标准术式（1类证据）。完全性切除的术后病理分期为Ⅱ~Ⅲ期NSCLC者推荐术后行含铂两药辅助化疗（1类证据），EGFR基因突变N1或N2患者可选择术后靶向治疗（1B类证据）。对于因心肺功能差或高龄不能耐受手术切除患者，可行局部放疗或射频消融治疗[13]。4.1.1.1.2局部晚期NSCLC治疗对于Ⅲ~N2局部晚期NSCLC患者，其治疗策略最有争议。可分为可切除（原发病灶及转移淋巴结完全切除）和不可切除（原发病灶及转移淋巴结不完全切除）两大类，多学科综合治疗（包括外科、肿瘤内科、放疗科等）是其最佳选择[14]。对于可切除的肺癌患者，推荐根治性手术切除联合术后含铂双药辅助化疗（1类证据）或靶向治疗（1B类证据），或术前行新辅助化疗或新辅助放化疗（2B类证据）。对于不可切除的肺癌患者，推荐根治性同步放化疗（1类证据），PD-L1单抗如度伐利尤单抗（Durvalumab）可作为同步放化疗后巩固治疗（1A类证据）[15]；部分患者诱导治疗后如影像学重新评估后能完全切除者可以考虑手术。4.1.1.1.3晚期NSCLC的治疗晚期非小细胞肺癌患者治疗前必须明确病理分型，推荐NGS检测一次性发现可靶向的驱动基因，获知其肿瘤突变丰度，同时采用免疫组化方法检测PD-L1的表达。初诊时需明确患者远处转移灶情况，尤其是否合并脑转移，评估患者临床症状，PS状态以及合并伴随疾病等。对于肺癌合并主气道狭窄的患者，支气管介入治疗可明显缓解患者症状，为进一步的抗肿瘤综合治疗争取时间。主气道的介入治疗是肿瘤治疗的手段之一，包括支架植入、球囊扩张、电刀烧灼、冷冻、近距离放疗等[16]。随着同一情况下可选择的靶向药物或PD-1/PD-L1抗体种类越来越多，临床医生在选择治疗方案时需要对药物短期疗效（PFS、客观缓解率）、长期疗效（OS、全程管理后续治疗手段）、安全性、生存质量、医保覆盖、援助赠药及经济成本进行综合评估，以让患者获得较为理想的肿瘤治疗价值。各种PD-1抗体其骨架均为IgG4双链人源化或全人源化抗体，但EC50和IC50值、与PD-L1结合区域及亲和力、药物浓度半衰期、分泌细胞因子种类及释放量均有所差异。各种靶向药物（一代、二代、三代）具有各自的优劣势，临床医生应充分了解，在实践中得到进一步认识。4.1.1.1.4驱动基因阳性晚期NSCLC治疗（1）EGFR突变晚期NSCLC治疗一线治疗：需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（19外显子缺失和21外显子L858R点突变）并分别给予不同治疗[17]。对于单纯发生19外显子缺失的患者，优先推荐二代TKI阿法替尼或三代TKI奥希替尼（1A类证据）[18-19]；对于21外显子L858R点突变，或EGFR敏感突变合并共存突变患者，优先推荐TKI联合抗血管生成药物（2B类证据）或化疗等，同时需考虑患者PS状态和不良反应事件发生率[20-21]；若伴有脑转移患者，优先推荐三代TKI奥希替尼治疗（1类证据）[22-23]。对于EGFR非经典突变（20外显子插入除外），优先推荐二代TKI阿法替尼或三代TKI奥希替尼[24-25]；对于20外显子插入，优先推荐参加临床研究。在选择一线治疗方案同时需考虑对后续耐药机制及治疗方案的影响，推荐在治疗过程中进行动态NGS检测，优化治疗顺序，达到最长生存期。二线治疗：若一线治疗出现寡进展，继续原TKI治疗+局部治疗（1类证据）；若广泛进展，一代或二代TKI一线治疗失败后再次进行组织或液体活检；T790M阳性患者，推荐三代TKI奥希替尼（1A类证据）或阿美替尼（2类证据）；T790M阴性者或三代TKI治疗失败，推荐含铂双药化疗联合贝伐珠单抗（肺鳞癌除外）（1A类证据）。三线治疗：PS0～2分，推荐单药化疗或安罗替尼治疗（2类证据）。（2）ALK融合阳性晚期NSCLC治疗一线治疗：推荐阿来替尼（1A类证据）[26]、塞瑞替尼（450mg随餐口服）（1A类证据），而克唑替尼（1A类证据）依然是可选的一线药物[27]。二线治疗：若一线治疗出现寡进展，继续原TKI+局部治疗（1类证据），或阿来替尼或塞瑞替尼（1类证据）（限一线克唑替尼）；若有广泛进展，一线克唑替尼治疗者推荐阿来替尼或塞瑞替尼（450mg随餐口服）（1类证据），否则建议再次活检行NGS检测明确耐药机制，再根据靶点选择后续靶向药物或含铂双药化疗（1类证据）。三线治疗：PS0～2分，推荐单药化疗，也可考虑使用安罗替尼（3类证据）。（3）ROS1融合阳性晚期NSCLC治疗一线治疗：推荐克唑替尼（1类证据）治疗[28]。二线治疗：若一线治疗出现寡进展，继续克唑替尼+局部治疗（1类证据）；若有广泛进展，推荐塞瑞替尼（450mg随餐口服）或含铂双药化疗（1类证据）。三线治疗：PS0～2分，推荐单药化疗（1类证据）。4.2.1.1.5驱动基因阴性晚期NSCLC治疗一线治疗：若肿瘤的PD-L1表达≥50%或高肿瘤突变负荷（tumormutationburden，TMB）晚期NSCLC者优先推荐单用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）（1A类证据）[29]或纳武利尤单抗（Nivolumab）加伊匹木单抗（Ipilimumab）治疗或阿替利珠单抗（Atezolizumab）[30]，也可选择PD-1抗体联合化疗（1类证据）；若肿瘤的PD-L1表达1～49%且不能接受化疗者可选单用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗（2A类证据）；肿瘤的PD-L1表达＜50%或低TMB的晚期NSCLC者推荐PD-1抗体联合化疗，优先推荐帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗（1A类证据）[31-32]，也可选择阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗（1A类证据）[33]。含铂双药化疗方案仍是驱动基因阴性晚期NSCLC者一线可选择治疗方案，如吉西他滨（1A类证据）、培美曲塞（非鳞癌）（1A类证据）、白蛋白结合型紫杉醇（1A类证据）、多西他赛（1A类证据）、长春瑞滨联合铂类（1A类证据）；对于非鳞癌NSCLC可联合贝伐珠单抗治疗（1A类证据）[34]。二线治疗：PS0～2分，推荐单药化疗（1A类证据），PS3～4分，最佳支持治疗。三线治疗：推荐安罗替尼（1类证据）[35（]肺鳞癌只限于外周型鳞癌）或参加临床研究。4.1.1.2小细胞肺癌（SCLC）治疗4.1.1.2.1T1～2N0局限期SCLC治疗适合手术的患者可行根治性手术治疗+辅助化疗（EP方案或EC方案，4～6个周期）（2A类证据）。若术后N1的患者推荐辅助化疗±纵隔淋巴结放疗（2A类证据）；术后N2的患者推荐辅助化疗+纵隔淋巴结放疗（2A类证据）。术后可行预防性脑照射[36（]1类证据）。若不适宜手术或不愿意手术者，推荐立体定向放射治疗后化疗（2A类证据），化疗联合同步或序贯放疗（1类证据）。若获得CR患者，推荐预防性脑放疗（1类证据）。4.1.1.2.2超出T1～2N0的局限期SCLC治疗优先选择同步化放疗（1类证据）；如患者无法耐受同步放化疗，序贯化放疗也是可行的选择（1类证据）。如果获得CR患者，推荐预防性脑放疗（1类证据）。4.1.1.2.3广泛期SCLC治疗一线治疗：推荐EP方案化疗联合阿替利珠单抗（Atezolizumab）（1A类证据）或度伐利尤单抗（Durvalumab）（1A类证据）或单用EP方案化疗（1类证据）[37-38]；若治疗获得CR者，推荐预防性脑放疗（2A类证据），对有脑转移患者，可行局部或全脑放疗（2A类证据）。二线治疗：对于一线化疗后复发或进展者，小于或等于6个月内复发或进展者推荐拓扑替康（1类证据）、伊立替康（2A类证据）、吉西他滨（2A类证据）、紫杉醇单药化疗（2A类证据）或纳武利尤单抗（Nivolumab）单药（2A类证据）或联合伊匹木单抗（Ipilimumab）免疫治疗（2A类证据）。大于6个月后疾病复发或进展者可选择初始治疗方案。但对于既往阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗大于6个月后复发的患者，不推荐重新使用PD-L1抑制剂+化疗的联合方案，建议使用卡铂+依托泊苷或顺铂+依托泊苷方案。三线及三线以上治疗：推荐安罗替尼（2A类证据）、纳武利尤单抗（2A类证据）、帕博利珠单抗（2A类证据）或参加临床试验。5展望肺癌作为人类癌症死亡的首位原因，国内外都投入了大量的人力、物力、财力进行研究，包括肺癌的发病机制、新药研发、耐药机制等，在近年来都得到了飞速的发展。肺癌逐渐从一种“不治之症”往“慢性疾病”发展。目前晚期非小细胞肺癌EGFR阳性患者的五年生存率超过30%，驱动基因阴性、PD-L1高表达的患者五年生存率同样超过30%，即为明证。同时，日新月异的肺癌研究现状，也为如何在新形势下进行中西医结合治疗提出了挑战。限于篇幅，文献引用部分略2022年04月13日366
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