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姚珂副主任医师 医生集团-重庆 线上诊疗科 肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤,其发病率和死亡率分别为57.26/10万人和45.87/10万人,是第二位恶性肿瘤的近2倍,在初诊确诊的患者中约30%为可切除的早中期NSCLC。 目前对其治疗和管理,尤其是术后分子检测、辅助治疗及随访均欠规范且存在诸多争议。在此背景下,中国抗癌协会肺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组及中国胸部肿瘤研究协作组组织专家,在充分吸收全球最新临床研究成果,参考国际指南和中国国情,针对I-ⅠⅠⅠB期NSCLC肿瘤完全切除术后患者,对诊断、分子检测、辅助治疗及术后管理等问题进行规纳总结,以规范NSCLC患者的术后辅助治疗方法,达到降低复发率、延长生存时间和提高生活质量的目的。 指南、证据级别 1类:水平高,来源于严谨的荟萃分析、大型随机对照临床研究; 2类:水平稍低,来源于一般质量的荟萃分析、小型随机对照临床研究、设计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究; 3类:水平低,来源于非对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点。 推荐级别 一致推荐:投票讨论100%专家完全达成一共识; 推荐:投票讨论75%~99%专家达成共识; 存在分歧但推荐:投票讨论50%~74%专家达成共识,少数专家存在分岐; 不推荐:投票讨论<50%一致,不做推荐。 NSCLC肿瘤完全切除术后诊断及检测 一致推荐: 1、良好的手术切除标本病理诊断应包括:肿瘤部位、组织学亚型、分化程度、累及范围、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子病理检测结果,并且其描述和结论应满足临床分期的需要,建议提供pTNM分期(采用IASLC/UICC第八版标准); 2、需要做术后辅助治疗的NSCLC患者,术后病理标本常规进行组织学诊断时,建议同步进行EGFR基因突变检测;检测范围应涵盖EGFR18、19、20、21号外显子,以包括其主要的突变类型19号外显子缺失突变(19del)、21号外显子点突变(L858R,L861Q)、18号外显子点突变(G719X)及20号外显子插入突变(20ins)和点突变(T790M,S768I)。 NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗手段概述 一、辅助化疗 一致推荐:1、辅助化疗前需综合评估辅助化疗的收益和风险;2、以下患者不宜采用辅助化疗:体力状态较差(ECOG评分>2或kPS评分<60)、严重肝肾功能异常(实验室指标超过正常值2倍)、存在严重合并症、活动性感染、持续性发热、严重出血倾向、造血功能异常(血红蛋白<80g/L,中性粒细胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L)的NSCLC患者;3、辅助化疗的方案采用以顺铂为基础的双药方案,对于无法耐受顺铂的患者,可采用卡铂为基础的双药方案;4、待患者术后体能状况基本恢复正常,可开始辅助化疗,一般在术后4~6周开始,建议最晚不超过手术后3个月;5、术后辅助化疗常规推荐4周期,更多化疗周期不会增加患者获益,反而可能增加不良反应。 二、辅助靶向治疗 一致推荐:1、EGFR-TkI(奥西替尼、埃克替尼、厄洛替尼,尤其是奥西替尼)辅助治疗可延长EGFR突变阳性早中期NSCLC患者的DFS,特别是奥西替尼可显著降低远处复发脑转移的风险,可作为ⅠI-ⅠIlA期EGFR突变阳性NSCLC患者术后标准治疗方案;2、医生根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR-TkI辅助治疗的时间,最晚不超过10周;3、对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者,可继续接受第三代EGFR-TkⅠ奥希替尼辅助治疗,开始奥西替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周;4、术后EGFR-TkⅠ辅助治疗的时间应不少于2年。 三、辅助放疗 1类证据:1、对于N0和N1 NSCLC患者,不推荐行术后辅助放疗;2、对于N2 NSCLC患者肿瘤完全切除术后,不推荐行辅助放疗。 四、新辅助免疫治疗 3类证据:EGFR突变阴性的NSCLC患者,如新辅助采用免疫检查点抑制剂治疗且有效,建议MDT讨论决定辅助治疗方案。 五、EGFR突变阳性的I-ⅠⅠIB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗详述: 1、ⅠA期:定期随访,不推荐进行辅助化疗(1类证据,推荐); 2、ⅠB期:可考虑应用奥西替尼辅助治疗(1A类证据,推荐); 3、IⅠA、llB期:推荐奥西替尼(1A类证据)或埃克替尼(1B类证据)辅助治疗(一致推荐); 4、IⅠⅠA、lⅠⅠB期:推荐奥西替尼(1A类证据)、埃克替尼(1B类证据)或厄洛替尼(2类证据)辅助治疗,且优先推荐奥西替尼辅助治疗(一致推荐)。 六、EGFR突变阴性的I-ⅠⅠⅠB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗详述 1、ⅠA期:定期随访,不推荐进行辅助化疗(1A类证据,推荐); 2、ⅠB期:不推荐辅助化疗(1类证据),对于其中存在高危因素的患者,推荐进行多学科综合评估,结合评估意见以及患者意愿,可考虑术后辅助化疗(3类证据)。高危因素包括:低分化肿瘤(包括乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等,但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤),脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等; 3、IⅠ-ⅠⅠⅠB期:推荐进行辅助化疗(1A类证据,一致推荐)。 NSCLC患者肿瘤完全切除术后随访 1、一致推荐有必要进行密切随访; 2、对于出现新发症状或症状加重的患者,推荐立即随访。2021年07月15日 3633 0 8
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胡洋主任医师 上海市肺科医院 呼吸科 PD1/PD-L1免疫治疗药物在肺癌中已经得到广泛使用,虽然部分病人使用后效果并不显著,但不得不说,这种治疗完全改变了传统的治疗模式,让一些病人长期带瘤生存成为可能。目前,进口及国产的PD1/PD-L1免疫治疗药共有8种,分别是进口O药纳武利尤单抗、进口K药帕博利珠单抗、进口T药阿替利珠单抗、进口I药度伐利尤单抗。国产的均为PD1抑制剂,分别是特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗。虽然这8种免疫药都可以用于肺癌,但实际上适应症略有不同,有的仍属于超适应症使用。最近,进口PD-L1抑制剂阿替利珠单抗获批了一项新的肺癌适应症。2021 年 6 月 22 日,中国国家药品监督管理局批准阿替利珠单抗适应症为:联合培美曲塞和铂类化疗用于无 EGFR 突变和无 ALK 突变的转移性非鳞非小细胞肺癌患者的一线治疗。此次获批是基于全球多中心、开放标签、随机对照的 III 期对照临床研究IMpower 132,旨在探索阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类(卡铂/顺铂,APP组),对比培美曲塞+铂类(PP组)一线治疗EGFR/ALK阴性、未经化疗的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。该研究共入组 578 例患者,结果显示,两组中位PFS分别为7.7个月和5.2个月(HR=0.56,P<0.0001)。两组的中位OS分别为17.5个月和13.6个月(HR=0.86,P=0.1546),免疫联合组在OS上有近4个月的临床获益。亚裔人群(包括日本人群)从阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类方案中取得获益更加显著。在亚裔人群中,免疫联合组和化疗组的中位PFS分别为10.7个月和5.3个月(HR=0.41),中位OS分别为30.2个月和21.9个月(HR=0.73)。中国队列共纳入163例患者(1例来自全球人群,162例来自中国扩展研究阶段),免疫联合组和化疗组患者数分别为82例和81例。中位随访时间为11.7个月,免疫联合组中位PFS为8.3个月,化疗组PFS为5.8个月,疾病进展或死亡风险降低27%。阿替利珠单抗在之前已经在中国批准了肺癌的两项适应症,分别是:1.联合化疗用于一线治疗广泛期小细胞肺癌;2.一线单药治疗 PD-L1 高表达,且无 EGFR 或 ALK 基因突变的转移性非小细胞肺癌。阿替利珠单抗在肺癌领域第三个获批的适应症,为中国无敏感基因突变的肺癌患者带来了更多选择,毕竟肺腺癌发病率更高,具有PD-L1高表达的病人比较有限,而此次适应症将会惠及一大波晚期肺腺癌患者。值得一提的是,药监局获批不代表医保就可以报销,医保适应症的批准具有一定的滞后性。目前阿替利珠单抗只有小细胞肺癌可以通过医保报销,其他适应症仍需要自费使用,但有赠药政策,年费用大概在22万。2021年07月08日 1915 0 1
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崔飞副主任医师 广医一院 胸外科 肺微浸润腺癌的术后10年复发率为0:来自于JTO 2021.4.26上线的研究。作者为日本东京国家癌症中心胸外科Masaya Yotsukura 教授 原文:Long-term prognosis of patients with resected adenocarcinoma in situ and minimally invasive adenocarcinoma of the lung 以往的多项研究数据统计,肺微浸润腺癌和肺原位腺癌一样,术后5年复发率均为0。而这项研究旨在统计微浸润腺癌术后更长的10年内的复发可能。 该研究回顾了1998至2010年于该中心进行肺癌切除的患者。共有207例肺原位癌和317例肺微浸润腺癌。在后续的10年随访中,两者均未发现有复发的病例。 原位癌:贴壁样生长(a,b) 微浸润腺癌:不超过5mm的浸润范围(c,d) 10年复发概率:AIS和MIA均无复发病例。另外在10年的随访中,AIS组有5.6%的患者出现了再发的肺部原发腺癌,MIA组有7.7%的患者出现了再发腺癌。新发的均考虑为多原发,而非复发。 作者认为,尽管有术后再发腺癌的可能,肺微浸润腺癌术后预后依然非常良好,应该把AIS和MIA一起,与其他腺癌分开对待。比如随访与手术与否的选择,或者手术的方式等。 当然,作者也提到,该研究中的手术方式仍大部分为肺叶切除,病理医生的主观性也给研究结果带来了一定的不确定性。 评价:这是首个评估肺微浸润腺癌10年复发率的研究。和肺原位腺癌一样,随访中都没有病例出现复发。该研究发表于IASLC官方杂JTO,说明MIA与AIS一样的良好预后得到了国际肺癌研究大咖的一致意见。 另外,基本上10年不复发=终身不复发。这项研究对肺微浸润腺癌切除后基本等于完全治愈,提供了强烈的证据2021年07月06日 13733 10 43
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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 前段时间,有位肺癌患者问我自己的基因检测结果能否进行靶向治疗。我看到了他的基因检测报告,是KRAS G12C突变,我告诉他目前应该先化疗,现在还没有正式的靶向药,在全球范围内问世,看着他有些遗憾的语气,我鼓励他说,虽然现在没有药物上市,但是有好几个这个靶点的药物正在处于临床研究中,估计很快就该获批了。 话音未落,好消息传来了,针对这个基因突变突变的第一个靶向药已经在美国加速获批了。在之前的患教短文中,我给大家讲过KRAS基因突变,这个基因从被大家发现到现在整整40年了,现在终于获得了突破。 美国FDA批准这个药是用于在之前化疗耐药之后的方案,这个药就是代号为AMG510的Sotorasib,用这个药治疗KRAS G12C突变的疾病控制率可以达到80.6%,客观缓解率可以达到37.1%,效果相当了得。 这个药估计很快就会在国内获批的,这样有KRAS G12C突变的晚期肺癌患者,就会从中得获益。大家要有信心,将来会有更多包括针对KRAS突变在内的靶向药不断的问世,给大家带来生存的希望。2021年06月15日 1276 0 14
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韩宝惠主任医师 上海市胸科医院 呼吸内科 在第27个全国肿瘤防治宣传周到来之际,肺癌临床研究领域又传来了令人振奋的消息。上海市胸科医院呼吸内科主任韩宝惠团队开展的临床研究项目“盐酸安罗替尼胶囊一线联合用药治疗晚期非小细胞肺癌探索性研究”取得最新成果。这是世界范围内第一项在非小细胞肺癌中评估“免疫治疗+抗血管生成药物”一线联合的前瞻性临床研究,在国际上首次提出并验证了“去化疗”模式(免疫治疗联合抗血管生成药物)在一线治疗晚期非小细胞肺癌领域的疗效及安全性,引领了晚期非小细胞肺癌一线治疗领域的新风潮。 创新思路,国产原研药强强联手激发新潜能非小细胞肺癌占肺癌患者的85%,近年来,随着靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成药物等新治疗策略的兴起,晚期肺癌治疗成效持续提升。对于那些没有基因突变的晩期非小细胞肺癌患者,既往的免疫治疗联合抗血管生成药物治疗,都是在化疗基础上进行的。因此,临床上不良反应发生率较高,往往会降低患者的耐受性和依从性,也直接影响了患者的疗效和生存时间。 为了在保持疗效的基础上解决这一问题,韩宝惠团队开始致力于探索一种更具安全性、耐受、有效的新联合治疗模式。 “信迪利单抗”是我国自主研发的创新PD1抑制剂。“安罗替尼”是国产1.1类创新药,也是全世界唯一一个单药获得晚期非小细胞肺癌三线适应症的多靶点抗血管生成口服药,已在2018年获批上市。此前,安罗替尼的全国多中心II期及III期临床研究都是由韩宝惠为主PI完成的。 基于这两项药物的优质疗效,韩宝惠团队大胆设想,创新设计了“国产免疫药”+“国产靶向药”强强联合的治疗思路,并牵头开展了“信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌”的Ib期临床研究,首次提出了“去化疗”理念的肺癌免疫治疗联合抗血管药物治疗模式。 成果喜人,“去化疗”原创研究两次亮相世界此项研究从2018年9月开始首例患者入组,仅5个月就完成全部样本量入组。初步数据显示,该联合治疗模式的疗效和安全性令人惊喜。 最新研究结果显示,入组患者中,信迪利单抗联合安罗替尼作为线治疗的客观缓解率(OR)高达72.7%,即肿瘤缩小了30%以上;疾病控制率(DCR)为100%,即没有患者的肿瘤出现进一步增大的情况;中位无进展生存期(PFS)达到15个月,12个月的存活(OS)达到95.5%。对比目前临床上常用的联合治疗效果,这些数据都毫不逊色,部分指标甚至更胜一筹。此外,这一联合模式的安全性也是可圈可点,并未出现显著不良反应。研究证实,抗血管药物联合PD-1免疫治疗,不仅取得了以往联合化疗的疗效水平,还能更好地改善肿瘤细胞生长的“土壤”环境,有效提升一线肺癌患者生存期和生存质量,真正实现了“去化疗”的目标。 突破在望,晚期肺癌患者将获得全新治疗选择 “去化疗”治疗模式打破了国际惯用的治疗标准和思维模式。未来,晚期肺癌患者将多一种全新的治疗选择。韩宝惠表示,“一线治疗策略的选择至关重要,患者越早获得精准、有效的治疗,越能取得更佳的治疗效果和生存质量。抗血管生成药物联合免疫治疗,显示出了极佳的安全性和疗效,取得了1+1>2的临床效果。这让我们看到了破解晚期非小细胞肺癌治疗手段局限困境的新方向,也看到了国产原研药物新的潜能,是非常具有前景的联合治疗策略。” 免去了化疗,患者不用再忍受痛苦的不良反应,也减少了因无法耐受而放弃治疗的情况。整个治疗过程更加便捷,大大提升了就诊效率和就医体验。治疗的有效率和有效时间明显延长,患者有了切实的获益。50岁的安徽患者汪先生目前已接受该治疗模式2年4个月,与普通人无异,每天仍能上半天班。“它让我避免了对化疗的恐惧,费用也更经济实惠,每个月仅不到5000元,感谢专家团队带来的最前沿治疗方案!” 目前,韩宝惠团队已在积极推进此项研究的II期试验,持续扩大样本量,进一步验证此方案的疗效和安全性。同时,这项新技术也已经启动相关的专利申请。 从推动国产原研药“安罗替尼”上市,到探索其联合免疫治疗实现“去化疗”模式,胸科医院始终不懈追求更创新、更有效、更个性化的治疗方案,让更多患者看到希望的曙光。 【来源:上观新闻】2021年06月10日 1879 0 3
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胡洋主任医师 上海市肺科医院 呼吸科 2020年9月4日,美国Blueprint Medicines宣布FDA加速批准普拉替尼用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌。差不多同一时间,普拉替尼的中国上市申请获国家药品监督管理局受理,并被纳入优先审评。今年3月24日,普拉替尼胶囊(普吉华)正式获批上市,适应症是:用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。普拉替尼成为国内第一个治疗RET突变肿瘤的靶向药。普拉替尼是一种RET基因靶向药物,可以选择性抑制驱动多种癌症的RET变异。它是由基石药业和战略合作伙伴Blueprint Medicines共同开发的一款口服(每日一次)、强效和高选择性靶向药物。什么是RET基因?RET基因是一种重要的癌基因,激活的RET蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭,影响肿瘤的发生发展。与肿瘤形成有关的RET基因变化包括两大方面,一个是RET基因突变,即RET基因自己发生了变化,这种变化多见于甲状腺癌,在遗传性甲状腺髓样癌中,98%属于RET突变。还有一种是RET基因融合,即RET基因和别的基因拼接在了一起,RET基因融合主要存在于非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌中。RET基因的融合,近年来在部分年轻、不吸烟的肺腺癌患者中被频频发现,成为吸烟以外罹患肺癌不可忽视的因素之一,属于新近发现的肺癌驱动基因。相比较常见的EGFR突变,肺癌中RET融合突变的比例只有1~2%,虽然比例不高,但中国人口基数大,具有此类基因变异的肺癌患者并不在少数。关于RET抑制剂,2020年5月8日,礼来制药的RET抑制剂Retevmo(也叫 LOXO-292)在美国获批上市,然而国内仍在临床试验阶段,真正在国内上市尚需时日。所以,从药物可及性来说,普拉替尼走在前面。FDA的批准基于普拉替尼的I/II期ARROW临床试验的数据。ARROW试验显示,先前接受过铂类化疗的87位患者,接受普拉替尼治疗后,总缓解率为57%,完全缓解率为5.7%。而在27名未接受过铂类化疗的患者中,总缓解率为70%,完全缓解率为11%,中位缓解持续时间为9个月。不良反应主要包括肺炎、高血压、肝脏毒性等。既往RET基因融合的非小细胞肺癌患者只能进行一线二线化疗,普拉替尼将改变国内RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗标准。在肺癌精准治疗领域,针对RET靶点的研发是继EGFR、ALK、ROS1和NTRK等靶点后另一个巨大的突破。2021年05月23日 4197 0 2
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韩宝惠主任医师 上海市胸科医院 呼吸内科 近年来免疫治疗为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗带来突破,在2019年,多项重磅临床研究结果公布,对临床实践具有深远影响。近期【肿瘤资讯】有幸采访到上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授,畅谈肺癌免疫治疗的重要研究进展以及未来发展方向。 免疫治疗彻底改变晚期NSCLC临床治疗策略韩宝惠教授:2019年是晚期NSCLC免疫治疗的丰收年,ASCO、WCLC、ESMO等重要国际会议陆续披露非常重要的临床研究结果,对指导晚期NSCLC的临床实践具有划时代意义。免疫治疗已经彻底改变晚期NSCLC临床治疗策略,例如经典二线治疗由单一的化疗过渡到免疫治疗,纳武利尤单抗、帕博利珠单抗均是二线治疗非常好的选择。 在一线治疗上,帕博利珠单抗单药在EGFR/ALK阴性、PD-L1表达≥50%的患者中取得优异的疗效,同时随着KEYNOTE-042研究结果的公布,对于PD-L1≥1%的患者,也能从帕博利珠单抗单药中获益,当然患者的PD-L1表达水平越高,则获益越大。免疫治疗具有拖尾效应,其长期的疗效优于化疗和靶向治疗,这是免疫治疗最大的特点。今年ASCO年会上KEYNOTE-001研究报道,对PD-L1表达≥50%的患者,5年生存率达到29.6%,显示了令人印象深刻、深受鼓舞的长期生存效果。当前从二线治疗到一线治疗,从单药治疗到联合治疗,我们对免疫治疗充满信心。 在今年WCLC上,我们课题组汇报了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的研究结果,该联合治疗方案所带来的短期疗效令人印象深刻,联合治疗的客观缓解率(ORR)达到72.7%,疾病控制率(DCR)高达100%,虽然PFS尚在随访中,但联合治疗6个月的DOR率已经达到82%,因此是该组合是非常好的联合治疗方案,而且是无化疗方案。对于驱动基因阴性晚期NSCLC,无化疗方案将成为一线治疗的重要选择,而且是具有明显优势的治疗策略。当然我们并不排斥化疗,因为化疗对部分患者仍然具有治疗作用,而且在免疫治疗耐药后也会是非常好的补充。随着免疫治疗在二线、一线治疗,在单药和联合治疗领域的广泛应用,免疫治疗已经占据主导地位,而化疗的地位和作用将逐渐由免疫治疗替代。 免疫治疗在NSCLC领域的研究方向与挑战韩宝惠教授:免疫治疗为晚期NSCLC的治疗带来突破,但当患者属于终末期,肿瘤负荷很大时,免疫治疗亦不能取到良好效果,因此把免疫治疗当作救命稻草的理念需要转变。一方面我们需要重视早诊早治,另一方面免疫治疗前移也是我们期待的。PACIFIC研究显示,局部晚期不可切除患者在同步放化疗后接受免疫治疗维持取得良好的治疗效果,提示免疫治疗的前移能够带来更好的疗效,因此我们也期待未来免疫治疗前移能够带来更多的惊喜。 第二方面,当前是精准医学时代,越来越提倡个体化精准治疗,然而免疫治疗还缺乏较好的生物标记物,未来需要重点解决。当前无论是PD-L1表达,还是肿瘤突变负荷(TMB)、NK细胞、CD8阳性T细胞等,都存在缺陷。因此需要不断积累临床经验,挖掘新的潜在的生物标记物,只有更为精准地筛选患者,才能提高疗效。 第三方面,免疫治疗需要对毒副作用进行管控。由于免疫治疗毒副反应与化疗和靶向治疗不同,而且某些毒副反应具有致死性,因此不能忽视对毒副反应的观察和管控。免疫治疗相关不良反应,例如免疫性心肌炎,虽然整体的发生率较低,但致死率较高;如果患者合并慢性阻塞性肺疾病(COPD),肺功能较差,若出现免疫性肺炎合并细菌感染后,其致死率亦较高。因此,在选择患者时、治疗时需要密切观察,注意毒免疫治疗副反应的处理,高度重视免疫引起的毒副反应。 小细胞肺癌免疫治疗虽有突破,但仍需更多努力获取更大成功韩宝惠教授:近年来在小细胞肺癌的治疗上,免疫治疗也取得成功。去年公布的IMpower 133 研究中,阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌驱动阳性结果。在2019年,CASPIAN研究显示,度伐鲁单抗联合EC方案与单纯EC方案进行比较,同样取得阳性结果,充分证实这两个PD-L1单抗分别联合化疗有优于传统化疗方案。 然而与传统化疗相比,免疫治疗联合化疗的OS获益只延长了2个多月,同时在ORR上并没有非常大的改善,此外不同的联合方案,PFS的显著获益存在差异。因此未来要想进一步延长OS,可能需要在提高短期缓解率,延长PFS,再转化成OS获益方面努力。除此之外,当前在小细胞肺癌免疫治疗优势人群的筛选上相比NSCLC还存在差距,小细胞肺癌免疫治疗优势人群的筛选也是未来需要重点关注的,需要更进一步的研究与探索。2021年05月20日 1331 0 0
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韩宝惠主任医师 上海市胸科医院 呼吸内科 2020年6月,美国食品药物监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗用于肿瘤突变负荷(TMB)高(TMB≥10 Muts/Mb)且既往治疗后疾病进展无其他满意治疗方法的无法切除或转移性实体瘤患者,同时批准FoundationOne? CDx作为接受帕博利珠单抗治疗的TMB伴随诊断。TMB成为继MSI/dMMR后的第二个泛癌种免疫治疗生物标志物。TMB获批伴随诊断标志物经历了怎样的历程?使用TMB作为生物标志物时,又该如何进行平台选择?特邀韩宝惠教授为大家解读。 TMB获批。历程:一路追寻,孜孜探索韩宝惠教授:TMB即肿瘤突变负荷,该概念是在系列的基础研究之上所建立的。之前,已有学者发现,肿瘤的编码区域存在置换、插入和缺失突变,这些突变的总和,即为TMB。由于TMB与肿瘤新抗原密切相关,因此,检测TMB可以预测免疫治疗的疗效,亦是肿瘤免疫相关研究的重要研究指标。早在2014年的黑色素瘤免疫治疗的研究中,就已发现TMB与CTLA-4抑制剂的疗效存在密切相关性,同时,尽管在Checkmate 026研究中发现纳武利尤单抗疗效与PD-L1的相关性较差,并未出现阳性结果,但是,在该研究的事后分析中发现TMB高表达与纳武利尤单抗疗效呈现明显相关性,即TMB高表达人群,纳武利尤单抗不仅可以增加短期缓解率和无进展生存期(PFS),还可以为患者带来总生存获益。因此,学者们认为在免疫治疗疗效的预测方面,TMB可以较好地成为PD-L1的替代和补充。随后,系列的循证医学证据纷纷证实TMB与免疫治疗的疗效存在极好的相关性。因此,2017年11月,在肿瘤的精准治疗领域,迎来了首个商业化检测TMB的试剂盒——FoundationOne? CDx。 FoundationOne? CDx覆盖了324个基因,包含了MSI和TMB这两个可以预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的分子标记物。在2018年,Checkmate 227和Checkmate 568研究,使用的就是FoundationOne? CDx,研究结果证实了TMB是纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗非小细胞肺癌的非常重要的疗效预测指标。正因如此,在2018年底,基于Checkmate 026和Checkmate 227研究的结果,NCCN指南推荐了TMB作为生物标记物进行检测的指征。随后,在2020年,基于Keynote-158研究结果,TMB(使用FoundationOne? CDx检测)作为伴随诊断标志物,亦获得批准。 TMB 检测平台的选择韩宝惠教授:TMB的检测非常复杂,包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序(WES)和全面基因组测序分析(CGP)这两种检测方法。目前,国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOne? CDx,该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性,并得到了临床试验数据的验证。在选择TMB检测平台时,应注重的因素包括检测的准确性、可及性、获批的状态以及经济情况。FoundationOne? CDx是目前FDA批准的唯一TMB检测产品,亦是泛瘤种伴随诊断最好的产品,拥有全球最高级的认证级别,FoundationCore是目前全球最大的癌症基因数据库之一。总之,FoundationOne? CDx是经过严格的分析验证以及临床验证,被全球权威的肿瘤专家公认和推荐的基因检测平台。在系列的国际多中心的临床研究中,亦有FoundationOne? CDx参与伴随诊断研究的身影。TMB是免疫治疗疗效非常好的预测指标。 肺癌免疫治疗生物标志物选择:PD-L1和TMB韩宝惠教授:对于驱动基因阴性的肺癌患者而言,免疫治疗相比化疗和其他治疗手段,能发挥更大的治疗效力。因此,未来在肺癌治疗领域,免疫治疗将占据非常大的基础治疗份额。在标本足够充足的情况下,应该建议患者对免疫治疗领域最好的两个预测指标,即PD-L1和TMB均进行检测。当然,未来可能还包含其他生物标志物,但是,目前美国FDA认证的主要是PD-L1和TMB。 值得注意的是PD-L1的检测并不能完全代表TMB的检测。当然,对于这两者而言,可能存在PD-L1高表达、TMB亦高表达的共同高表达的情况存在,这部分人群是最有可能从免疫单药治疗中获益的。但是,PD-L1和TMB表达不一致的情况,亦经常存在,因此,若需对患者的肿瘤免疫分型、免疫状态全面了解,就需要对两者均进行检测。2021年05月20日 1190 0 0
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胡洋主任医师 上海市肺科医院 呼吸科 如果一个肺癌病人全套基因检测显示只有KRAS突变,那基本上与靶向治疗无缘。可以说,KRAS基因突变是临床医生最不愿意看到了突变类型。KRAS基因是Ras基因家族(包括NRAS、HRAS和KRAS)主要成员之一,这个人体正常基因参与细胞内的信号传递,调控细胞生长。然而当KRAS基因发生突变时,就不能产生正常的RAS蛋白,细胞内信号传递紊乱,细胞就会出现不受限制的增殖而发生癌变。KRAS基因对人类癌症影响最大,大约有30%的癌症都存在KRAS 突变,其中包括90%的胰腺癌,50%的结肠癌和25%的肺癌。在非小细胞肺癌中,KRAS基因突变占20~30%,多存在于肺腺癌中,鳞癌中这种突变罕见。在KRAS突变类型中,G12C 突变最常见,约占所有KRAS突变的44%,NSCLC中最常见,KRAS G12C占14%。几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点,然而由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,也就是说这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物与之结合并损害其功能。从发现这一靶点至今的近40年里,仍没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。KRAS突变不仅无靶向药可用,常规化疗效果也不好,但KRAS突变肺癌病人PD-L1表达和TMB(肿瘤突变负荷)更高,这就意味着这类患者使用PD1/PDL1免疫检查点抑制剂效果比较好。因此,临床上针对这类患者首选化疗联合PD1/PDL1免疫治疗。然而,一旦免疫治疗无效或耐药,就面临无药可用的窘境。科学研究是无止境的,除了已递交上市申请的AMG510之外,又一款针对KRAS基因的靶向药有望上市!在刚刚过去的2021年欧洲肺癌大会上,公布了靶向KRAS G12C的靶向药MRTX849可喜的临床疗效。MRTX849为该药临床研发代号,药物名称:Adagrasib。在这项KRYSTAL-1 II期临床研究中,79例既往接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的非小细胞肺癌患者,接受Adagrasib治疗600 mg(BID)。在可评估的51位KRAS突变的患者中,ORR为45%,DCR为96%(49/51)。合并STK11突变的患者,ORR更是高达64%(9/14)。Mirati公司表示,计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请。由于KRAS基因见于多种肿瘤,MRTX849可以说是一款针对特定基因突变而“不限癌种”的广谱靶向药。新药层出不穷,活得越久就越有机会,这话在肺癌病人身上绝对是真理!2021年04月01日 1786 0 1
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 自2009年中国大陆第一例达芬奇手术机器人胸外科手术开始,至今已有10年,这10年也正是中国大陆达芬奇机器人技术在微创胸外科蓬勃发展的10年。在达芬奇机器人技术的不断进步以及中国大陆胸外科同道的共同不懈努力下,达芬奇胸外科手术无论在数量、质量以及难度方面,均有显著的提高。目前,在胸外科常见的肺癌、纵隔肿瘤以及食管癌的手术治疗方面,机器人正在发挥越来越大的作用;在与国际大中心的横向对比发现,我们正在从以往的追随者,逐步变成领先者与标准的制定者。随着临床研究的逐步深入,越来越多的研究表明达芬奇机器人能在保证更小创伤、恢复更快等前提下,还能够保证手术的效果。相信随着技术的进步以及国产机器人的逐步上市,机器人逐步取代传统胸腔镜在胸外科手术当中的地位并不是不可实现。 近年来伴随低剂量螺旋CT的筛查普及,越来越多的肺癌得以在早期检出,而这类患者往往只需要肺叶甚至亚肺叶切除即可达到根治目的。而伴随着微创理念的普及以及技术的推广,针对绝大多数肺叶或亚肺叶切除,无论是在围手术期或是在长期肿瘤学生存方面,胸腔镜手术都要优于传统的开胸手术。但传统胸腔镜视野多为2D视野,操作依赖“杠杆”原理,且没有关节活动,因此在狭小空间的精细操作方面存在一定的缺陷。达芬奇手术机器人的问世,则很好地填补了传统胸腔镜的缺陷。 在早期肺癌治疗方面,回顾性分析了国内某肺部肿瘤临床医学中心2013年5月至2016年4月3年间的连续1 075例接受肺叶切除治疗的Ⅰ期肺癌患者(其中237例机器人手术、838例胸腔镜手术)资料,与胸腔镜组对比发现,机器人组在清扫淋巴结数目、术后引流管留置时间、术后1 d引流量以及术后住院时间方面要显著优于胸腔镜组。2017年的一项纳入14个研究共计7 438例接受机器人或胸腔镜肺叶或肺段切除的荟萃分析研究证实,在术后30 d死亡率以及中转开胸率方面,机器人组要显著优于胸腔镜组,而在术后并发症、手术时间、住院时间、拔管时间、淋巴结清扫数目及站数方面并无显著差异。淋巴结是肺癌手术的重要部分,而淋巴结升期是评判手术根治性的一项重要指标。一项纳入1 053例临床分期N0/N1并接受肺叶切除治疗的肺癌患者的回顾性对比研究发现,机器人肺癌手术淋巴结升期与开胸手术差异不大,而胸腔镜手术组则显著低于开胸手术。在长期肿瘤学随访方面,2016年的一项回顾性队列研究对比发现,胸腔镜和机器人在治疗临床Ⅰ期非小细胞肺癌方面总生存(overall survival,OS)以及无病生存(disease free survival, DFS)跟开胸手术相比无差异,但显著缩短住院时间。 达芬奇机器人的3D视野、灵活的关节活动以及操作的精准性使得其操作更接近开胸手术,在缝合及精细操作上的优势显著,因此在复杂手术(包括局部晚期肺癌以及复杂段切除术)的诊疗方面应该具备胸腔镜无法比拟的优势。经过探索发现,机器人4孔法(3臂+1辅助孔)能够涵盖几乎所有的肺部手术,术中无需更换手术器械,能够尽可能减少更换器械等耗费的时间,能够最大限度发挥台上助手的能力,并且非常有助于锻炼与培养助手的手术技巧。 综上可见,与传统开放手术相比,机器人肺癌手术有其独到的优势,无论是在早期肺癌或是局部晚期肺癌诊治方面,既能够保证长期肿瘤学生存又能尽量减少围手术期的创伤。但是跟传统胸腔镜手术相比,尽管部分研究证实机器人手术在围手术期方面有可能优于胸腔镜手术,但尚无有力证据证实在长期肿瘤学数据方面的优势,而机器人手术高昂的费用也成为限制其推广的重要因素,因此还需要更多、设计更为合理的研究来进一步证实。但是,相信随着技术的升级以及国产机器人的蓬勃发展,机器人推广开来并不是遥不可及的梦想。2021年03月27日 3449 0 2
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