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孟祥姣主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 放疗科 转自《找药宝典》,做了一定修改。 非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80-85%。大约20%的NSCLC患者被诊断为IIIA期(N2),IIIA期患者处于可手术的边界地带,虽然这类患者可以通过手术治疗,但预后较差,中位无进展生存期(PFS)约为13个月,3年总体生存率(OS)仅为30%。免疫联合化疗联合大大改善了IV期NSCLC的治疗效果,若将化免联合用于NSCLC的新辅助治疗中,效果如何呢?近日,柳叶刀《The Lancet》发布全球首个评估化免联合进行新辅助治疗IIIA期可切除的NSCLC患者可行性、安全性、抗肿瘤活性和生存结果的研究,为IIIA期NSCLC患者的治疗提供了新的思路与选择。 全球首个化免联合新辅助治疗IIIA期NSCLC。NADIM的研究是评价nivolumab联合化疗新辅助治疗IIIA期NSCLC疗效的开放性,多中心,单臂的2期试验。2017年4月26日至2018年8月25日之间,共纳入46例IIIA期NSCLC患者。患者每周期第一天静脉输注:nivolumab(360 mg)、紫杉醇(200 mg/m)和卡铂(6 mg/mL / min),21天为一个周期。第三个治疗周期开始后第42-49天进行手术治疗。切除原发肿瘤和淋巴结,术后3-8周,患者手术恢复后开始静脉注射nivolumab作为辅助治疗,固定剂量为每2周240mg,持续4个月,然后每4周固定剂量为480mg,直到第12个月。 截止2020年1月31日,46例患者均接受新辅助治疗, 41(89%)名患者接受了手术治疗。在41位接受手术的患者中,有37位(90%)接受了至少一个周期的nivolumab辅助治疗。辅助治疗中位治疗时间为10.8个月(10.4-11.0)。中位随访时间为24.0个月( 21.4–28)。 (1)在总治疗人群中,12个月PFS率为95.7%(95%CI 83.7–98.9),18个月PFS率为87.0%(95%CI 73.3-93.9),24个月PFS率为77.1%(95%CI 59.9–87.7)。方案人群中,12个月的PFS率为100%(95%CI不可估计),第18个月和24个月的PFS率分别为91.9%(76.9–97.3)和87.9%(69.8–95.3)。以往IIIA期NSCLC患者中位PFS约为13个月,而化免新辅助中两年PFS率为77%,中位PFS未达到,也就是说,化免新辅助的PFS至少是传统治疗的两倍!术前采用化免联合新辅助治疗大大降低了疾病进展风险。而方案人群中,术前术后均采用免疫药物,两年PFS率更是高达87.9,进展风险再降低。 (2)ITT人群中,12个月OS率为97.8%(95%CI 85.5–99.7),18个月和24个月OS率分别为93.5%(81.1–97.8),89.9 %(74.5–96.2)。方案人群中12个月OS率为100%(无法估计95%CI),在18个月和24个月OS率分别为97.3%(82.3–99.6),97.3%(82.3–99.6)。两年OS率90%,对IIIA期NSCLC患者来说也是很大的进步,以往情况下,3年OS率仅为30%,虽然本研究3年随访数据还未公布,但是90%的两年生存率也是让人惊艳的。而术前术后均采用免疫治疗的患者中,18个月和24个月的OS率均为97.3%,半年内无死亡病例,显示出免疫治疗的长拖尾效应,让人更佳期待后续数据的报道。 (3)客观有效率76%(即76%的患者病变完全退缩或退缩50%以上)和 DCR100% 疗效佳(即所有患者有效,用药期间无进展)。根据RECIST 1.1标准,46例患者中有35例(76%)总体反应良好。2名(4%)达到CR,33名(72%)有PR,其余11名(24%)SD。ORR达到76%,DCR更是高达100%,新辅助治疗期间没有患者发生疾病进展。37例接受nivolumab辅助治疗的患者中有33例(89%)在CT等检查发现已无疾病迹象。病理缓解情况,41例接受手术的患者中有34例(83%;95%CI 68-93)产生良好的病理缓解,其中26例(63%)为病理完全缓解,包括9例疾病稳定患者中有3例(33%)和30例部分缓解中的22例(73%)。在接受手术的41例患者中,有37例(90%)实现了临床病理降期。 (4)安全性与化疗相似,耐受性良好。46例患者中有43例(93%)在新辅助治疗期间发生了与治疗相关的不良事件,14例(30%)发生了3级以上不良反应。与治疗有关的最常见的1或2级不良反应是疲劳(50%),脱发(35%),恶心(33%),神经毒性(28%),关节痛(26%),腹泻(24%)和皮疹(22%)。与治疗相关的最常见的3级或更严重的不良事件是脂肪酶升高(7%)和中性粒细胞减少(7%)。新辅助治疗期间报告的不良事件均未导致治疗中断,剂量降低,手术延迟或死亡。但是,在46名患者中,有3名(7%)因治疗相关的不良事件导致术后无法接受nivolumab的辅助治疗(2例因为血液学毒性,另一名患者因肾功能不全)。37例术后辅助治疗患者中,32位(86%)发生1级或2级不良事件;最常见的是皮疹(51%),乏力(49%)和瘙痒(35%)。37名患者中有7名(19%)患有3级或更严重的治疗相关不良事件。最常见的3级以上的治疗相关不良事件是脂肪酶升高(11%)和淀粉酶升高(8%)。37例患者中有5例(14%)因治疗相关的不良事件而中断了nivolumab的治疗。辅助治疗期间无不良事件导致死亡。 划时代!化免联合开启肿瘤治疗全周期覆盖 这是第一个评估化免联合进行新辅助治疗IIIA期可切除的NSCLC患者可行性、安全性、抗肿瘤活性和生存结果的研究。在化疗中添加免疫药物可耐受性良好,与治疗相关的不良事件发生频率与化疗相似。化免新辅助不延迟手术时间,在24个月时,无进展生存率为77%,总生存率为90%。与辅助策略相比,在新辅助阶段添加免疫药物,可以诱导更强的抗肿瘤反应有助于早期免疫记忆的发展。当然,研究者也表示,本研究的局限性包括样本量小,IIIA期非小细胞肺癌患者固有的异质性以及缺乏随机对照组。但瑕不掩瑜,本研究中的高疗效和安全性均提示,化免联合新辅助是IIIA期可切除的NSCLC患者非常有前景的治疗选择,NADIM II 2期随机对照临床试验(NCT03838159)正在进行,也期待会有好的结果。2020年09月28日 3023 0 3
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2020年09月20日 4749 0 0
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孙立新主治医师 哈医大四院 胸外科 卡瑞利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4型单克隆抗体,可与PD-1靶向结合,阻断其与PD-L1及程序性死亡配体2之间的相互作用而恢复机体免疫功能,最终发挥抗肿瘤的作用1。 目前卡瑞利珠单抗已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准,用于至少经过二线系统治疗后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌及食管癌等领域的治疗。除此之外,该药在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等恶性肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤潜力2。 2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,恒瑞医药卡瑞利珠单抗共有10项研究入选,包括2项mini oral、以及8项e-poster;涵盖的治疗领域包括:肺癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌和结直肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胆管癌等,既往研究表明卡瑞利珠单抗对多个肿瘤领域的疾病显示了良好的疗效和安全性。本次ESMO大会展示了卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究进展,让我们具体了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。结果显示,卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组, ORR为60% vs 39.1%,mPFS为11.3个月 vs. 8.3个月,其中在PD-L1阳性人群中的mPFS为15.2个月 vs. 9.9个月。研究表明,卡瑞利珠单抗联合化疗对EGFR及ALK阴性的非鳞NSCLC的疗效。 基于卡瑞利珠单抗在晚期非鳞NSCLC中的疗效,对于预后相对更差的晚期鳞状NSCLC,是否同样具有疗效呢?本次大会中将展示一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC的研究,旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法二线治疗晚期鳞状的疗效。 肝细胞癌 既往发表在《The Lancet Oncology》上的一篇关于卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的多中心、开放标签、平行分组、随机、II期试验4,研究结果显示,卡瑞利珠单抗在中国晚期肝细胞癌患者中显示出较高的有效率和良好的安全性。值得一提的是,影像学显示疾病进展后,持续使用卡瑞利珠单抗仍然能够为患者带来生存获益。本次恒瑞入选的“卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的II期研究:RECIST定义进展后持续治疗2年结果”,将披露更新的随访数据。 2016年,徐建明教授牵头开展了“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃癌或胃食管结合部癌:一项开放标签的剂量递增和扩展研究”5。该I期研究已发表在《Clinical Cancer Research》,结果显示:采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这一组合,在16例可评估的晚期肝细胞癌患者中客观缓解率达50%。随后的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(RESCUE):开放标签、多中心、II期研究”入组了更多的患者,且包含一线治疗组和二线治疗组。该研究入选了本次ESMO会议的e-poster环节,结果即将公布。 食管癌 本次恒瑞入选的关于食管癌的研究为一项关于卡瑞利珠单抗治疗晚期/转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性队列研究。已有研究显示,卡瑞利珠单抗作为单一疗法治疗晚期ESCC患者的疗效优于化疗,其联合化疗或阿帕替尼治疗局部晚期或转移性ESCC可能是一种比单独使用这两种药物具有更好的抗肿瘤活性的可行方法,但是目前支持相关联合治疗策略的数据有限。基于此,本次会议上的该项研究旨在为卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性NSCC提供研究证据支持,并探索其联合方案的可行性。 此外,本次入选的还包括“应用不同的新辅助方案治疗食管鳞癌的肿瘤免疫微环境的改变”。 胃癌和结直肠癌 本次恒瑞入选的关于胃癌和结直肠癌领域的为一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和结直肠癌的单臂探索性临床研究,旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法治疗晚期胃癌和结直肠癌的疗效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO会议中,恒瑞医药的卡瑞利珠单抗共有2项mini oral研究入选。其中一项涉及淋巴瘤领域,由北大肿瘤医院的宋玉琴教授团队发起的卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入选本次大会的mini oral环节,该Ⅱ期单中心的单臂试验旨在探究阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠单抗作为国产PD-1的优秀代表已显示出良好的抗肿瘤活性。此次入选mini oral的另一篇研究同样是由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队发起的卡瑞利珠单抗治疗接受过2线及以上化疗后进展的复发/转移性鼻咽癌(NPC)患者的单臂、开放标签、多中心、II期研究:CAPTAIN,旨在分析卡瑞利珠单抗在2线及以上化疗后进展的复发/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介绍的领域外,本次ESMO大会中,恒瑞医药入选的关于卡瑞利珠单抗的研究还涉及胆管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠单抗作为一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4型单克隆抗体,在既往研究中表现出了对肺癌、肝细胞癌等多个恶性肿瘤疾病的良好的安全性和有效性,本次ESMO大会,恒瑞医药入选的多项关于卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究,进一步分析了卡瑞利珠单抗的临床疗效和安全性,为其在多个肿瘤领域的应用提供了最新依据,同时也促进了肿瘤学疾病领域的研究发展! 参考文献 1. 罗详冲, 李高峰. PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展[J]. 解放军医学杂志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日 15110 0 2
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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 肺癌靶向治疗最近十几年开展的如火如荼,大家比较熟悉的靶点有EGFR、ALK以及ROS1等等,这些靶点已经有比较成熟的药品上市,最近发现的肺癌的一个驱动基因也就是RET基因,现在也即将有药物治疗了。 RET基因是位于10号染色体长臂上的原癌基因,RET突变可以导致肺癌的发生,在非小细胞肺癌中RET融合的患者占到1-2%,这部分患者中,不吸烟的居多,被诊断时大多数处于晚期,虽然看起来占比例不大,但以我国肺癌发病人数推算,每年新发的RET阳性肺癌患者也得一万来人,在之前包括现在,这部分患者如果到了晚期治疗上还是以化疗为主,效果不甚理想。 我国一家药业公司和其国际战略伙伴研制的Pralsetinib在国内的临床试验已经做完,结果也刚刚公布,国内的数据和国外的数据一致,发现这个药确实对RET阳性患者有确定的疗效。在这里给大家列举个最基本的数据吧,对于刚开始治疗的RET阳性肺癌患者,直接吃Pralsetinib,有效率可以达到70%,既往化疗过,又复发和转移的患者,吃这个药,有效率可以达到60%。 现在这个药正在向国家药品监督管理局递交申请,如果将来获批准,就可以给RET阳性的肺癌患者多了一个有效治疗的方案。2020年07月23日 1891 0 1
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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 前几天我把免疫药物通过列表给大家进行了简单的总结,通过介绍大家知道PD-1和PD-L1之类的免疫药物在肺癌治疗中的适应症,正当大家叹息为何国产免疫药物没有肺癌适应症之时,突然间传来消息,就在六月底,一个国产免疫药物被审批用于肺癌患者,这个药是哪个? 这个药就是恒瑞出品的卡瑞利珠单抗,商品名叫做艾瑞卡,大家可以看到下面这个药新的适应症,在七月份出产的药品说明书上,就加入了新的适应症,它被批准用于联合培美曲塞和卡铂治疗EGFR和ALK阴性的,不可手术切除的局部晚期或者转移性的非小细胞肺癌的一线治疗。据了解,这是国产免疫药物第一个,也是目前唯一一个有肺癌治疗适应症的。 在新的也就是2020版肺癌指南中,也推荐了这个药,但在注释里给大家提到,当时这个药没有肺癌适应症,现在,随着肺癌适应症的审批成功,相信这个药可以更多的造福相应的肺癌患者。2020年07月14日 2009 0 2
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新免疫细胞(T细胞)就像警察,在身体内寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白。如果是正常的细胞,表面会有PD-L1蛋白;T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞,细胞表面没有PD-L1蛋白,那就惨了,T细胞就要揍得它体无完肤。这是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。但是癌细胞很聪明,很多癌细胞表面也能表达PD-L1,试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而我们用的免疫治疗正是利用这个特点,注入抗PD1/抗PD-L1抗体,结合肿瘤细胞表面的PD-L1.使其能够被人体的免疫系统T细胞识别,而达到杀伤肿瘤的作用。除了严重副作用发生率低之外,PD-1还有一些少见的神奇副作用,比如让人“白发变黑”。翻译如下:重要性 近年来,已经发布了针对癌症的新靶向疗法,为癌症患者的治疗开辟了新视野。但是,它们的相关不良事件(AE尚未完全表征。头发重新染色(HR)是继发于抗程序性细胞死亡1(anti-PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1(anti-PD-L1)治疗的继发性未描述的作用。肺癌(LC),与黑色素瘤治疗期间发生的白癜风反应相反。目的 描述抗PD-1 /抗PD-L1 LC治疗期间发生的新不良事件。设计,地点和参与者2016年9月至12月招募的14例经抗PD-1 /抗PD-L1治疗的HR患者的描述性观察病例系列,对这些患者进行随访以检测他们是否出现皮肤检测到HR时的AE。所有患者均在西班牙巴达洛纳的德意志大学Trias i Pujol大学医院皮肤科接受治疗。主要结果和措施 抗PD-1 /抗PD-L1 LC治疗期间HR的临床观察,通过比较患者提供的旧照片和随访期间的最新照片证明。结果14例接受非小细胞肺癌(NSCLC)抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者(13例男性和1例女性,平均年龄64.9岁)在随访期间出现了头发重新染色。这种头发重新染色包括14名患者中的13名患者的头发弥漫性变黑,或1名患者中的白发之间的黑色斑块。14名患者中的13名对治疗表现出良好的临床反应,至少病情稳定,只有1名患者停止由于威胁生命的疾病进展,仅经过4个疗程的治疗。结论和相关性向我们介绍了针对14例肺癌患者的抗PD-1 /抗PD-L1疗法引起的头发重新染色的第一份报告。对于接受肺癌的抗PD1 /抗PD-L1治疗的患者,头发重新染色可能是很好的反应指标。 左边为PD-1治疗前的白发,右边为PD-1治疗后的黑发使用PD-1之后白发变黑发的原因是什么?头发变白是与衰老相关的生理过程,种族之间存在一些差异。白发变黑,只有在与多种药物有关的出版物中才有报道,例如沙利度胺,来那度胺,厄洛替尼,阿达木单抗或依替丁酸。尽管提出了一些假设,但机制尚不清楚。一些作者提出,不同的药物可以抑制促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-,肿瘤坏死因子-,白细胞介素1和白细胞介素6),它们充当黑色素生成的负调节剂,从而解释了这种现象。其他作者建议几乎相反的假设:毛囊中的黑素细胞可能通过炎性介质(例如细胞因子和活性氧)被激活,解释了诱发毛囊炎后的局部头发重新染色。值得记住的是,所有的头发重新染色患者都接受肺癌治疗。黑色素细胞衰老的机制尚未完全了解。随着年龄的增长,黑素细胞逐渐从皮肤,头发,痣和视网膜的视网膜色素上皮中丢失。最近的一项研究报告说,白发的卵泡单位增加了黑色素细胞的死亡与相配的正常色素毛囊相比,细胞凋亡和氧化应激的影响。与“老年白”毛囊不同,白发毛囊仍保留着位于鳞茎中的分化和正常运作的黑素细胞数量的减少。这种减少的黑素细胞数量可以解释在适当条件下出现头发重新染色的可能性。白发变黑发,可以作为PD-1起效的标志!(但是样本量较少,仅限于肺癌,仅供参考)!更多文章点击这里肿瘤全程管理,让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存,维持治疗是关键!EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵,怎么办?非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2020年07月06日 7933 0 0
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陆培华副主任医师 无锡市人民医院 肿瘤科 表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞治疗技术经过近30年的发展,逐渐成为治疗血液系统肿瘤的新趋势。2017年美国食品与药物管理局(FDA)批准两个CAR-T细胞产品用于治疗B细胞来源血液系统肿瘤,更是将CAR-T相关研究推上了新的高峰。截止到2019年底,全球范围内开展的CAR-T相关临床研究已经超过500项,其中血液系统肿瘤相关研究占据约3/4。而真实世界中,以消化系统肿瘤、肺癌等为代表的实体瘤患患者数要远远超过血液系统肿瘤,因此,明确如何在实体瘤领域发挥CAR-T治疗所独有的技术优势,对于优化目前实体瘤的治疗格局具有很大的推动作用。独特的技术优势赋予CAR-T在实体瘤治疗方面更多的开拓空间在科研与临床转化实践层面,CAR-T已经经历了四代革新。在技术迭代速度、靶向特异性、肿瘤杀伤能力等方面形成了系统的技术研发与临床应用优势。这些优势体现在以下几个层面:①CAR-T细胞不受MHC抗原呈递范围的限制,以抗原与抗体的特异性识别为靶向基础,能够更加有效地杀伤具备抗原特异性的肿瘤细胞。②CAR-T细胞疗法的体外制备所需时间短,体外培育周期优化至2周左右,大幅节约了时间成本,基本可以满足临床的需求。③CAR-T不仅能够识别肽类抗原,还能识别糖类和糖脂类抗原,扩大了抗原靶点范围,也就极大地拓展了实体瘤相关靶标临床筛选维度,为实体瘤的多元化、精准化治疗提供了战略基础。④CAR-T细胞具有免疫记忆潜能,能够长期在体内存活,而很多实体瘤类型的微环境本身存在三级淋巴结构,CAR-T的作用范围不仅仅是带有特异肿瘤抗原的肿瘤细胞,对肿瘤本身的免疫微环境也会产生相应的级联效应。目前实体瘤CAR-T技术应用效果的实际现状与临床反馈目前,越来越多针对实体瘤抗原的CAR-T 细胞疗法临床研究相继开展。例如,通过靶向癌胚抗原(CEA)治疗结直肠腺癌,通过靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)治疗恶性胸膜间皮瘤,通过靶向神经节苷脂 GD2治疗神经母细胞瘤,通过靶向间皮素治疗胰腺癌,通过靶向表皮生长因子受体(EGFR)治疗非小细胞肺癌等。然而,临床试验的结果却往往不尽如人意,CAR-T 细胞疗法用于实体瘤的治疗效果远不如血液肿瘤,且常伴随毒性。相对于血液系统肿瘤,实体瘤具有更为复杂的微环境,包括低氧、低pH、低营养的代谢环境,PD-L1/CTLA4等免疫检查点过度表达、TGFβ等细胞因子富集、Treg/MDSC等细胞富集导致的免疫抑制微环境,这些因素的综合作用导致实体瘤治疗过程中CAR-T细胞的扩增峰值偏低,体内持续时间偏短,最终影响了CAR-T细胞治疗实体瘤的效果。另一方面,细胞因子释放综合征(CRS)、CAR-T治疗相关的神经毒性(CRES/ICANS)等不良反应在实体瘤中发生的概率偏低,严重程度也较弱,但由于实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原(TSA),目前CAR-T设计中利用较多的肿瘤相关抗原(TAA)在正常组织中也会有一定程度的表达,治疗过程中可能会出现不同程度的中靶脱瘤效应;此外,由于晚期实体瘤往往存在多器官转移,CAR-T细胞浸润、杀伤肿瘤细胞的同时可能会造成相应器官功能的损伤,但这些损伤多是轻度、可控的。当然,CAR-T治疗在实体瘤的探索中不止有困难,也有希望。2019年上海科济生物公布了以CLDN18.2为靶点的CAR-T细胞治疗转移性腺癌的I期研究数据,12例常规治疗失败的转移性腺癌(胃7例,胰腺5例)受试者中,未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性,观察到的CRS反应均为1级或2级。而在11例可评估的患者中,1例(胃腺癌)完全缓解,3例(胃腺癌2例,胰腺腺癌1例)部分缓解,5例病情稳定,总客观缓解率为33.3%,总的疾病控制率为75%,这为一直在黑暗中探索的CAR-T治疗在实体瘤中的应用带来了希望,后续相关研究目前也正在我中心开展。实体瘤CAR-T技术应用的未来趋势CAR-T细胞疗法在实体瘤领域已经见到了曙光,但探索依然在继续,其主要集中在几个方面:①回输方式局部瘤内注射或者动脉给药相对安全,短期疗效可观,但其全身效应需要打问号,目前仅能作为一种局部治疗进行探索,而实体瘤最棘手的问题往往是全身多系统转移,因此,静脉回输的方式似乎更能契合未来的发展;②联合用药从优化CAR-T细胞本身的活性以及功能机制角度,来设置联合用药策略,可能是实现临床获益改善的一个策略,例如联合IL-2增强CAR-T细胞的活性及持续时间,联合PD-1单抗接触肿瘤微环境对CAR-T的活性抑制等;③多次回输单次CAR-T细胞在体内有效的肿瘤靶向杀伤持续动力不足,是否可以通过多次回输来获得长时程的临床效果?这种基于CAR-T在体内的生物学行为表现,所产生的临床应用周期性问题,也是实现总体获益改善的一个切入点。④结构优化CAR-T功能的发挥,很大程度上取决于嵌合受体分子自身结构的组装元件与机制触发。这为CAR-T的多元化人为设计提供了基础,也为CAR-T在体内的功能趋向提供了可操作机会。例如第4代CAR-T,在现有CAR-T细胞的基础上加入白介素12(IL-12)基因、特定趋化因子基因或自杀基因,能够进一步增强CAR-T的功能。未来的CAR-T可以针对不同实体瘤的复杂免疫微环境与生化代谢环境,产生多元化定制思路。⑤安全性能虽然CAR-T在实体瘤中尚未观察到血液系统肿瘤中那样严重的CRS及ICANS,但是,基于CAR-T本身的细胞生物学功能特征来讲,杀伤功能的高效性与不良反应的强度,也存在一定的相关性,如何在实验室制备阶段,建立系统的、完善的的CAR-T功能评价体系与指标,建立规范化的产品临床前信息背书,来预防严重CRS及ICANS的发生,也将是未来一直探索的方向。总之,CAR-T细胞疗法所具有的独特技术优势是目前实体瘤治疗领域所期待与渴求的,目前在消化系统肿瘤中取得了一定的进展,这也为CAR-T在实体瘤中的深入应用增添了一份信心。但是如何结合实体瘤异质性的微环境、以及CAR-T本身的局限性,来构建更高级的研发与临床应用策略,仍需要更深层次的探索。2020年06月28日 4205 0 0
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车旭主任医师 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 肝胆外科 在细胞层面,挨着通常被看做一种细胞生长失控疾病。细胞的生老病死都受到基因的严格调控,若特定基因发生变异而使调控作用减弱甚至消失,就可能使细胞无限增殖而癌变。在人体的免疫系统里,T细胞在对抗体内可能发展成癌症的变异细胞中发挥了巨大作用。其中,巨噬细胞和B细胞可识别这些变异细胞的变化,激活T细胞,从而启动全面破坏程序,发起对癌细胞的攻击。通常这套机制都能很好地发挥作用,然而癌细胞非常狡猾,它们可以发生变异并形成一种伪装,让自己在不被发现的情况下逃离免疫系统。弗莱堡大学和莱布尼茨汉诺威大学的研究团队在《科学进展》杂志上发表了一项研究成果,描述了在这个“免疫逃逸”过程中,关键蛋白是如何被激活的。T细胞表面有一些被称为免疫检查点受体的蛋白质(包括PD-1、CTLA-4等)以及由这些蛋白质触发的信号通路。这些蛋白的作用在于调节T细胞的活性。当人体受到威胁时,会产生大量的T细胞来清除这些威胁。当威胁逐渐被清除时,这些T细胞表面的蛋白便会发挥作用,起到一个刹车机制,阻止健康身体的免疫反应。这种调节机制可以防止炎症症状持续太久而失控——不受抑制的炎症症状包括:红肿、发烧等。癌细胞利用炎症机制使身体在癌细胞增殖时束手无策。通过细胞培养和相互作用研究,研究人员发现,T细胞中的一种名为SHP2的信号蛋白在被癌细胞的信号激活后,会在两个特定的位置与PD-1结合。正是这种与SHP2的双重结合促进了伪装效应,并完全阻断了免疫细胞的反应。研究小组在研究中采用了生物物理、生化和免疫学方法。他们通过修改SHP2分子研究了B细胞和T细胞的免疫反应,测试了他们基于晶体结构的预测和LUH团队的磁共振分析。他们的数据精确地显示了SHP2蛋白是如何以及在哪些区域与PD-1结合的,从而揭示了潜在的药物靶点。在下一步的研究中,他们将解码PD-1的信号通路,找出它们在哪里结合,以及信号在何时生效。基于这些发现,研究人员希望开发出针对这种激活机制的药物。未来,它们可以改善现有的癌症免疫疗法(免疫检查点抑制剂)。在接受免疫疗法治疗时,有许多患者遭受了较严重自身免疫相关副作用。研究人员表示,“抑制SHP2和PD-1结合的药物,可用来减轻免疫治疗副作用,改善或替代抗体治疗。”2020年06月11日 3740 0 1
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新STK11/LKB1:其编码一个丝氨酸苏氨酸激酶 ,通过AMPK信号通路及12个AMPK相关激酶调节细胞代谢,能量内稳定,细胞生长等;STK11/LKB1在肺腺癌中的突变率为16.7%,与KRAS共突变率为25.4%;STK11基因或它的蛋白产物LKB1的失活与“冷”的肿瘤免疫环境有关,不论在人类肿瘤还是基因工程小鼠模型中都伴随着浸润性细胞毒性 CD8+ T淋巴细胞的降低。KEAP1突变在肺腺癌(约17%,与STK11/LKB1突变同时发生,约11%)和鳞状细胞癌(约10-12%)中都很常见。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新STK11及KEAP1是NSCLC中经常发生突变的抑癌基因,并且这两种突变在高肿瘤突变负荷(TMB)的PD-L1阴性肿瘤中更常见。其影响肿瘤相关免疫应答的机制可能通过多种途径引起CD8+ T细胞密度下降或功能异常。尽管在MYSTIC研究和MD Anderson癌症中心的回顾性分析等研究发现,STK11及KEAP1突变的患者预后不佳,但是这些循证医学的证据均有一定的局限性。2020年AACR会议上,公布了研究者进行了KEYNOTE-042(NCT02220894)的探索性分析,以评估STK11和KEAP1突变发生率与疗效的相关性。研究者通过全外显子组测序(WES)评估肿瘤和配对DNA中STK11和KEAP1的突变状态以及TMB状态。用IHC 22C3评估PD-L1表达状态。研究者进行了这项描述性分析,以评估STK11和KEAP1突变状态与TMB和PD-L1表达分布的相关性,以及STK11和KEAP1突变状态与疗效的相关性。结果显示,34%(429例/1274例)患者的肿瘤和配对DNA具有可评估的WES数据。分别在33例(8%)和64例(15%)患者中发现STK11突变和KEAP1突变,12例(3%)患者同时存在这两种突变。与无STK11突变患者相比,STK11突变患者的PD-L1 TPS水平更低,中位IQR分别为15%和40%,有和无KEAP1突变患者的PD-L1 TPS水平相近,中位IQR分别为40%和40%。与无STK11突变患者相比,STK11突变患者的TMB水平更高,中位IQR分别为191和146,与无KEAP1突变患者相比,KEAP1突变患者的TMB水平也更高,中位IQR分别为183和142。在有和无STK11或KEAP1突变的患者中,帕博利珠单抗患者的ORR、PFS和OS结果相当。与无STK11突变的患者相比,STK11突变的患者的化疗疗效更低。不论STK11或KEAP1突变状态如何,帕博利珠单抗对比化疗有更好的预后。再看一项真实世界的研究该真实世界的研究回顾性分析了来自美国Flatiron Health数据库接受Foundation Medicine的基因检测,诊断为Ⅲb,Ⅲc,Ⅳa或Ⅳb期非鳞非小细胞的肺癌患者。从一线治疗开始计算真实世界的无进展生存期(rwPFS)和总生存期(OS)。研究共分析了2276例患者,包括一线使用PD-1/PD-L1的患者574例。STK11和KEAP1突变率均约20%(分别为454/2276和451/2276),其中231例同时携带两种突变,30%(674/2276)携带STK11和/或KEAP1突变(STK11-KEAP1)。研究显示,男性(53.4%vs 42.3%,p<0.001)、偏年轻(64.9 vs 66.9岁,p<0.001)、有吸烟史(96%vs 73.3%,p<0.001)、更高的TMB(13.1 vs 7.94,p<0.001)患者STK11-KEAP1突变率更高。STK11-KEAP1突变患者的PD-L1表达阴性比例更高(75.8% vs 60.8%,p<0.001)。多变量Cox模型分析(包括晚期确诊年龄、性别、TMB和治疗类别)显示STK11-KEAP1突变与接受各种类型治疗后患者更短的rwPFS(real-world PFS)均相关(图1A);重点评估STK11-KEAP1突变患者接受抗PD-1/PD-L1或含铂化疗的结果与之前一致,该突变是不良预后因素(图1B)。研究进一步分析STK11和KEAP1突变对预后的独立贡献(含两基因间相互作用),结果提示无论接受何种治疗方式,这两个基因均与较短的rwPFS相关。仅KEAP1突变比仅STK11突变更差,双突变患者预后最差(图1C-F)。相互作用项(STK11-KEAP1*治疗)与rwPFS无关,STK11和KEAP1突变具有叠加效应(图1C-F)。STK11或KEAP1的突变与多种治疗类别的不良预后相关,但与免疫检查点抑制剂(ICB)治疗的不良预后并不特别相关。在rwPFS(HR 1.05; 95%CI 0.76-1.44; p=0.785))或OS(HR1.13; 95%CI 0.76-1.67 p=0.54)上,STK11突变和抗PD-1/PD-L1治疗之间无明显相互作用。同样,KEAP1突变的患者在rwPFS(HR 0.93; 95%CI 0.67-1.28; p=0.653)或OS(HR0.98; 95%CI 0.66-1.45; p=0.913)上,也没有可观察到的相互作用。目前免疫治疗,并没有特别精准的疗效的预测标志物,而这项真实世界研究的结论表明:STK11-KEAP1突变是抗PD-1/PD-L1治疗的预后指标,并非疗效预测指标。因此不应该把STK11-KEAP1突变作为患者选择PD-1/PD-L1治疗的禁忌症。更多文章点击这里2020年06月10日 9046 0 1
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2020年06月04日 1569 0 2
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