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董晓荣主任医师 武汉协和医院 胸部肿瘤科 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心董晓荣我们希望在临床试验孕育的新药物能为广大患者带来更多的生存获益。作为肿瘤专科新药临床试验单位，华中科技大学附属协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科努力承担了多项国际国内肺癌临床试验。下面主要研究者董晓荣教授将带我们重温临床试验药物“HS-10296”从只有代号到命名上市的故事，“HS-10296”是豪森药业自主研发的1类创新药，2018年5月10日于我院（武汉协和肿瘤中心）正式启动招募入组，用于“既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治疗。2018年10月结束招募，2020年3不负众望命名为”阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）“获批上市。“三代EGFR-TKI有更好的颅内穿透能力”董晓荣教授：脑转移是肺癌这种全身疾病的局部表现，如今肺癌患者脑转移率越来越高。在肺癌患者首诊时有大约10%的患者会出现脑转移，而在疾病进程中约有50%左右的患者会出现脑转移，并且驱动基因（如EGFR、ALK）阳性肺癌患者的脑转移率高于阴性患者。肺癌脑转移后，患者的生活质量和生存时间都会明显下降。对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI是治疗首选，一、二代的EGFR-TKI对EGFR突变的晚期NSCLC患者全身治疗有不错的疗效，但对于颅内脑转移瘤疗效有限；三代EGFR-TKI如阿美替尼和奥希替尼克服了一、二代EGFR-TKI的不足，不仅有较好的全身疗效，也能有效控制脑转移瘤。三代EGFR-TKI颅内的CSF（脑脊液）和血浆的药物暴露量比值较一代和二代有明显的提高，因此三代EGFR-TKI也就有了更好的颅内穿透能力。华中科技大学同济医学院附属协和医院是阿美替尼II期临床研究的中心之一，参与II期研究时发现阿美替尼对肺癌脑转移患者有很好的颅内局部控制疗效，为肺癌脑转移患者带来了更多更好的选择空间。“阿美替尼透脑性能很好对肺癌脑转移瘤的缓解率非常高”陆舜教授：阿美替尼II期脑转移结果已在AACR2020大会上首次公布。阿美替尼II期研究共纳入37.3%（91例）的无症状脑转移患者，其中23例脑转移患者经研究者判断基线有靶病灶，组成CNS分析组。在CNS分析组中，颅内ORR为60.9%，其中有1例CNS患者达到完全缓解，颅内DCR为91.3%，颅内中位DoR为11.3个月，颅内中位PFS长达10.8个月。基线脑转移患者(91例)的ORR为63%。图1. 阿美替尼II期研究脑部转移瘤缓解深度在KM曲线图中，可以看出总体人群和颅内靶病灶人群的两条曲线相互靠近，表明阿美替尼在脑部疗效基本与总体人群一致。图2. 总体人群和颅内靶病灶人群PFS图总结来说，阿美替尼透脑性能很好，对肺癌脑转移瘤的缓解率非常高。同时我们了解到该研究纳入来自中国大陆36个地区（189名患者）和中国台湾（55名患者）的244例患者，中位年龄61.0岁。经独立评审委员会评估的结果显示：1.中位无进展生存期（mPFS）达12.3月2.客观缓解率（ORR）达68.9%3.疾病控制率（DCR）达93.4%4.有效控制脑部病灶，脑转移患者ORR达61.5%该药在临床试验阶段不仅是经费困难患者的选择，在获批上市后，也是增加肺癌靶向治疗患者的选择性。随着我国自主研发能力的不断提升，相信我们会不断创造让老百姓又有好药用，又用得起好药，同时为更多晚期 NSCLC 患者带来长期、高质量生存的希望！董晓荣教授三级教授 主任医师 博士生导师华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任中国临床肿瘤学会理事中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员2020年06月03日
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董晓荣主任医师 武汉协和医院 胸部肿瘤科 董晓荣教授解读ASCO NSCLC免疫研究！ 免疫治疗在非小细胞肺癌一线治疗中可供选择的方案里无论是单药免疫、免疫联合化疗、或者是免疫联合化疗加抗血管生成都是有显著效果的，本次ASCO会议上，阿替利珠单抗单药的获批使得IMpower110研究引发大家的热议，基于IMpower110研究，我们在维持患者良好生活质量上如何给患者提供最佳治疗策略？ 华中科技大学协和医院肿瘤中心董晓荣教授接受“医学界肿瘤频道”的邀请对研究进行深度解读。医学界：今年的ASCO年会上，IMpower110研究更新了患者报告数据，受到广泛关注，能否请您解读一下研究更新要点？董晓荣教授：IMpower110（NCT02409342）研究主要评估了在阿替利珠单抗单药在转移性NSCLC一线治疗中的效果，研究达到了其主要终点。本次更新中，研究者对患者用问卷调查的方式进行了评估。结果显示，在总体健康状况、身体机能、角色机能的评分中，两组患者症状负担均较低且结果相似。两组患者咳嗽、胸痛、呼吸困难，以及3种症状的综合评分上无差异（表1）。表1：阿替利珠单抗组与化疗组患者症状负担对比结果总的来说，接受阿替利珠单抗和化学治疗的患者在生理功能都上取得了改善，且肺癌相关症状没有恶化。而使用阿替利珠单抗稍有优势，它可适度改善患者的咳嗽和胸痛，且疲劳和恶心/呕吐得分可立即得到改善。医学界：IMpower110研究意味着NSCLC一线治疗或将迎来PD-L1单抗药物，用于治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状和鳞状NSCLC患者。5月19日，基于IMpower110研究，美国FDA宣布批准阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达的转移性NSCLC成人患者。请您谈谈IMpower110研究的结果如何？安全性数据如何？董晓荣教授：首先很开心免疫单药能够成为特定NSCLC成人患者的治疗选择，帮助他们延长生命，更好地生活。IMpower110研究共入组了572名初治患者，这些患者不携带ALK或EGFR基因突变。结果显示，在PD-L1高表达患者中，与化疗相比，阿替利珠单抗单药治疗使中位总生存期（OS）延长了7.1个月，阿替利珠单抗为20.2个月，而化疗组仅为13.1个月。也就是说，与化疗相比，阿替利珠单抗单药治疗新诊断为特定类型晚期NSCLC患者OS显著提高（HR=0.59；95% CI：0.40-0.89；p=0.0106）。同时，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）在阿替利珠单抗组为8.1个月，在化疗组为5.0个月。这种单药免疫治疗让不携带EGFR或ALK基因变异的NSCLC患者有了更优的治疗选择，给未来一线NSCLC患者PD-L1高表达人群提供了免疫单药治疗新的选择。很多患者会担心免疫药物的不良事件发生率，本次ASCO会议上更新了IMpower110研究的安全性结果。使用NCI CTCAE v4.0对安全性进行评估，结果显示（表2），两组3-4级治疗相关不良事件发生率分别为12.9%和44.1%，不良事件导致阿替利珠单抗组6.3%的患者停药，而化疗组有高达16.3%的患者停药。阿替利珠单抗的安全性与其已知的安全性一致，可以看出免疫疗法的安全性其实更好。表2与化疗相比，阿替利珠单抗具有良好安全性医学界：您如何看待IMpower110研究的意义？它对目前NSCLC的临床实践带来哪些影响？董晓荣教授：去年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，IMpower110研究首次在III期研究中证实在PD-L1高表达人群中单药阿替利珠单抗一线治疗完胜化疗，给未来一线NSCLC患者高表达人群提供了免疫单药治疗新的选择。可以说对于PD-L1高表达的这部分患者，免疫单药以及免疫联合化疗都是可选择并且有前景的治疗方案。未来单药免疫治疗有望成为标准治疗方案。医学界：临床工作中，您是否会建议患者进行具体的PD-L1抗体检测？董晓荣教授：PD-L1的表达可以作为预测免疫疗法疗效的参考指标之一，但并非决定性指标。对于单个标志物的检测，无论PD-L1，还是肿瘤突变负荷（TMB），都有一些预测价值。同时，我们也知道，无论是PD-1/PD-L1抗体单药治疗还是免疫联合一线治疗，其疗效与PD-L1的表达水平均有密切的关系。因此，为了更好的选择治疗的药物，原则上建议患者进行PD-L1抗体检测。医学界：哪些因素下，您会考虑在PD-L1高表达的NSCLC患者使用免疫单药？对于IMpower110研究中显示的3种抗体（SP142、SP263、22C3）高表达人群，在OS、PFS获益上都支持阿替利珠单抗治疗，你如何看待这一结论呢？董晓荣教授：对于不携带ALK和EGFR突变的NSCLC患者，若为PD-L1高表达患者，我会建议其使用免疫单药治疗，最好能在一线使用，但要考虑卫生经济学和患者身体承受能力及持续用药能力，所以，使用前要与患者充分沟通。IMpower110研究表明，SP263、22C3和SP142三种抗体都可以预测阿替利珠单抗单药对于晚期NSCLC的疗效，且三者之间一致性较高。无论是SP263、22C3还是SP142的高表达，都能够很好的预测阿替利珠单抗单药对于晚期NSCLC带来的临床疗效，所以，在临床上不会指定特定的PD-L1克隆号进行检测。尽管SP142，22C3及SP263三种抗体的检测平台、检测灵敏度及评分算法不太一样，但PFS、OS的趋势和区间的分布基本上是类似的。因此，在使用阿替利珠单抗之前可用三种抗体之一进行检测。医学界：阿替利珠单抗于2020年2月在我国获批，联合化疗用于一线治疗广泛期小细胞肺癌患者，目前阿替利珠单抗在我国肺癌领域的应用现状如何？未来的应用前景如何？董晓荣教授：今年2月，中国国家药品监督管理局（NPMA）正式批准了阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，这是阿替利珠单抗在中国获批的第一个适应证，是30年来广泛期小细胞肺癌一线治疗的首次重大突破。IMpower110研究意味着NSCLC将迎来又一免疫药物，不携带ALK或EGFR基因突变的NSCLC患者有了新的选择。在NSCLC领域，阿替利珠单抗已经获得了4个适应证。未来，或许阿替利珠单抗还将联合其他药物在肺癌领域或其他肿瘤领域大展风采。目前的研究表明无论是单药免疫治疗还是免疫联合化疗，都是优于化疗的。对于部分高表达的患者，免疫单药以及免疫联合化疗都是可选择的标准方案。单用化疗是行不通的，“去化疗”也需要未来更多数据支持。IMpower110研究对于不携带ALK、EGFR突变和PD-L1高表达的NSCLC患者提供了新的治疗选择。专家简介董晓荣教授三级教授、主任医师、博士生导师，华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任，华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任。中国临床肿瘤学会理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员、中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员、湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员、湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员。文章节选自《医学界肿瘤频道》，感谢您的阅读。2020年05月31日2887
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何义富主任医师 安徽省立医院 肿瘤科 说到临床试验你是不是联想到实验室的小白鼠了？其实啊，并不是这样，凡是涉及人的试验，安全永远是第一位，只有通过医学伦理审查、人类研究保护审查、政府监管部门严格审查才能启动，并且受到相应机构的监督。一般来说，一个癌症新药在进入临床试验之前差不多已经在实验室研究了6年，对药效和毒副作用已经有了相当的了解和评估。临床试验的目的是发展新药或新的诊疗预防、控制方法技术等。既然目的是推陈出新，发展出更好的药或治疗手段，比谁更好？当然比的是目前各种指南推荐的标准治疗手段，例如西妥昔单抗是KRAS/BRAF基因非突变型CRC的一线用药，但有临床试验想检测评估FOLFIRI 或FOLFOX 联用西妥昔单抗的安全性和有效性是不是更上一层楼，试验结果惊喜：这种靶向和化疗联合的新方案能将mCRC患者的ORR提高几乎一倍，假如你参加了这个临床试验，就可能获益非常好，还省钱了。当你或你所爱的人需要治疗癌症但无法忍受副作用时，或者面临无药可用的困境时,或者其他原因，比如经济窘迫等，临床试验是一个值得考虑的选择。我们将参加临床试验的主要益处和缺点都仔细剖析整理了，让您心中有数。优点：你能接受只有临床实验才能获得的治疗新药可能优于标准治疗检查更细更全面获得更多医生和医疗团队的关注你参加临床研究推动医学的进步可能的缺点： 1. 可能副作用更大 2. 有人觉得检查过多过长，很麻烦，甚至焦虑 3. 有复杂的入组和排除标准 4. 无法选择最终在对照组还是在新药组 5. 可能疗效不明显即使是I和II期临床试验药物，他们的毒副作用其实在前期的实验室研发阶段都已经详细研究和评估，通过才上临床试验2020年05月30日11815
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张勇副主任医师 上海中山医院 呼吸科 NCCN，全称National Comprehensive Cancer Networ，美国国家综合癌症网络，全世界最著名的癌症指南制定机构。NCCN从2012年起推出肺癌筛查指南，主要是由于2011年美国著名的LDCT筛查肺癌研究：NLST（National lung cancer screening trail）在NEJM上发表，证实LDCT筛查高危人群，可以降低20%的肺癌死亡率。之后筛查指南每年更新1-2次，最新的为2019年5月出版的2020年v1版。指南对肺癌筛查的人群为： 55-77岁的重度吸烟人群重点推荐；年龄大于50岁、吸烟大于20年/包且有额外的（除二手烟）之外的另一项肺癌危险因素也可以考虑进行LDCT筛查，其余是不推荐进行筛查的。如果没有症状、不吸烟、没有超过50岁，自己想做个CT检查有没有肺癌，美国医生是不会给你开检查单的。实在想做？商业保险不支付，仅CT检查费用200多美金自掏腰包，还要排队几个月。没错，资本主义，就是这么现实。NCCN的这个筛查条件，在我国绝大多数单位体检做CT都是不符合的。这也是我国LDCT筛查实际上已经范围更广，并且筛查出更多的肺磨玻璃结节的原因。NCCN推荐的筛查为高危人群，常规人群不推荐对于纯磨玻璃结节，NCCN指南的建议是这样的：GGO/GGN≥20mm，则6个月随访。GGO/GGN≤19mm，则每年随访。随访中，如果磨玻璃结节稳定，那么仍然一年或半年复查；如果发现增大超过1.5mm，那么等待GGO/GGN超过了20mm，考虑活检及切除。NCCN仅推荐对20mm以上在生长的纯磨玻璃结节手术简单说，就是以下三点：1、纯磨玻璃结节，20mm以内不需要手术，观察；2、纯磨玻璃结节即使在生长，也可以等待长到20mm以上再手术，3、纯磨玻璃结节≥20mm，随访中稳定无生长，则也不动手术，持续观察。那么NCCN指南是如何给出这个推荐的？需要看指南的原文。原文讲到：19mm以下的纯磨玻璃结节通常为原位腺癌（AIS）或者是微浸润腺癌（MIA），建议随访。NCCN指南认为:小于20mm的纯磨玻璃结节多为AIS和MIA，风险很小原文同样提到：原位腺癌（AIS）的术后5年生存率是100%，而微浸润腺癌（MIA）术后5年生存率是接近100%。而进展至鳞屑样生长为主的浸润性腺癌（LPA）后，5年生存率为70-90%。这和本人的观点非常一致：我曾经多次和进修医生讲课讲过，纯磨玻璃结节，如果为原位癌（AIS），则没有理论上转移的可能，应该以观察为主。MIA转移风险极小，应该权衡手术的风险的利弊后决定是否手术；而评估如为浸润性的LPA，则需要手术以免影响生存。到这里我们可以理解NCCN推荐20mm以下的纯磨玻璃结节只需要观察的原因，是由于其认为1、小于≤19mm的这些纯磨玻璃结节基本均为AIS或者MIA，2、而AIS和MIA的风险非常小3、因此，纯磨玻璃结节，可以在其生长至≥20mm，有变成浸润性腺癌的风险时再手术。这里，条件2正确。但是1却很值得商榷。首先，指南中条件2（小于≤19mm的这些纯磨玻璃结节均为AIS或者MIA）的证据仅为2013年的发表于Riadiology上的来自于美国Fleischner Society的文献“Recommendations for the Management of Subsolid Pulmonary Nodules Detected at CT: A Statement From the Fleischner Society”。而Fleischner Society却在2017年发表的肺结节处理指南中指出：对于大于6mm的纯磨玻璃结节，随访中如有增大或出现实性成分，即可考虑切除。这与NCCN指南的推荐显然已经有了很大的差别。而且，近5年来已加有不少的文章数据证明，对于20mm的纯磨玻璃结节，已经病理上确认为浸润性腺癌。而在我们中山医院的统计中，也发现直径≥10mm的纯磨玻璃结节，浸润性腺癌的概率已经>70%。综上所诉，NCCN指南对于≤19mm的肺磨玻璃结节都随访的推荐，是非常值得商榷的，甚至与其引用的Fleischner Society指南自相矛盾。对于20mm以内的纯磨玻璃结节，需要测量CT值，而且如果其有毛刺、分叶、空泡，血管增粗时，需要慎重考虑浸润性腺癌的风险，加以及时处理。附：NCCN指南是医生的重要参考文献。对于肺癌的诊治，大多数情况下可以按照指南推荐来进行。但是仅有指南是不够的，几年前试用了IBM的Waston人工智能AI医生机器人，发现这AI学习指南和文献的速度比人快太多。这世界变化迅速，为了避免今后被AI机器人医生取代，作为一个呼吸科专科医生，应该熟读指南，熟练运用并了解其不足。2020年05月28日15434
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梁文华副主任医师 广医一院 胸外科 近日，由广州医科大学附属第一医院何建行、梁文华教授团队开展的一项关于优化定义血液肿瘤突变负荷（bTMB）用于预测免疫治疗获益的研究在线发表于Journal of Thoracic Oncology杂志（IF=12.5）——相关成果“A Modied Algorithm Adjusting Both High and Minor Allele Frequency Mutation to Redene Blood-Based Tumor Mutational Burden (bTMB) for Optimal Prediction of Clinical Benets From Immune Checkpoint Inhibitor Therapy”。以PD-1/PD-L1阻断为首的免疫治疗使得一部分晚期患者取得长期缓解甚至临床治愈，但有效的优势人群比例不高（20%左右），找到获益人群，精准指导治疗非常重要。前期一项发表于Nature Medicine的研究已经证实通过血液计算肿瘤突变负荷，可以预测免疫治疗获益。本项研究中，何建行教授团队进一步挖掘到bTMB指导免疫治疗效能的潜在影响因素（最大突变频率及ctDNA突变丰度异质性）并加以校正，重新定义了更加精准的“优化-bTMB”，并证明其优于当前国际主流算法，能够更准确预测免疫治疗的ORR，PFS以及OS。本研究由何建行、梁文华教授共同指导，南山班毕业生刘智超为第一作者完成。研究相关背景肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）高，提示基因不稳定性，可以诱导新抗原的产生，进一步改善免疫原性。既往多项研究显示TMB可预测免疫治疗效果，并被列入2019年NCCN指南。但约30%的晚期肺癌患者常常存在无法获取肿瘤组织、肿瘤组织标本不够或肿瘤组织含量不符合检测要求等问题，在临床实际需求下，基于血液检测的TMB（bMB）应运而生。关于bTMB首个验证性文章发表于《Nature Medicine》(《重磅突破！首个bTMB验证性文章发表》），证实了bTMB对免疫治疗疗效(PFS、ORR)预测的有效性。理论上，免疫治疗上的获益可以带来显著长期生存，这也是免疫治疗的亮点和优势。但遗憾的是，目前的bTMB仍不足以预测免疫治疗患者的总生存(OS)。鉴于此，bTMB对免疫治疗临床获益的预测效能还有待改善，当前bTMB的算法有进一步优化的空间。bTMB是正在不断研究发展中的预测标志物，为了探索影响bTMB预测效能的潜在因素，研究团队从ctDNA的特点出发，经过数据分析，发现了这一现象背后的可能生物学机制并提出了优化bTMB算法。研究假设由于肿瘤细胞存在很强的异质性，基于ctDNA检测的bTMB，从理论上来说，更能反映肿瘤整体上的综合信息。除此之外，ctDNA也与肿瘤负荷相关。理论上，肿瘤中突变的基因越多，可能产生的新生抗原会越多，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。但并非所有的突变能产生新生抗原引起免疫反应，这些突变基因需要进一步“过滤”。上述两点1）肿瘤异质性和2）肿瘤负荷就是本研究的关注方向。肿瘤亚克隆是肿瘤异质性的重要的体现。肿瘤内亚克隆的存在与多样性是决定抗肿瘤治疗效果的关键。既往研究显示，不同基因的突变丰度可以用来表示肿瘤的克隆组成，突变丰度高的突变基因更倾向于克隆，而低突变丰度的基因更倾向于亚克隆。何建行教授团队的前期研究发现（《赶紧重新翻开基因报告：除了找靶药和算TMB，ctDNA还能看什么？》），ctDNA突变丰度异质性（发生低频突变：存在占最高突变丰度不足10%的低比例突变肿瘤基因）是不良预后因素；具有这类低频突变的晚期肺癌患者，不管接受何种治疗（免疫、化疗、靶向治疗），生存预后更差。这些证据提示，ctDNA突变丰度异质性（低频突变亚克隆）可能导致bTMB无法准确预测免疫治疗的疗效。另一方面，研究显示ctDNA水平可能预示着更严重的疾病和更高的整体肿瘤负荷，高水平的ctDNA（或较高的突变丰度）与较短的进展和更差的生存预后相关（《王洁教授团队发现高丰度ctDNA TMB影响免疫治疗长期OS预测》）。较高的肿瘤负荷往往会促使更多的突变产生，有可能引起“虚高”的TMB贡献，从而对bTMB的预测效能产生“打折扣”的效果。研究结果何建行教授团队选择ctDNA特性的这两个分析点，利用已发表的两个bTMB临床试验的数据（Nature Med, 2018 POPLAR&OAK队列），通过数据趋势性分析肿瘤异质性（低频突变minor AF mutation）、肿瘤负荷（高频突变high AF mutation）和bTMB预测效能的关系（图1），找出了低频突变和高频突变影响bTMB的可能机制，通过校正两者，可以更加准确衡量bTMB对免疫治疗的预测效能。图1.（A/C）通过趋势截点分析确定合适的低比例突变以校正bTMB。（B/D）通过趋势截点分析确定合适的高比例突变以校正bTMB。（AF：突变丰度；MSAF最大体细胞突变丰度）不管是校正低频突变（剔除AF/MSAF<10%的突变）的bTMB，还是校正高频突变（剔除AF>5%的突变）的bTMB，在预测免疫治疗的效能上均获得改善。当两者同时校正时，对免疫治疗的预测效能（PFS）进一步增加，还可以预测OS。因此，研究者在校正低频突变和高频突变的算法基础上，提出了优化bTMB (modified-bTMB)的算法模型，并在POPLAR和OAK两个大型队列中分别进行了优化bTMB的高低cut-off的确定和验证。当优化bTMB≥12时，对免疫治疗预测效能的获益最大，免疫治疗组的PFS/OS/ORR均优于化疗（图2-3）。图2.优化bTMB相比于原bTMB，预测免疫治疗的获益区分更大（PFS、OS）图3.优化bTMB、原bTMB的客观缓解率（ORR）优化bTMB不仅在PFS上、OS上可以显著区分免疫vs化疗的获益；另外，在免疫治疗人群中，还可以实现分层获益预测。原bTMB无法预测免疫治疗的OS，而优化bTMB(高vs低)可以同时预测免疫治疗的PFS及OS（图4），证实优化bTMB对免疫治疗优势人群的预测能力得到改善。图4.原bTMB无法预测免疫治疗的OS，而优化bTMB可以同时预测免疫治疗的PFS及OS本研究结果表明，优化bTMB-high与PFS、OS和ORR存在显著获益相关。原bTMB-high预测223人从免疫治疗中获益，而在优化bTMB-high的指导下进一步明确免疫治疗真正获益人群和非获益人群（图5）。图5.优化bTMB-high与 原bTMB-high的预测获益人群对比综上，该团队在创新性的基础上，通过分析ctDNA突变频率与bTMB预测免疫治疗获益的关系，证实从bTMB中剔除低频突变（AF/MSAF<10%的突变）及高频突变（剔除AF>5%的突变），能够优化bTMB能有效预测免疫治疗的临床获益，为基于bTMB的免疫治疗预测提供了新的临床证据和优化思路。在晚期肺癌治疗领域，目前还没有任何一个预测标志物是完美无缺的，本研究得出的优化策略，从整体角度改善了人群使用免疫治疗的“性价比”，但也可能遗漏极少一部分可能获益的患者。总体来说，探索bTMB与免疫治疗的关系是癌症精准治疗的方向之一，目前bTMB还有其他改进空间，比如鉴定新生抗原突变、排除克隆性造血的影响等等，bTMB虽然并不完美挑战仍存，但可以确认的是，优化的bTMB已经具备指导临床的能力。主要作者简介第一作者：刘智超，本科毕业于广州医科大学2014级临床医学创新实验班（南山班），利用课余时间于广州医科大学附属第一医院胸外科在何建行教授、梁文华教授指导下学习肺癌相关研究，系广医附一胸科-南山科研团队主要成员，以第一/共同第一作者在J Thorac Oncol、Oncologist等期刊等发表SCI论文7篇。通讯作者：梁文华，副主任医师，博导、博后合作导师，青年珠江学者。现任广州呼吸健康研究院院长助理，呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长，广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员、非小细胞肺癌专委会委员，CSCO肺癌诊疗指南专家顾问。至今共发表SCI论文120篇，其中第一/通讯作者90余篇，累计影响因子650+，被引1600+次，包括：J Clin Oncol (IF 28.2，两篇)，BMJ（IF 27.6），Lancet Oncol，J Thorac Oncol（IF 12.6），Cancer Res等国际顶尖期刊。任SCI杂志Transl Lung Cancer Res（IF 4.8）副主编，J Thorac Dis, Ann Transl Med编委。作为完成人之一获得2018年国家科技进步二等奖及2017年中华医学科技奖一等奖。获评CSCO全国最具潜力青年肿瘤医师、人民网“国之名医”青年新锐等。2020年05月08日2933
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郑晔主治医师 北京大学人民医院 放疗科 非小细胞肺癌可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。其中，Ⅲ期非小细胞肺癌属于局部晚期，约1/3的非小细胞肺癌患者确诊时属于此期别。1、Ⅲ期非小细胞肺癌的特殊性Ⅲ期非小细胞肺癌因其所占患者比例之大，治疗方案的复杂，以及临床预后的差异之大，具有其特殊性，因此也是肿瘤科医师关注的重点。2、Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗治疗前需评估手术能否切除，可将Ⅲ期非小细胞肺癌患者分为3类：可手术切除；可能手术切除；不可手术切除。可手术切除患者推荐：外科手术切除，术后根据病理进行辅助治疗（化疗、放疗）。可能手术切除患者推荐：先接受诱导化疗，肿瘤体积缩小后再进行外科手术切除，根据术后病理进行辅助治疗。不可手术切除患者推荐：首选同步放化疗，如患者体力状况较差，可考虑序贯放化疗。放化疗后肿瘤如果没有出现进展，建议行PD-L1抑制剂Durvalumab（简称“I”药）免疫治疗进行巩固治疗。3、免疫治疗带来的新曙光免疫治疗指通过人体自身免疫系统对肿瘤进行杀伤作用的治疗手段。目前肺癌的免疫治疗多指应用PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗。最新临床研究结果显示，对于Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗后进行I药维持治疗，3年总生存率达57%，由于免疫治疗的长拖尾效应，预估有50%以上患者可以生存5年以上（肿瘤临床治疗标准为5年以上生存时间）。2020年04月14日1663
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康晓征副主任医师 医科院肿瘤医院 胸外科 目前，EGFR-TKI靶向治疗已经成为EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的基石。我国已有一项多中心前瞻性II期随机对照临床研究（EMERGING/CTONG1103研究）也证实术前诱导EGFR-TKI靶向治疗可改善N2-IIIA期局部晚期NSCLC术后无进展生存期（PFS）。单纯诱导靶向治疗组的客观缓解率（ORR）为54%，对于外科导向的诱导治疗效果差强人意。如何进一步提高诱导治疗后的ORR，进一步改善根治性切除率？环顾现今晚期NSCLC治疗策略，强化联合治疗是提高客观缓解率或减少耐药的有力措施，化疗联合免疫（简称C+T）自然纳入了视野。虽然目前没有C+T方案诱导治疗的研究数据，通过分析晚期NSCLC患者群体中的C+T结果也可见一斑。根据C+T详细方案可分为以下三种情况：一、EGFR-TKI靶向+同步/序贯化疗NEJ005/TCOG0902研究是一项日本多中心随机对照II期临床研究，共纳入80例EGFR敏感突变型的临床IIIB-IV期NSCLC患者。随机分为（A）同期C+T组（培美曲塞500 mg/m2 +卡铂6AUC +吉非替尼250mg/d；3周方案；共计6周期，随后培美曲塞+吉非替尼维持治疗直至疾病进展）或（B）序贯T→C组（吉非替尼250mg/d* 8周，培美曲塞500 mg/m2D1+卡铂AUC6D1*2周期，重复3次；随后培美曲塞+吉非替尼维持治疗直至疾病进展）。结果发现两组ORR分别为87.8%vs.84.6%，组间差异无统计学意义（p= 0.75）。更新后的生存数据显示：两组中位PFS分别为17.5个月vs.15.3个月（p= 0.13）；中位总生存（OS）分别为43.3个月vs. 30.7个月（p= 0.018）。EGFR 19外显子突变型的OS相对更优（45.3个月vs.33.3个月）；EGFR 21外显子突变型（31.4个月vs.28.9个月）相似结果，但是差异均无统计学意义。NEJ009研究是在NEJ005基础上开展的一项日本多中心随机对照III期临床研究，共纳入345例EGFR敏感突变型的临床IIIB-IV期NSCLC患者。随机分为（A）同期T+C组（吉非替尼250mg/d+培美曲塞500 mg/m2D1+卡铂AUC5D1*6周期，随后培美曲塞+吉非替尼维持治疗直至疾病进展）或（B）单纯T组（吉非替尼250mg/d）。最终结果显示两组ORR分别为84% vs. 67%（p< 0.001）；中位PFS分别为20.9个月vs. 11.9个月（p< 0.001）；中位治疗进展期（PFS2）分别为20.9个月vs. 18.0个月（p= 0.092）；中位OS分别为50.9个月vs. 38.8个月（p= 0.021）。同期T+C组患者治疗期间发生严重血液学副反应风险（65.3% vs.31.0%）。二、EGFR-TKI靶向半程强化化疗FASTACT-2研究是一项国际多中心III期随机对照临床研究，共计451例IIIB或IV期NSCLC患者纳入随机，其中EGFR敏感突变型占比21%~22%。经过GC方案化疗（吉西他滨1250 mg/m2D1、8 +卡铂AUC 5或顺铂75 mg/m2D1）6周期，随后随机分为（A）化疗期间厄洛替尼150 mg/d D15-D28半程强化后，继续维持治疗；或（B）安慰剂组，直至疾病进展。最终结果显示两组ORR分别为42.9% vs. 18.2%（p< 0.0001）；中位PFS分别为7.6个月vs. 6.0个月（p< 0.0001）；中位OS分别为18.3个月vs.15.2个月（p=0.042）；严重治疗副反应率无显著差异（34% vs. 31%）。EGFR敏感突变型患者获益更明显，中位PFS分别为16.8个月vs.6.9个月（p< 0.0001）；中位OS分别为31.4个月vs.20.6个月（p=0.0092）。三、EGFR-TKI靶向+单药/双药化疗根据细胞系及移植瘤动物模型研究结果提示，吉非替尼单药治疗易导致T790M突变，吉非替尼→培美曲塞序贯治疗易导致上皮间质转化（EMT）发生，吉非替尼+培美曲塞同步治疗可避免T790M突变或EMT，从而避免耐药发生。四、小结 从EGFR敏感突变型的晚期NSCLC治疗结果中，我们似乎看到了优化诱导治疗的新方向，然而这需要临床数据加以证实。同时，仍需要警惕潜在的治疗期间毒副反应风险及术中操作难度增加。总之，不断优化诱导治疗的路上，强强联合治疗策略是值得期待的。参考文献1.Zhong WZ, Chen KN, Chen C, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study.J Clin Oncol. 2019;37(25):2235–2245. doi:10.1200/JCO.19.000752.Sugawara S, Oizumi S, Minato K, et al. Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902.Ann Oncol. 2015;26(5):888–894. doi:10.1093/annonc/mdv0633.Oizumi S, Sugawara S, Minato K, et al. Updated survival outcomes of NEJ005/TCOG0902: a randomised phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations.ESMO Open. 2018;3(2):e000313. Published 2018 Feb 23. doi:10.1136/esmoopen-2017-0003134.Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study.J Clin Oncol. 2020;38(2):115–123. doi:10.1200/JCO.19.014885.Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial.Lancet Oncol. 2013;14(8):777–786. doi:10.1016/S1470-2045(13)70254-76.La Monica S, Madeddu D, Tiseo M, et al. Combination of Gefitinib and Pemetrexed Prevents the Acquisition of TKI Resistance in NSCLC Cell Lines Carrying EGFR-Activating Mutation.J Thorac Oncol. 2016;11(7):1051–1063. doi:10.1016/j.jtho.2016.03.0062020年04月11日2243
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