-
邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。肺癌是目前发病率最高的癌症,2018 年诊断为肺癌的人数约为200 万人,因肺癌而死亡的人数约为176 万人。非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer,NSCLC) 是原发性肺癌中最常见的类型,占肺癌的85% ~ 90%。通过传统的治疗包括手术、化疗、放疗等治疗,肺癌患者五年生存率不足21%。近年来随着靶向及免疫治疗的兴起,非小细胞肺癌患者五年生存不是梦。今日给大家具体介绍一下免疫检查点抑制剂 ( immune checkpoint inhibitor,ICI)在NSCLC 中治疗标志物的选择及常见抑制剂的临床疗效和相关不良反应处理。01NSCLC 免疫治疗疗效预测标志物的选择对免疫治疗效果好的人群主要有如下的特点:(1)PD-L1表达高,PD-L1表达>1%即可用,PD-L1表达>50%疗效更好;(2)肿瘤基因突变负荷TMB高,TMB>20/Mb疗效好;(3)肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润,也就是所谓的TIL高;(4)微卫星高度不稳定即MSI-H;(5)POLE或POLD1突变(6)患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。对免疫治疗效果不好的人群主要有如下的特点:(1) 携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者,可能对PD-1抑制剂天然耐药。(2)伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变,使用PD-1抑制剂,可能发生爆发进展。02免疫治疗在NSCLC中的临床应用1、免疫治疗单药或联合化疗NSCLC;(1)2019年,FDA批准Pembrolizumab单药用于一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 患者,尤其是PD-L1 高表达人群。(2)2018年8月, FDA批准nivolumab与培美曲塞和铂类化疗联用,在无EGFR和ALK基因变异的患者中,一线治疗转移性非鳞状NSCLC。2018 年10月,FDA批准nivolumab联合标准化疗一线治疗鳞状 NSCLC。(3)2019年,FDA批准Atezolizumab联合化疗用于转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线疗法,患者无EGFR或ALK突变。2、免疫治疗联合放疗治疗NSCLC;PACIFC研究共入组713例局部晚期不可切除的NSCLC患者,结果表明同步放化疗后durvalumab巩固治疗组TMDD和PFS分别为23.2个月和16.8个月,mOS较安慰剂组也显著改善(NRvs.28.7),且毒副反应可耐受。基于此研究,美国FDA已经批准durvalumab用于局部晚期 NSCLC患者同步放化疗后的维持治疗。在时间窗的选择上,目前研究认为放疗产生的免疫效应至1周后会大大减弱,PD-L1于放疗中或放疗后立即使用为最佳时机。3、免疫治疗联合靶向治疗NSCLC;ICI联合EGFR-TKI治疗多项临床试验显示,驱动基因突变的肺癌既不适合单独ICI,也不适合ICI联合TKI,初治EGFR突变肺癌患者,靶向治疗仍是第一选择。携带驱动基因突变的患者,ICIs联合TKI疗效不确切, 且安全性令人堪忧,需要进一步研究内在机制及有效的标志物,以筛选可能获益于联合治疗的人群。4、免疫治疗联合抗血管生成治疗NSCLC;IMpower150研究评估atezolizumab联合贝伐珠单抗/化 疗治疗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和安全性,研究显示,在不同亚组患者中,atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇相比于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,均显示出可控的安全性,以及良好的抗肿瘤活性,为晚期非鳞 NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择。JVDF研究探索了 ramucirumab联合pembrolizumab治疗晚期NSCLC等实体瘤的疗效,30%的NSCLC患者达到客观缓解,安全性可控。5、PD-1单抗和CTL A-4单抗治疗NSCLC;Check Mate 227研究结果证实,对于晚期肿瘤突变负荷高(TMB≥10 mut/Mb)的NSCLC患者, 一线nivolumab+ipilimumab的治疗疗效优于铂类为基础的双药联合化疗,ORR分别为45.3%和26.9%,并显著延长患者的mPFS(7.2个月vs.5.5个月,HR=0.58,P<0.001)。2019年世界肺癌大会公布的IIIb期/IV期CheckMate 817研究数据显示,采用固定剂量nivolumab+低剂量ipilimumab一线治疗晚期NSLCC,总体患者mPFS为6个月,ORR为35%。上述2项 研究结果显示,nivolumab+ipilimumab双免疫联合方案治疗NSCLC持久有效,且安全性较好。03免疫治疗常见不良反应及处理策略?免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称,叫“免疫相关不良事件”(immune-relatedadverse events,缩写为irAE)。大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件,大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。常见的不良反应包括:皮肤毒性(斑丘疹和瘙痒)、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。分为四级,分别采用不同的治疗方式。·1级不良事件,对症处理,不推荐使用糖皮质激素,可以继续使用免疫治疗;·2级不良事件,局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素(0.5-1mg/kg/d),可以继续使用免疫治疗;·3级不良事件,静脉使用1-2mg/kg/d强的松,连续使用三天后,症状缓解,强的松剂量减半,如果症状没有缓解的患者,可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗,此时应暂停免疫治疗,后期是否继续使用免疫治疗,要谨慎;· 4级不良事件静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗,若症状缓解,逐渐减量至1mg/kg/d维持,后逐步减量,6周左右减量至停药,后期永久停用免疫治疗。更多文章点击这里肿瘤全程管理,让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存,维持治疗是关键!EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵,怎么办?非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2020年03月27日 3450 0 0
-
蒋京伟副主任医师 医生集团-上海 肿瘤内科 2020年2月11日,阿替利珠单抗成为第二个国内获批上市的PD-L1抑制剂。阿替利珠(Atezolizumab),商品名泰圣奇(Tecentriq),俗称T药。阿替利珠是罗氏旗下重磅肿瘤免疫创新药物,也是超过30年来第一个被证明为小细胞肺癌患者带来明显生存获益的创新药,该药国内上市标志着我国小细胞肺癌进入免疫治疗新时代。本次获批的适应症为:联合EP方案化疗【依托泊苷和卡铂】用于一线治疗广泛期小细胞肺癌(SCLC)。 该适应症的获批是基于IMpower 133研究结果,该研究为一项III期随机双盲安慰剂对照临床研究,旨在评估EP方案【依托泊苷+卡铂】的基础上加上阿替利珠单抗,能否给广泛期小细胞肺癌患者带来生存获益。研究结果显示加上阿替利珠免疫治疗使患者中位总生存延长了2个月。IMpower 133研究:1.研究背景:广泛期小细胞肺癌一线治疗主要方案为EP方案【依托泊苷+顺铂/卡铂】,有效率60-65%,中位生存约10个月。近30年来,除了证明IP方案【伊立替康+顺铂/卡铂】一线治疗广泛期小细胞肺癌和EP方案疗效相当外,无新的进展。小细胞肺癌突变负荷(TMB)高,理论上免疫治疗有效。2. 研究设计:病理学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌,未经治疗的患者,1:1随机分配至接受EP方案+阿替利珠治疗,或EP方案+安慰剂治疗,EP方案为:依托泊苷100mg/平方米体表面积第1-3天,卡铂AUC 5第1天,阿替利珠1200mg第一天,每3周一次,共4次;此后使用阿替利珠或安慰剂维持治疗至不能耐受或疾病进展,主要终点为总生存(OS)。3.研究结果:阿替利珠联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别纳入201和202例病人。中位总生存,阿替利珠组比安慰剂组延长2月(12.3月 VS 10.3月)。各亚组均提示阿替利珠组优于安慰剂组,包括TMB高和低(根据10 mut/Mb和16 mut/Mb两个阈值)。该研究未探讨PD-L1表达在疗效方面的预测作用。两组客观缓解率相似(60.2% VS 64.4%)。不良事件两组相当,主要来自化疗的不良反应。3-4级不良反应在阿替利珠和安慰剂组分别为56.6%和56.1%。5级不良反应均为1.5%。免疫相关不良反应两组分别为:39.9% VS 24.5%(阿替利珠组 VS 安慰剂组)。主要的免疫相关不良反应为皮疹和甲状腺功能低下。正是基于IMpower 133的研究结果,美国FDA于2019.3.18批准阿替利珠单抗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。阿替利珠在其他肿瘤中的主要临床研究证据:1.非鳞非小细胞肺癌:联合标准化疗方案一线治疗非鳞非小细胞肺癌----IMpower150研究(III期 RCT):旨在评估在标准的两药化疗方案联合贝伐单抗靶向治疗的基础上加入阿替利珠免疫治疗,或用阿替利珠代替贝伐单抗,是否更有优势。该研究纳入了未经治疗的转移性非鳞非小细胞肺癌病人(包括EGFR 及ALK突变阳性病人),随机分配至接受阿特利珠单抗联合BCP方案(ABCP) VS ACP方案(阿替利珠+紫杉醇+卡铂)VS BCP方案(贝伐单抗+紫杉醇+卡铂),化疗4-6周期,后用阿替利珠+贝伐单抗或阿替利珠或贝伐单抗维持治疗。ABCP VS BCP 方案结果:主要终点为驱动基因突变阴性病人和高效应T细胞病人的无疾病进展生存(FPS),驱动基因阴性病人的总生存(OS)。以上终点在ABCP组病人中均优于BCP组(分别为8.3月 VS 6.8月、11.3月 VS 6.8月、19.2月VS 14.7月)。PFS在EGFR/ALK基因突变亚组、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞低表达、KRAS基因突变等亚组中,ABCP组均优于BCP组。在驱动基因阴性的病人中,客观缓解率ABCP 4药联合组明显高于标准的BCP组(63.5% VS 48%)。基于该研究结果,美国FDA于2018年底正式批准ABCP四药联合的治疗方案用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。2.非小细胞肺癌(1)一线单药治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌----IMpower 110研究:该研究是一项随机、开放的III期临床研究,旨在评估与化疗【顺铂/卡铂和联合培美曲塞(非鳞癌)/吉西他滨(鳞癌)】相比,阿替利珠单药一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组572名初治患者,均不携带ALK或EGFR基因突变。按照1:1的比例分为两组。2019年ESMO会议上报道了该研究的中期分析结果。研究结果显示,阿替利珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌,在PD-L1高表达(TC3/IC3-WT)的患者中,中位总生存期比化疗延长了7.1个月(20.2 VS 13.1月,p=0.0106);在PD-L1中度表达(TC2/3或IC2/3-WT)的患者中,中位总生存期数值上也明显长于单纯化疗(18.2 VS 14.9月, p=0.717),中期分期中未达到统计学显著性差异。PD-L1低表达亚组也需要继续等待最终分析结果。基因以上研究结果:2020年2月18日,美国FDA宣布将优先审批阿替利珠单抗的适应症扩展,即阿替利珠单药一线治疗PD-L1高表达且EGFR/ALK野生型的非小细胞肺癌。FDA将于今年6月公布评审结果。(2)二线单药治疗非小细胞肺癌----OKA研究(III期,RCT):旨在评估阿特利珠单抗治疗二线及以上非小细胞肺癌,是否比多西他赛能延长生存。纳入的病人中包括鳞癌,10%EGFR基因突变人群,个别ALK融合基因阳性病人,一半病人ALK融合基因不清楚,PD-L1阴性的病人接近一半。结果提示阿特利珠单抗比多西他赛延长了总生存(中位生存13.8 VS 9.6月),且PD-L1表达越高,免疫治疗获益可能越明显。PD-L1阴性的病人,免疫治疗总生存也比化疗好。鳞癌和非鳞癌亚组中,免疫治疗均有生存获益。虽然两组之间PFS(PD-L1高表达组除外,该组免疫治疗PFS明显延长)及ORR相似,但免疫治疗组效应持续中位时间比化疗明显延长(16.3m VS 6.2m)。PD-1、效应T细胞,γ干扰素通路的基因表达提示与免疫治疗疗效相关。在85例(10%)EGFR突变的亚组中,两组总生存无明显差异。客观缓解率在PD-L1高表达组,免疫治疗达到31%,明显高于化疗组,而低表达组为8%,和化疗组相似。3. 肝癌联合贝伐单抗一线治疗肝癌----IMbrave 150研究:该研究为一项III期随机对照研究,共纳入501例局部进展或转移性不可切除肝细胞癌患者。以2:1的比例随机分配至接受阿替利珠联合贝伐单抗(俗称A+T方案)组或索拉非尼单药组,旨在评估A+T方案是否能延长患者无疾病进展生存及总生存。研究结果提示A+T方案比索拉非尼单药明显延长了肝癌患者的无疾病进展及总生存(6.8月 VS 4.3月,未达到VS 13.2月),客观缓解率在A+T组也明显高于索拉非尼组(27% VS 12%)。基于该研究结果,阿替利珠单抗联合贝伐单抗有望成为肝癌一线治疗的新标准。4. 肾癌联合贝伐单抗一线治疗晚期肾癌----IMmotion-151研究,为一项III期随机对照多中心临床研究,旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐单抗(俗称A+T方案)一线治疗肾癌是否优于舒尼替尼单药。研究纳入了未经治疗的局部不可切除或转移性肾细胞癌,包括透明细胞癌和肉瘤样癌。病人被随机分组接受阿替利珠联合贝伐单抗治疗和舒尼替尼单药治疗,两组分别纳入了454例和461例病人,主要研究结果之一肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性病人的PFS在阿替利珠联合贝伐单抗治疗组明显长于舒尼替尼组(11.2月VS 7.7月)。另一个主要终点,ITT人群(意向治疗分析集,相当于总体人群)的总生存,中期分析未达到主要终点,等待最终结果。阿替利珠联合贝伐单抗组的客观缓解率高于舒尼替尼组(43% VS 35%)。该研究的亚组分析,包括MSKCC不同危险分层、肉瘤样癌、肝转移和既往肾切除等各个亚组分析中,PFS均支持阿替利珠+贝伐单抗更好。5. 尿路上皮癌:(1)一线治疗不能耐受铂类的尿路上皮癌----IMvigor-210研究,为一项II期单臂多中心临床研究,该研究第一队列纳入了119例不能耐受铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌,使用阿替利珠单药治疗,客观缓解率达23%。其中完全缓解率达9%。基于该研究结果,美国FDA于2017.4.17日批准阿替利珠用于不能耐受铂类化疗的局部晚期和转移性尿路上皮癌的一线治疗。(2)二线治疗尿路上皮癌---- IMvigor-210研究,该研究另一个队列,纳入了310例一线铂类化疗后耐药的尿路上皮癌患者,主要终点客观缓解率达15%,其中完全缓解率为5%。基于该研究结果,美国FDA于2016.5.18日批准阿替利珠用于铂类耐药的尿路上皮癌的二线治疗。6. 乳腺癌:一线联合白蛋白紫杉醇治疗三阴性乳腺癌---- IMpassion130研究,该研究是一项III期随机对照研究,旨在评估阿替利珠联合白蛋白结合型紫杉醇能否比白蛋白结合型紫杉醇单药更有效。每组纳入了451例未经治疗的转移性三阴性乳腺癌。主要终点无论是PD-L1表达阳性人群,还是ITT人群(相当全部入住人群),无疾病进展生存在阿替利珠联合白蛋白结合型紫杉醇组中均明显延长(7.5月 VS 5.0月,7.2月VS 5.5月)。参考文献:[1]. Horn, L., et al., First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(23): p. 2220-2229.[2]. Socinski, M.A., et al., Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med, 2018. 378(24): p. 2288-2301.[3] European Society for Medical Oncology (ESMO) 09/27/2019 (Abstract LBA78).[4]. Rittmeyer, A., et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017. 389(10066): p. 255-265.[5] IMbrave 150. 2019 ESMO ASIA.[6] Rini, B.I., et al., Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet, 2019. 393(10189): p. 2404-2415.[7]. Balar, A.V., et al., Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 67-76.[8]. Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-1920.[9]. Schmid, P., et al., Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(22): p. 2108-2121.本文转自微信公众号:肿瘤专科医生DJ2020年03月15日 9657 0 1
-
邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。近年来肺癌的靶向治疗取得了很大的进展,除了常见的EGFR、ALK驱动基因被发现,可以使用有效的靶向治疗药物。 其他驱动基因陆续被发现,如 MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2 过表达、FGFR 通路异常等。 针对新靶点设计的药物层出不穷。 但是患者在接受靶向治疗一段时间后往往会不可避免地出现靶向 药耐药的问题。 今天邱医生对肺癌靶向药物治疗中的靶点和耐药特点做一介绍。01EGFR 突变EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上,其中19号外显子19缺失突变(19del)约占45%,21号外显子的L858R点突变占40%,这两种突变被称为常见突变(敏感突变)。其他的突变EGFR(G719X、S768I、L861Q)等被称为罕见突变。EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者,一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路,遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。对于EGFR(G719X、S768I、L861Q)罕见突变的患者,二代靶向药阿法替尼疗效更优。02ALK 基因融合ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%,且不同于EGFR的是,ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%,而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高,但有相关研究证实,这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存,>4年,ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。ALK激酶抑制剂分为一、二、三代,主要有以下几种:一代:克唑替尼;二代:①色瑞替尼(又称:塞瑞替尼);②阿来替尼(又称艾乐替尼、阿雷替尼);③布加替尼(AP26113);三代:劳拉替尼(PF-3922)03MET 基因异常MET14 外显子跳跃突变多发生于 NSCLC,以肺腺癌和肺肉瘤样癌更多见, 在肺腺癌中的发生率约 为 3%~4%。研 究 发 现 MET14 外 显 子 突 变 与 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突变互斥。 MET-TKl 分为Ⅰ型和Ⅱ型。 Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼, Ⅱ型 TKI 包 括 卡 博 替 尼 、Foretinib、Merestinib 等 。2016 年美国临床 肿瘤学会 (ASCO) 大会报道了克唑替尼和 Capmatinib 在治疗 MET 14 跳跃突变肺癌患者的疗效,两 者总体有效率 (overall response rate,ORR) 分别为 44%、31%,疾病控制率(disease control rate,DCR)分 别为 100%、81%,显示良好的靶向治疗疗效。陆舜教授在 2019 年美国癌症研究协会 (American association for cancer research,AACR) 大会上报道了 国产 TKI 沃利替尼治疗 MET 14 跳跃缺失突变的晚期 NSCLC 初步结果,ORR 为 54.8%,DCR 达 93.5%。然 而与 EGFR 通路、ALK 通路一样, 接受靶向治疗的 患者都会不可避免地出现疾病进展。 Klempner 等报 道 了 1 例 MET 14 突变的晚期 NSCLC 患者, 在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出现进展,换用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出 现肿瘤缩小,脑转移灶消失。以上研究提示,对Ⅰ型 TKI 耐药的 MET 外显子 14 突变的患者可能对Ⅱ型 TKI 敏感,Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐药。04Her-2 基因突变Her-2 突变在 NSCLC 中发生率约 2%~4%,以女性、非吸烟、肺腺癌中多见,Her-2 20 外显子的插入突变为主要突变类型在临床中,曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 Her-2 突 变 NSCLC 疗效欠佳,2018 年 NCCN 指南取消了治疗推荐。2019 年 NCCN 指南推荐T-DM1 用于治疗 Her-2 突变型 NSCLC。 2019ASCO 报道吡咯替 尼的 ORR 为 31.7%, 中位持续缓解时间为 7 个月, 中位 PFS 为 6.8 个月,且不良反应可控,初步验证了吡咯替尼作为单药治疗 Her-2 20 外显子突变 NSCLC 患者的疗效与安全性。一项波奇替尼治疗 Her-2 外 2显子 20 突变 NSCLC 的Ⅱ期临床研究结果显示,12 例患者 8 周时 ORR 和 DCR 分别为 50%和 83%,波奇替尼成为有效靶向 Her-2 的有潜力药物。05RET 基因突变NSCLC 中,RET 融合突变率约 1%~2%,其中以KIF5B-RET 融合突变最为常见,其他融合突变包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合。2019ASCO 大会报道了RET抑制剂BLU-667 初步研究结果。 BLU-667 是一种选择性 RET 抑制剂, 用于靶向 RET 突变以及最常见的RET 融合。 在可评估疗效的48例患者中 ,ORR 为 58% ,DCR 达96%,相较于多靶点抑制剂显示出更好的疗效;并且脑转移患者也可以获益,出现脑转移灶缩小。 同样, 另一种选择性 RET抑制剂 LOXO-292 在Ⅰ期临床研究中也表现出较好的疗效。06KRAS 突变在西方人群中 KRAS 突变率达 20%~25%,在亚 洲人群这一发生率也达 10%~15%。 2019ASCO 大 会公布了AMG510治疗KRAS G12C 突变阳性实体瘤患者的结果,AMG510 可抑制携带 G12C 突变的 KRAS蛋白的活性, 从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性,其中有 10 例 NSCLC 患者,ORR 达 50%,而 DCR 达 100%,并且治疗相关不良反应大多是 1~2 级。 这为无药可用的 KRAS 突变 NSCLC 患者带来了福音。目 前 在 尝 试 新 的 方 案 以 抑 制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。07BRAF 突变BRAF 基 因 突 变 在 NSCLC 中 发 生 率 为 2% ~ 4%,其中 V600E 突变最为常见,大约50%。2017 年 6 月 22 日 FDA 批准了达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者。 目前 BRAF V600E 突变的进展期 NSCLC 患者可选靶向药物有维罗非尼、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼,其中达拉非尼+曲美替尼联合用药疗效最好,ORR 超过 60%。 BRAF抑制剂可激活下游 MEK-ERK 通 路 , 因此BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可双重抑制MAPK通路,从而改善疗效。BRAF 抑制剂在 NSCLC 中的 耐药机制研究较少 。 Rudin 等研究表明 ,1 例 BRAF-V600E 突变的晚期 NSCLC 患者在应用达拉非尼8个月后出现疾病进展, 再次活检发现新的KRAS 突变, 提示 KRAS 突变可能与BRAF 抑制剂获得性耐药相关。Lin L 等报道 BRAF 抑制剂获得性耐药的机制可分为两 类 : 一 类是全长BRAF (V600E)的缺失,维持 MAPK 途径从而发生耐药;另 一类是通过 BRAF 依赖的c-Jun信号激活EGFR 信号,EGFR 活化不仅促进 MAPK 途径信号传导,还可促进 AKT 途径信号通路的激活,从而发生耐药。可见,BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂或 EGFR 抑制剂是克服耐药的途径之一。08NTRK 融合NTRK 融合突变在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等。 拉罗替尼是一种针对 NTRK 融合的广谱 TRK抑制剂, 对不同年龄和不同种类肿瘤均起到抑制肿瘤生长的作用。拉罗替尼治疗 55 例 NTRK 融合阳性患者的研究结果, 总体应答率可达 75%。恩曲替尼在治疗 NTRK 融合晚期肿瘤中也取得了较好的疗效。AACR 报道了恩曲替尼治疗 10 例 NTRK 融合的晚期非小细胞肺癌患者的数据,总体缓解率为70%,PFS可达12 个月,OS 可达20个月。虽然 TRK 抑制剂取得了良好的临床疗效, 但是耐药成为不可避免的问题。 2019AACR报道了新一代 TRK 抑制剂LOXO- 195治疗拉罗替尼、 恩曲替尼耐药后实体瘤患者的疗效,总体缓解率为34%(10/29),提示 LOXO-195 可对抗一代 TRK 抑制剂耐药。09TROP2 过表达TROP2 在非小细胞肺癌等上皮癌中高度表达 , 且与较短的生存期相 关 。 因 此针对TROP2 为靶点的研究开始展开。 DS-1062a 是一种抗 体药物偶联物,在治疗 TROP2 过表达的临床试验中 取得了较好的结果。2019 ASCO 报道了 DS-1062a 治疗耐药难治的非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验结果,客观缓释率(ORR)为 40%,疾病控制率(DCR)为 80%, 且不良反应可耐受。10FGFR 通路异常成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体 (fibroblast growth factor receptor,FGFR) 通 路 异 常 多 见 于 肺 鳞 癌,以FGFR扩增多见。 FGFR 抑制剂 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治疗 FGFR 通路异常 NSCLC 中取得 了一定的进展。更多文章点击这里2020年03月13日 24361 0 2
-
赵福友主任医师 蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤内科 全球肿瘤医生网 2月19日 作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种,肺癌一直受到研究者们的广泛关注。因此肺癌的靶向药研发及上市一直是所有癌症里最多的,靠着一代一代的靶向药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。对于肺癌患者来说,这是一个充满奇迹的时代!全球肿瘤医生网医学部为大家整理了目前肺癌治疗的最新进展及已获批的药物治疗,供大家参考。 肺癌精准治疗时代-靶向药悉数登场 靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病,相比化疗时代,提升了晚期NSCLC患者的生存时间,使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27个月,5年生存率可达14.6%。 根据最新版NCCN肺癌指南(2020.1版)的晚期肺癌靶向治疗方案如下: 非小细胞肺癌新靶点及药物方案如下: 因此,2020年非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor,ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中,大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者,比例高达 50-60%,常见的突变位点是外显子19和21,占90%,称为经典型突变,其余10%为外显子18和20的突变。 EGFR靶向治疗方案 1划重点-靶向治疗方案: 有基因检测的病友可以拿出来参考下。 EGFR(19DEL,L858R):NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙,特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。 EGFR(G719X、S768I、L861Q):阿法替尼 EGFR 20 ins插入突变:目前尚无批准的药物,很多研究在开展,可参考的治疗方案如下: 1.化疗 2.阿法替尼和达可替尼 3.波奇替尼波奇替尼(Poziotinib)数据更新,ORR达到55% 4.奥希替尼治疗EGFR 20 ins的NSCLC患者,疾病控制率100% 5.TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43% 6.JNJ-372后线治疗EGFR 20ins,DCR为100% 7.新药C225可增加阿法替尼,AZD9291的疗效 2划重点-EGFR耐药方案 使用A+T、化疗联合TKIs方案延缓耐药或再次进行基因检测,如 EGFR 20外显子T790M突变:AZD9291 新药JNJ-372用于C797S、20ins、MET扩增患者有效; HER3突变:新药U3-1402 ALK 对于确定为ALK阳性的患者是幸运的,因为针对ALK的靶向药有效率超高,副作用不大,一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此,ALK突变被称为“钻石突变”,虽然仅有5%,但可用的靶向药却很多,显着增加了治疗机会,ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4(棘皮类微管相关样蛋白4)。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。 ALK靶向治疗方案 KRAS KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差,并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计,KRAS基因突变出现在近: 90%的胰腺癌中, 30-40%的结肠癌中, 15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。 近期,研究发现,KRAS G12C是一种特定的亚突变,是非小细胞肺癌腺癌中最常见的个体KRAS突变,占14%,大肠腺癌占5%,胰腺癌占2%。 KRAS G12C突变频率 尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点,但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。至今没有一种靶向药获批。 在2019的ASCO 上,一款新药AMG510攻破了KRAS这个坚硬的堡垒,疾病控制率达到了100%,震撼了整个肿瘤界。 Ⅰ期临床研究(NCT03600883),29例KRAS G12C突变实体瘤可供评估,其中10例NSCLC,19例肠癌等实体瘤。 重点是,在10例NSCLC患者中,ORR创下史上新高,达到50%,而疾病控制率更是满分100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者,AMG510将来来逆转奇迹!5例部分缓解的患者仍在继续服药中(7.3-27.4周),最长的已经超过27周。 AMG510耐受性非常好,主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心,没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。 ROS1 ROS1 全称 c-ros 原癌基因,是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者,更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者,其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。 临床研究显示,克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效,其 ORR 达 56%。除此之外,治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼,劳拉替尼,Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。 Entrectinib 2019年8月16日,FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib(Rozlytrek,恩曲替尼,RXDX-101)上市,用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者,以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中,临床试验结果表明,在51名ROS1阳性NSCLC患者中,总缓解率达到78%,完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中,55%患者的缓解持续时间超过12个月。值得一提的是,这些患者包括20名(占总入组患者的37.7%)未治疗和治疗的伴有脑转移患者,反应率为55%! Repotrectinib 针对ROS1 / TRK / ALK 的第二代广谱酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Repotrectinib(普罗替尼,代号TPX-0005)也已横空出世,其效力比克唑替尼高90倍。 首次人体I / II期临床试验的早期结果证实:11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%,每日160mg或更高剂量人群缓解率为83%。 令人兴奋的是,颅内反应率为100%,临床受益率为100%。超越目前所有的靶向药。 有趣的是,先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗,肿瘤均消退。 目前这款新药计划进行全球第二阶段研究。临床试验信息:NCT03093116,详情可致电全球肿瘤医生网医学部咨询(400-666-7998)。 RET NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错! LOXO-292 在带有RET融合变异的患者中,LOXO-292的总体缓解率为77%。其中,非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。 BLU-667 在2019ASCO最新公布的数据中,BLU-667在48例可评估疗效患者中,总体客观缓解率为58%,疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的有效率为60%,疾病控制率高达为100%。 另外,重点是对于未接受过其他治疗晚期癌症患者,采用BLU-667初始治疗,在7名患者中的5名患者中缩小了肿瘤,有效率为71%。 值得大家注意的是,BLU-667对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍!并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变!目前BLU-667已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。我们共同期待这些药物早日获批造福大众! MET MET 是一种络氨酸激酶受体,它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。目前针对MET基因异常的药物较多,克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍,除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib(特泊替尼)、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验。 capmatinib 近日,FDA已受理MET抑制剂capmatinib(INC280)的新药申请(NDA)并授予了优先审查。 capmatinib正被评估用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。 II期临床研究GEOMETRY mono-1的阳性结果显示,共97例患者入组: (1)在初治患者(28例,先前没有接受过治疗)中,总缓解率(ORR)为67.9%,疾病控制率(DCR)为96.4%,中位缓解持续时间(DOR)为11.14个月,中位无进展生存期为9.69个月。 (2)在经治患者(69例,先前已接受过治疗,88.4%含铂化疗)中,总缓解率ORR为40.6%,疾病控制率(DCR)为78.3%,中位缓解持续时间DOR为9.72个月,中位无进展生存期为5.42个月。 (3)约有一半的脑转移患者对capmatinib应答(13人中有7人;54%)。在这些患者中,有4例完全消除了脑部病变(31%),颅内疾病控制率DCR为92.3%(12/13)。 Tepotinib Tepotinib是一种高选择性、ATP竞争性、可逆的、强效的MET TKI(酪氨酸激酶抑制剂)。 正在进行的VISION研究的数据显示:在液体活检(LBx)或组织活检(TBx)检测到MET基因存在第14号外显子跳跃突变转移性NSCLC患者中,不论患者之前接受过多少种疗法治疗,与当前可用的疗法相比,tepotinib改善了患者的治疗结果。 HER2 在非小细胞肺癌中,HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%,HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。 HER2(ERBB2)突变: T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼(Pyrotinib)和波奇替尼,DS-8201a。在肺癌的现行NCCN指南中,对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。目前还有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行,我们只能拭目以待。 BRAF 只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变,这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变,更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。 FDA获批了达拉菲尼(150mg bid)联合曲美替尼(2mg qd)的治疗方案,有效率ORR是64%,疾病控制率DCR为72%,PFS为9.7个月。 除此,达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗,威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%,PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%,DCR是56%。 NTRK 自从2018年,全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来,又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中国常见的肺癌,乳腺癌,结直肠癌中,只有1%~5%的患者存在这种突变。 目前,已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。 未完待续,期待新老靶点的新药... 现在,我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法,对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下,合理地轮换药物。延长生存期,长期带瘤生存,将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。 而对于肺癌患者,前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等,当然,还要找到基因靶点,需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序,全面检测突变靶点,而不是个别常见的靶点如:EGFR/ALK等。如何选择基因检测公司,请参阅:每个癌症患者都需要做的基因检测,这十个问题一定要了解! 随着医学的发展,我们离”治愈“的那一步会越来越近,大家一定要坚定信心,在权威正规的治疗方案后,结合近年来最新的抗癌技术综合治疗,并采取积极的措施预防癌症的复发和转移,才能提高五年生存率,战胜癌症。2020年03月02日 6012 3 3
-
赵福友主任医师 蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤内科 1. 100%入脑!脑转移神药AZD3759在中国开启临床研究 Zorifertinib(AZD3759)是一种可逆性的新一代EGFR TKI,具备强效的血脑屏障穿透能力,在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度,即药物吸收后可以完全入脑。 一项Ⅰ期研究显示AZD3759的血脑屏障渗透率为100%,超过其他靶向药物,现有的三代王牌药奥希替尼也只达到2.5%-16%。 AZD3759的I期研究BLOOM试验结果在2017年发表在《柳叶刀》子刊。剂量扩增组共纳入了38例患者,其中包括既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移(n=16)和脑膜转移(n=4)患者,以及既往接受过靶向治疗的脑膜转移患者(n=18)。初治患者的颅内ORR(客观缓解率)达到83%之高,颅外ORR为72%。经治的脑膜转移患者中,ORR达到28%,DCR达到78%。根据现有的生存数据来看,EGFR TKI初治脑转移患者接受Zorifertinib治疗后,其中位PFS(无进展生存期)可达14个月左右,即便在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中,其中位OS(总生存期)也能够达到10个月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治疗,活过了3年。 图A和B分别为颅内外靶病灶变化。图C和D分别为未经靶向治疗患者的颅内外疗效。图E和F分别为EGFR靶向耐药的脑膜转移患者用AZD3759的疗效。 目前,该药也已经在国内开展了临床试验,包括: ①一线头对头对比1代TKI治疗EGFR脑转移患者的II/III期研究; ②治疗EGFR突变合并脑转移NSCLC患者的I/II期研究。 2. 第四代ALK抑制剂:TPX-0131可解决劳拉替尼耐药 美国Turning Point Therapeuti进入宣布推出一款ALK抑制剂TPX-0131,将在2020年上半年公布临床前数据。由于该药对现有的ALK抑制剂,包括1-3代药(克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼及劳拉替尼)耐药后继发的点突变有抑制作用,因此有着“第4代ALK靶向药”的属性。 研究发现,TPX-0131除了对第1-2代ALK抑制剂共有的耐药突变G1202R敏感之外,还对劳拉替尼的耐药突变G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F敏感。 具体可以复制链接到浏览器查看: https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8-K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html 3. 第四代EGFR抑制剂:国产药TQB3804可解决奥希替尼耐药 2019年10月,正大天晴在全球临床试验官网(clinicaltrials.gov)公示,可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着,EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,在使用了3代TKI奥希替尼耐压后,无药可用的困境或将得到解决。 在2019年AACR大会上公开了TQB3804前期实验结果。该药除了可以抑制C797S突变,解决奥希替尼耐药外,还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示,该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S,L858R/T790M/C797S,d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50(即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度)为0.46,0.13,0.26及0.19nM,提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力(如下图所示)。相比之下,而奥希替尼对于C797S的抑制能力较弱。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中,都能较好地延缓肿瘤的增长,而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。 TQB3804的1期研究(NCT04128085)计划招募30例受试者,口服给药28天,每日一次,主要研究者为吴一龙教授,地点为广东省人民医院。 4. TAK-788进入中国:EGFR20ins难治性靶点有望被攻克 2020年1月,CDE公示,武田(Takeda)研发的TAK-788在中国获得一项临床默示许可,用于治疗EGFR20ins阳性的晚期NSCLC患者。目前,国内尚未针对EGFR20ins的药物上市,该药进入中国临床可谓对中国患者带来大好消息。 一项1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治疗EGFR20ins的疗效,目前共分析了28例患者,既往中位治疗线数为3,其中有43%患者伴脑转移。结果显示,ORR为43%,DCR(疾病控制率)为86%,中位PFS为7.3个月。无脑转患者的PFS(无进展生存期)更长(3.7 vs 8.1个月)。在28例患者中,有25例患者病灶测量值缩小,中位最佳变化百分比为-32.5%(-100%, 26.3%)。 亚组分析发现,对于不同的20ins亚型(769_ASV、773_NPH等),TAK-788都能起效,ORR都可以达到40%以上。 5. 免疫新药SIGLEC-15抑制剂:NC318对PD1耐药NSCLC还有效 NC318是免疫新靶点siglec-15的抑制剂。Siglec-15蛋白表达在肿瘤细胞和M2巨噬细胞表面,能够强有力地抑制T细胞的激活,从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应,在多种肿瘤细胞中含量明显增加,是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一,可用于免疫治疗新靶标。NC318正是通过阻断siglec-15介导的免疫抑制,恢复T细胞的正常功能来杀伤肿瘤。 1/2期多中心研究截至2019年8月,6个剂量递增队列(8-800mg,2周一次)共纳入了43例经治晚期实体瘤患者,包括13例非小细胞肺癌、7例卵巢癌、7例黑色素瘤、4例乳腺癌和3例结直肠癌。患者对NC318的耐受性良好,未出现剂量限制性毒性(DLTs)。在PD1耐药的10例可评估NSCLC患者中, 1例患者达到CR(完全缓解),已持续了41周;另外1例PR(部分缓解)也持续了14周;还有3例患者达到疾病稳定SD(其中1例为持续了26周的肿瘤缩小),DCR为50%。 在NSCLC中,siglec-15的表达与PDL1的表达并不重叠,而且两者在肿瘤细胞内的蛋白表达水平还有此消彼长的现象。这意味着,对于PDL1低表达的患者,虽然PD1/PDL1单抗治疗效果不理想,但大有可能是Siglec15高表达人群,用siglec-15抑制剂治疗可起效。Siglec15抑制剂为PD1单抗治疗无效的患者带来了另一全新的免疫疗法,扩大了免疫治疗获益人群。 肺癌4代靶向药2020年03月01日 3146 0 1
-
2020年02月29日 1783 0 0
-
张红云主任医师 临汾市中心医院 肿瘤科 贝伐珠单抗用法、用量-- 抗血管生成靶向治疗的肺癌研究贝伐珠单抗(商品名:安维汀)是一种人源化抗 VEGF 单克隆抗体,是罗氏旗下的全球首个可广泛用于多种瘤的抗血管生成药物,通过阻断 VEGF 而抑制肿瘤的血管新生,切断肿瘤区域的供血,抑制肿瘤的生长和转移,从而产生抗肿瘤作用。贝伐珠单抗主要通过三大方式发挥抗肿瘤作用,即现有的血管系统退化、抑制新生血管生成、抗血管通透性。由于其独特的作用机制,贝伐珠单抗不仅联合化疗药物提高疗效,还可以与多种分子靶向药物、生物免疫药物联合应用。作为抗肿瘤血管生成的代表性药物,贝伐珠单抗被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗,如转移性的结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等,并已经成为以上恶性肿瘤治疗指南全球推荐的标准方案,及卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤适应症。2015年获批应用于晚期非小细胞肺癌,作为一线治疗方案的抗血管生成靶向药物,治疗晚期转移性非小细胞肺癌。药物配制使用方法:有100 mg和400 mg两种规格,对应的体积分别为4 ml和16 ml (25 mg/ml)。1. 配制浓度:采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗,用0.9%的氯化钠溶液(100-200ml?)稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml之间。2. 首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性,那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。3. 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。药物获批,医保采购价该药于 2004 年首次获 FDA 批准,2005 年在欧洲获批,2010 年在中国上市用于治疗转移性结直肠癌,2015 年又被 NMPA 批准用于治疗非小细胞肺癌。在中国的专利保护 2018 年到期。2017 年国家医保谈判使得贝伐珠单抗的价格明显下调,从每瓶(100 mg/4 ml)5210 元降为 1998 元,大大提高了可及性。随着生物类似物的陆续上市,2019年12月9日,国家药品监督管理局官方网站发布消息:国内首个贝伐珠单抗生物类似药获批上市:齐鲁贝伐珠单抗(安可达)。2020.1山东省药品集中采购平台公示了齐鲁贝伐珠单抗(4ml:0.1g)的拟挂网价——1266元/支。贝伐在晚期肺癌治疗中的研究1.BEYOND研究贝伐珠单抗联合化疗在EGFR突变阳性的中国NSCLC患者中的有效性同样得到了证实。在BEYOND试验中,151例患者(贝伐珠单抗+化疗组85例,单纯化疗组66例)行EGFR突变检测,两组患者的EGFR突变阳性率分别为27%和26%,贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇可以有效延长患者的中位PFS,其中EGFR突变阳性患者的中位PFS分别为12.4和7.9个月,无EGFR突变患者分别为8.3和5.6个月[24]。贝伐珠单抗联合其他化疗药物可以有效治疗EGFR突变阳性NSCLC患者,原因可能为贝伐珠单抗可有效抑制VEGF和EGFR信号通路,从而抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长;也可能为贝伐珠单抗可以通过改变肿瘤血管的生理学构造,从而增加药物在肿瘤组织中的摄入。2.NEJ026研究在2018年ASCO年会上,一项来自日本针对贝伐珠单抗联合厄洛替尼的Ⅲ期NEJ026研究显示,贝伐珠单抗联合厄洛替尼组患者的中位PFS达到16.9个月,长于厄洛替尼单药组的13.3个月(P=0.015 7)。验证了这一联合用药在EGFR突变阳性患者的疗效获益,且联合治疗的安全性可预期、可管理。治疗肿瘤性脑水肿的疗效研究认为贝伐珠单抗治疗瘤旁脑水肿的疗效显著,同时贝伐珠单抗对症状性瘤旁脑水肿的脑膜瘤患者有明显临床获益,有助于改善患者生命质量和降低类固醇激素用量。Berghoff等报道了贝伐珠单抗治疗1例乳腺癌脑转移合并难治性脑水肿,患者存在神经功能下降、严重失语和肢体活动障碍等临床症状,在贝伐珠单抗应用几天后患者临床症状明显改善,类固醇激素治疗停止,2个周期贝伐珠单抗治疗后,患者临床症状显著改善,可再次独立行走,4个周期贝伐珠单抗治疗后颅脑MRI图像显示脑转移瘤和脑水肿明显缩小。BRAIN研究显示一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗初治无症状脑转移NSCLC患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准药物安全性贝伐珠单抗在NSCLC患者中研究的安全性数据显示,在各项临床研究共计>5 000例患者中,不良事件发生率均较低。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿等。在ECOG4599和AVAiL 2个Ⅲ期临床试验中,联合贝伐珠单抗治疗的患者在PFS、OS和ORR等方面有显著的优势,2006年8月至2008年6月,40个国家联合开展了一项多中心的临床Ⅳ期研究(SAiL研究),用于评估贝伐珠单抗联合常规化疗方案在治疗晚期和(或)复发非鳞状NSCLC患者的安全性。该研究共纳入了2 212例患者,总体来说,≥3级的不良反应发生率较低,主要表现为血栓栓塞(8%)、高血压(6%)、鼻、肺和中枢神经系统等出血(4%)、蛋白尿(3%)和肺出血(1%),其中与贝伐珠单抗直接相关的≥3级不良反应为肺栓塞、鼻衄、白细胞减少、发热性中性粒细胞减少和深静脉血栓形成,证实了各种标准化疗方案联合贝伐珠单抗作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗方案具有可控的安全性。阅读短文如果对您有点滴收益,敬请点赞或评论支持!2020年02月23日 39042 0 4
-
夏国豪主任医师 江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 1 免疫治疗带来了长生存 肿瘤治疗的目的是延长患者生存期,提高患者生活质量。因此,长生存一直是追求的首要目标。CheckMate 017/057是第一项报道PD-1抑制剂在经治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中5年总生存(overall survival,OS)的3期研究。2019年WCLC报道了CheckMate 017/057研究的联合分析数据[3],结果显示纳武利尤单抗较多西他赛5年OS率增加4倍以上(13%∶3%)。纳武利尤单抗未出现新的毒性,耐受性良好。这与2018年美国癌症研究协会报道的纳武利尤单抗在1期研究中的5年OS率数据接近。2019年ASCO报道的KEYNOTE-001研究[4]同时分析了帕博利珠单抗对于初/经治局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。在免疫治疗(immunotherapy,IO)之前,根据美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”(Surveillance Epidemiology and End Results,SEER)显示经治NSCLC患者的5年OS率仅为4.9%,而KEYNOTE-001研究显示经治NSCLC患者经帕博利珠单抗单药治疗后5年OS率达到15.5%,这与2017年AACR报道的CM003研究的5年OS率(16%)接近,可以认为二线接受免疫治疗单药的患者5年OS率为传统化疗方案的3倍。而KEYNOTE-001研究中初治晚期NSCLC患者经免疫治疗后5年OS率达到23.2%,其中PD-L1肿瘤比例评分(tumor proportion score,TPS)≥50%的患者5年OS率达到29.6%,接近1/3的晚期NSCLC PD-L1高表达的患者一线接受免疫治疗后OS可超过5年,这一结果是令人振奋的,且在长期随访中未发现新发的远期毒性,安全性好。免疫联合化疗虽然没有长达5年的随访时间,但越来越多的3期临床研究会进行PFS2的分析来探索crossover对OS的影响和一线治疗对二线治疗的影响。2019 ASCO报道的KEYNOTE-189研究的PFS2结果显示:帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组中位PFS2分别为17个月(95%CI:15.1~19.4)和9个月(95%CI:7.6~10.4),中位PFS延长了8个月,HR为0.49(95%CI:0.40~0.59),降低了50%的进展风险[5]。2019 ESMO报道的KEYNOTE-407研究在报道最终分析的同时也进行了PFS2的分析,结果显示:帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组中位PFS2分别为13.8个月(95%CI:12.2~15.9)和9.1个月(95%CI:8.2~10.2),中位PFS延长了4.7个月,HR为0.59(95%CI:0.49~0.72),降低了40%的进展风险[6]。两项研究结果提示即使允许crossover,一线使用免疫联合化疗对比化疗仍然能够为患者带来显著获益,且对二线治疗可能具有促进作用。2 免疫治疗可以去化疗治疗的目的不仅是延长患者生存时间,同时要提高患者生存质量。免疫治疗给患者提供了“去化疗”的机会。2019年欧洲肺癌大会上Mork等[7]公布了KEYNOTE-042研究的最终分析,在PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者中,比较了一线帕博利珠单抗单药疗法和化疗的疗效。研究的主要终点为PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的OS。截至2018年9月4日,在TPS≥50%患者中,帕博利珠单抗单药组和化疗组患者的OS具有显著差异,中位OS分别为20.0个月和12.2个月(HR=0.70,95%CI:0.58~0.86);在TPS≥20%患者中,两组OS比较差异仍具有统计学意义,中位OS分别为18.0个月和13.0个月(HR=0.77,95%CI:0.65~0.91);在TPS≥1%患者中,两组OS比较差异仍具有统计学意义,中位OS分别为16.4个月和12.1个月(HR=0.82,95%CI:0.71~0.93)。在探索性亚组分析中,TPS 1%~49%患者中两组OS相似,帕博利珠单抗单药组和化疗组患者的中位OS分别为13.4个月和12.1个月(HR=0.82,95%CI:0.77~1.09)。KEYNOTE-042研究中国人群OS分析自2016年KEYNOTE-024研究结果公布后,3年间除KEYNOTE系列再无免疫单药研究的阳性结果公布,因此,2019年EMSO报道的IMpower 110研究(LBA78)一经公布即引发热议。IMpower 110研究[8]是一项3期、开放标签的随机对照研究,比较阿特珠单抗单药对比铂类(顺铂或卡铂)联合培美曲塞或吉西他滨用于治疗经PD-L1筛选的初治Ⅳ期NSCLC患者,此次报道的是中期OS分析。结果显示,对于高表达的TC3/IC3患者,阿特珠单抗单药一线治疗较标准化疗有显著的OS获益(20.2个月∶13.1个月,HR=0.82,95%CI:0.40~0.89)。此次中期分析TC2/3或IC2/3 WT和TC1/2/3或IC1/2/3 WT组的OS未达到统计学预设,后续将对这部分患者进行最终的OS分析。综合而言,阿特珠单抗为PD-L1高表达的NSCLC患者提供了新的一线治疗选择。除免疫单药的进展外,2019 ESMO公布了双免疫CheckMate227 part1的最终结果[9],研究达到主要研究终点,PD-L1≥1%的患者,纳武利尤单抗+伊匹单抗对比化疗的中位OS分别为17.1个月和14.9个月,HR=0.79,P=0.007。次要研究终点:PD-L1<1%的患者,纳武利尤单抗+伊匹单抗、纳武利尤单抗+化疗、化疗的中位OS分别为17.2个月、15.2个月、12.2个月。因此,对于PD-L1表达阳性的患者,除已经获批的免疫联合化疗的方案外,患者似乎有了去化疗的可能性。3 免疫治疗使中国人获益靶向治疗的进展使临床医生意识到人种的差异可能是疗效差异的原因。对于免疫治疗而言,中国人群的获益是否与全球研究保持一致一直是大家关注的问题。而大型3期研究——KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究也先后报道了其中国人群的数据。KEYNOTE-042研究中国人群数据[10]共纳入262例患者(全球研究92例、中国拓展研究170例),主要是为了评估中国人群的疗效和全球数据的一致性。疗效分析结果汇总见表1,KEYNOTE-042研究中国人群的疗效和安全性结果于全球数据一致,相较含铂化疗方案,帕博利珠单抗一线治疗初治局部晚期期或转移性NSCLC,在所有的PD-L1 TPS分组中(PD-L1 TPS ≥50%,≥20%和≥1%)均可改善OS。这些结果均支持帕博利珠单抗在PD-L1有表达(TPS≥1%)的局部晚期或转移性中国NSCLC患者中一线单药使用。KEYNOTE-407中国扩展研究[11]评价了包括参加全球研究的中国患者(15例)和中国扩展队列(110例)的治疗结果。中国患者的疗效和安全性结局与KEYNOTE-407全球研究的相应结果一致,在未接受治疗的中国晚期鳞状NSCLC患者中,帕博利珠单抗联合化疗相对于单纯化疗改善了OS(17.3个月∶12.6个月,HR=0.44),PFS(8.3个月∶4.2个月,HR=0.32)和缓解率。研究结果支持将帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇化疗作为中国未接受治疗的晚期鳞状NSCLC患者的一项新的标准治疗选择。4 中国的免疫治疗研究中国不再满足于参与全球研究,越来越多的由中国发起的全球研究来解决临床未被解答的问题,在世界舞台上展示了中国声音。2019年WCLC有2项中国报道的国产PD-1抑制剂的临床研究引人关注。一项是韩宝惠教授报道的信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的多队列1期研究[12],主要研究终点是客观反应率(ORR)和安全性。结果显示:22例患者中,ORR为72.7%,疾病控制率(DCR)为100%。6个月PFS率为93.8%,且安全性可。未来期待进一步的大型确证性研究进一步证实该方案的疗效。另一项是周彩存教授报道的卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗人类表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性晚期非鳞NSCLC患者的随机3期研究[13]。研究设计与KEYNOTE-189研究较为相似,化疗方案同样选择了卡铂+培美曲塞。主要研究终点是:处于盲态的独立影像学委员会(blinded independent central radiology review,BICR)评估的意向性治疗(intention to treat,ITT)人群和PD-L1阳性人群的PFS。研究达到了重要研究终点,BICR评估的ITT人群的中位PFS分别为11.3个月∶8.3个月,HR=0.61(0.46~0.80),P=0.0002。PD-L1阳性人群的中位PFS分别为15.2个月∶9.9个月,HR=0.58(0.40~0.85),P=0.0023。次要研究终点OS:NR∶20.9月(P=0.0272),ORR:60.0%∶39.1%(P<0.0001)。虽然信迪利单抗和卡瑞利珠单抗尚未在中国获批肺癌适应证,但是越来越多的中国研究正在逐渐改变着中国肺癌患者的治疗格局。5 免疫治疗向早期拓展越来越多的研究数据和临床实践表明:免疫治疗一线使用较二线使用好,体力状态好的患者使用免疫治疗获益更明显。2018年PACIFIC研究将大家的视线从晚期或转移性NSCLC带到了局部晚期患者,而研究的脚步一路向前探索,2019年ASCO/WCLC/ESMO年会先后就新辅助/辅助的几项研究进行了数据更新.图1 新辅助免疫治疗的研究汇总[14]根据图1中汇总的免疫新辅助治疗研究的结果来看,免疫新辅助疗法具有很好的主要病理缓解(major pathologic response,MPR),虽然MPR不是经验证的终点,但可加速药物批准。MPR率结果表明免疫治疗+化疗是最有潜力的治疗方案。免疫新辅助治疗的临床应用仍然有许多未知方面,如免疫治疗时机、新辅助治疗周期、免疫治疗持续时间等,确定个性化新辅助治疗的最佳生物标志物需要更多的研究。值得期待的是已有4项大型Ⅲ期新辅助免疫治疗的临床研究正在进行中(表2),均为免疫联合化疗方案,我们期待这些数据的发布可以更好地指导临床实践。表2 新辅助免疫治疗正在进行的Ⅲ期临床研究注:MPR:主要病理缓解;EFS:无事件生存期:OS:总生存;数据来源于https://clinicaltrials.gov/6 免疫治疗将精准化虽然免疫治疗不断有新的数据、新的药物涌现,但如何更精准地筛选获益人群一直是等待解决的问题,如前面提及的二线治疗15%的5年OS率有什么特征?如何在免疫治疗初期就筛选出这部分患者?如何预测耐药和免疫相关不良反应(immune-related adverse event,irAE)?PD-L1虽然并非完美的生物标志物,但其是目前唯一获批的伴随诊断标志物。对于PD-L1的分析也更聚焦于不同表达水平的人群:对于PD-L1阴性人群,2019年WCLC报道了KN021G、KN189、KN407的合并分析[15],结果显示:在PD-L1表达阴性的既往未经治疗的晚期NSCLC患者中,与化疗相比,Pembrolizumab联合化疗在OS(HR=0.56)、PFS(HR=0.67)和ORR方面使患者有更多的临床获益。对PD-L1高表达人群,分析了EGFR-TKIs与程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂在该亚组患者中的疗效:即使在PD-L1高表达人群中,EGFR突变的人群对PD-1抑制剂的疗效仍有劣于EGFR野生型患者的趋势。在EGFR突变型患者中,PD-L1高表达者可从PD-1抑制剂中获益,而PD-L1低表达者未显示出临床获益。无论PD-L1表达情况,EGFR-TKIs在EGFR突变型患者中疗效并无显著差异。尽管PD-L1≥50%,但仍有相当一部分NSCLC患者无法从免疫检查点抑制剂(immune-checkpoint inhibitor,ICI)治疗中受益。2019年WCLC报道了一项研究,血浆microRNA分级(microRNA signature classifier,MSC)可以预测接受免疫治疗的PD-L1≥50%的NSCLC患者的原发性和继发性耐药[16],也是目前唯一能够识别出在PD-L1≥50%进展期NSCLC患者中对ICI无反应的生物标志物。虽然肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)尚未正式获批作为预测免疫疗效的伴随诊断,但是并未停止对于TMB与疗效相关性的探索。KEYNOTE-021、189、407研究的合并分析[1,17-19]提示:帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗转移性NSCLC,组织TMB(tissue tumor mutation burden,tTMB)的临床应用价值可能有限。而KEYNOTE-010、042研究的合并分析[21,7]提示:帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者,tTMB可能会对疗效预判有所帮助[6,21]。当然这些数据均来自临床研究的亚组分析,未来仍需大型前瞻性研究进一步验证这些结论。 免疫治疗能够使部分患者实现长生存,能够使部分患者免受化疗的不良反应,越来越多中国人群的数据和中国自主研发的药物在世界舞台发声,并且不断向早期拓展,向精准化发展,正在逐步改变和重塑NSCLC治疗的新格局。当然仍有一些问题等待进一步解答:如何精准筛选获益人群?能否预测耐药和irAE?如何通过新联合策略来提高疗效?我们期待未来免疫治疗研究能够解答这些问题,为更多的患者带来生的希望。参考文献[1]Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. New Engl J Med, 2018, 378(22):2078-2092.[2]Chen W, Zheng R, Zeng H, et al. Epidemiology of lung cancer in China[J]. Thorac Cancer, 2015, 6(2):209-215.[3]Borghaei H GS. Expanding the Therapeutic Landscape of Advanced NSCLC Targeting HER2[C]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[4]Garon E, Hellmann M, Carcereny E, et al. Five-year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab: Results from KEYNOTE-001[J]. J Clin Oncol, 2019, 37:LBA9015-LBA9015.[5]Gadgeel S. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC[C]. Chicago, American Society of Clinical Oncology, 2019.[6]Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. Pembrolizumab (pembro)+chemotherapy (chemo) in metastatic squamous NSCLC: Final analysis and progression after the next line of therapy (PFS2) in KEYNOTE-407[J]. Ann Oncol, 2019, 30 Supplment_5:918-919.[7]Mork T S K, Wu YL, Kudaba I, et al. Final analysis of the phase Ⅲ KEYNOTE-042 study: Pembrolizumab (Pembro) versus platinum-based chemotherapy (Chemo) as first-line therapy for patients (Pts) with PD-L1-positive locally advanced/metastatic NSCLC[J]. Ann Oncol, 2019, 30 (Supplement 2):ii38-ii68.[8]Spigel D dMF. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1-selected NSCLC[C]. Barcelona, European Lung Cancer Congress, 2019.[9]Peters S. Nivolumab (nivo)+low-dose ipilimumab (ipi) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) asfirst-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate-227 part 1 final analysis[J]. Ann Oncol, 2019. [Epub ahead of print][10]Wu YL, Zhang L, Fan Y, et al. KEYNOTE-042 China study:first-line pembrolizumab vs chemotherapy in Chinese patients with advanced NSCLC with PD-L1 TPS≥1%[C]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[11]Cheng Y, Zhang L, Hu J, et al. Keynote-407 China Extension study: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic squamous NSCLC[J/OL]. Ann Oncol, 2019, 30 Supplment_9. [2019-12-23]. https://academic.oup.com/annonc/article-abstract/30/Supplement_9/mdz446.019/5638842?redirectedFrom=fulltext.[12]Han B. Efficacy and Safety of Sintilimab with Anlotinib as First-line Therapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[13]Zhou C. A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1-st Line Therapy for Advaced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer with negative EGFR and ALK[J]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[14]Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(21):1976-1986.[15]Borghaei H. Pembrolizumab Plus Chemotherapy For Advanced NSCLC Without Tumor PD-L1 Expression: Pooled Analysis of KN021G, KN189 and KN407[C]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[16]Fortunato O, Borzi C, Milione M, et al. Circulating mir-320a promotes immunosuppressive macrophages M2 phenotype associated with lung cancer risk[J]. J Int J Cancer, 2018, 144(11):2746-2761.[17]Gadgeel SM, Stevenson JP, Langer CJ, et al. Pembrolizumab and platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced non–small-cell lung cancer: Phase 1 cohorts from the KEYNOTE-021 study[J]. Lung Cancer, 2018, 125:273-281.[18]Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: A randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(11):1497-1508.[19]Borghaei H, Langer CJ, Gadgeel S, et al. 24-Month Overall Survival from KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin with or without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. J Thoracic Oncol, 2019, 14(1):124-129.[20]Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.[21]Paz-Ares L, Luft A, Tafreshi A, et al. Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel (Chemo) with or without pembrolizumab (Pembro) for patients (Pts) with metastatic squamous (Sq) non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2018, 36:105.2020年01月30日 4707 0 0
-
夏国豪主任医师 江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 2019年在肺癌靶向治疗领域又是一个丰收年。 新的治疗药物、新的治疗策略、新的治疗手段层出不全,为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗提供了更多的选择。A。新药物1. EGFR通路在EGFR这条通路,奥希替尼是目前唯一获批上市的三代EGFR-TKI类药物,无论是一线治疗还是后线治疗携带T790M突变的患者均获得优先推荐。今年公布的几款新的三代TKI有望打破奥希替尼的垄断。Lazertinib是一款高选择性的三代TKI,与奥希替尼相比,其对突变型EGFR的阻断更加彻底且对野生型EGFR亲和性更小,因此理论上,该药具有更好的安全性和疗效。动物实验同时提示,该药对颅脑转移病灶的治疗更加高效。近期公布的一项I/II期临床研究率先对该药进行剂量爬坡,从20mg,每日一次直至320mg。研究推荐的后续治疗剂量为240mg,每日一次,总有效率(ORR)达到54%,T790M突变阳性患者,其中位无进展生存时间(PFS)为9.7个月,而阴性患者也获得了5.4个月的PFS时间。在爬坡过程中,未出现剂量限制性不良反应,治疗相关的3级及以上不良反应发生率仅为3%,显示了该药良好的抗肿瘤活性及安全性,是一款极有前景的三代TKI类药物。另一款国产三代TKI类药物——奥美替尼治疗T790M突变阳性患者的疗效及安全性的II期临床研究也在今年世界肺癌大会(WCLC)上公布。初步结果显示,奥美替尼的ORR达68.4%,中位治疗持续时间9.5个月。除了奥美替尼外,另外一款国产三代EGFR-TKI类药物——艾氟替尼,也在今年ESMO大会上公布了其剂量爬坡和扩展试验的初步数据。在剂量扩展队列的116例患者中,独立评审委员会评估的ORR达到76.7%,在IIb期临床试验中,接受标准剂量(80mg,口服,每日一次)治疗患者的ORR与剂量扩展阶段的ORR高度一致,为77.8%,其能否在数值上超越奥希替尼值得期待。2.ALK及ROS1通路在ALK这条通路,国产创新药物恩沙替尼有望为患者带来新的治疗选择。前期研究显示,恩沙替尼阻断ALK激酶域的作用超过克唑替尼10倍,且可以阻断F1174和C1156Y等参与二代药物耐药的突变。近期公布的II期临床研究探索了恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的疗效及安全性。数据显示,尽管有62%的患者基线存在脑转移,但恩沙替尼治疗这部分患者的ORR、DCR及PFS分别为52%、93%和9.6个月。在颅脑转移方面,恩沙替尼的表现同样令人期待,其颅内ORR达到70%。针对L1196M、C1156Y、F1174L/V、G1202R或G1269几种不同的点突变,恩沙替尼的ORR分别为25%(3/12)、71%(5/7)、71%(5/7)、33%(2/6)和67%(4/6)。几款经典的二代ALK-TKI同样有新的数据更新。今年ASCO年会公布了Brigatinib多线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效。入组的104例患者中位接受了3种不同的治疗方案,其中包括至少2种ALK-TKIs(其中一种为克唑替尼)治疗。尽管在Brigatinib治疗前,74.5%的患者已经存在中枢神经系统转移,其中8.8%的患者存在癌性脑膜炎,但Brigatinib仍然显示了一定的疗效。其中位治疗持续时间和中位PFS分别为6.7个月(95%CI:0.06~20.7个月)和6.6个月(95%CI:4.8~9.9个月)。在91例可评估的患者中,ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。从Brigatinib治疗开始的OS为17.2个月(95%CI:11.0~未达到)。全组患者从诊断开始的OS为75.3个月。面对众多ALK-TKIs,如何实现最优化的排兵布阵,或许今年WCLC上的一项大样本真实世界研究可以给我们一些线索和启示。这项大型研究共纳入840例接受ALK-TKI治疗的患者,分别有535例和305例患者一线接受克唑替尼和阿来替尼治疗,其中282例接受一线克唑替尼进展后接受了阿来替尼的治疗。序贯组TTF时间显著优于一线阿来替尼组(34.4 vs 27.2个月, HR=0.709, 95%CI:0.559~0.899; P=0.0044)。但两组之间的OS无差异(88.4个月 vs. 未达到; HR=1.048, 95%CI:0.758~1.451; P=0.777)。但就全组人群(包括一线克唑替尼治疗进展后,后线应用其他二/三代药物的患者)来说,克唑替尼组的OS 较差(53.6个月 vs 未达到, HR=1.821, 95%CI:1.372~2.415; P<0.0001)。这就提示克唑替尼序贯阿来替尼较一线使用阿来替尼有更好的TTF,但两组的OS无差异;但如果克唑替尼序贯其他二代/三代药物,与一线阿来替尼相比,其OS更差。这为ALK-TKIs的合理排兵布阵提供了重要的循证医学依据。由于AKL及ROS1在酪氨酸激酶域的分子结构上存在高度的一致性,部分针对ALK重排的药物同样可以治疗ROS1重排的患者。今年ESMO年会上,我国学者公布了一款针对ALK及ROS1双靶点的药物——WX-0593的I期剂量爬坡及扩展阶段的数据。46例ALK+ NSCLC患者的ORR为63.0%,其中21例初治患者的ORR为81.0%,经克唑替尼治疗患者的ORR为40.0%,10例ROS1阳性患者的ORR为30%。劳拉替尼作为唯一一款上市的三代ALK/ROS1-TKI,既往多数研究的数据均集中在ALK这条通路,近期的一项研究公布了这款药物治疗ROS1阳性的晚期NSCLC患者的单臂、I-II期临床研究。这项研究共纳入69例ROS1阳性患者,21例初治患者的ORR为62%,中位PFS分别为21.0个月,是目前该领域观察到最长的PFS数据,中位反应持续时间为25.3个月,有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为45%和80%;40例既往仅接受克唑替尼治疗患者的ORR为35%,中位PFS为8.5个月,中位反应持续时间为13.8个月,有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为25%和50%,3度及以上不良反应发生率为49%,其中最常见的不良事件为高甘油三酯血症(19%)和高胆固醇血症((14%)。3、RET通路RET重排约占晚期NSCLC的1%~2%,目前NCCN指南仅推荐卡博替尼和凡德他尼两款治疗药物,两者的中位PFS仅有5个月左右,且不良反应明显。而Loxo-292的出现为这部分患者的治疗带来了重大突破。LIBRETTO-001研究是一项I/II期多队列临床试验,经过I期剂量爬坡后,II期推荐治疗剂量设定为160mg,口服,每日两次。其中,肺癌队列入组253例患者,105例经治患者组成首要分析集(PAS集),无论初治还是经治患者,Loxo-292均显示了非常出色的疗效。初治的34例患者中,ORR达到85%。而105例经治患者,ORR达到68%,需要格外注意的是,这部分患者中,43.8%的患者既往接受过多靶点药物治疗,22.8%为多线治疗患者(指接受至少3种不同治疗)。经过中位9.6个月的随访,33例患者出现进展,中位PFS达到18.4个月,而中位反应持续时间达到20.3个月。更重要的是,Loxo-292安全性良好,严重不良反应发生率不到30%,因不良反应导致停药的患者不到2%。如此一款高效、低毒的新一代RET-TKI,其长期疗效值得期待。今年ASCO年会公布了另外一款针对RET重排的药物——BLU-667的疗效及安全性的数据。这项剂量爬坡及队列扩展试验共入组79例患者 (21例为剂量爬坡,58例为剂量扩展),其中30例接受推荐剂量治疗的患者,ORR达到60%,且ORR与既往治疗及融合类型无关,仅有3%的患者因治疗导致的不良反应停药,与Loxo-292一样,BLU-667的前景同样值得期待。除了上述两款药物外,对其他针对RET重排这一靶点的TKI类药物的疗效同样进行了探索。乐伐替尼是一款针对VEGFR1-3、FGFR1-4及RET的多靶点药物,在一项纳入25例携带RET重排患者的单臂、开放标签、II期研究中,患者总体ORR仅为16%,中位PFS仅有7.3个月。高达92%的患者出现3度及以上不良反应,其中24%的患者因不良反应导致治疗终止,因此这款药物在临床的应用前景尚未可知。4、KRAS通路KRAS基因是发现较早的驱动突变,但针对这一靶点始终缺乏相应的靶向治疗药物,这一领域的进展也相对较为缓慢。今年ASCO年会上公布了一项多西他赛联合MET抑制剂——曲美替尼治疗这部分患者的疗效及安全性。这项研究共纳入54例(19例G12C, 9例G12D, 9例G12A)一线/二线治疗进展后的患者,全组的ORR、PFS及OS分别为33.0%、4.1个月及11.1个月,携带G12C突变的患者其ORR、PFS和OS分别为26%、3.3个月及8.8个月;携带非G12C突变的患者分别为37%、4.1个月及16.3个月,但需要注意的是,其中1例患者因治疗相关的不良反应导致死亡,因此这一治疗策略未来前景如何尚需要进一步探索。针对KRAS G12C的新型靶向药物——AMG510的I期临床研究今年在WCLC公布,在携带KRAS G12C突变患者的I期篮子研究中,有34名携带这一突变的NSCLC患者。基于前期的临床研究,II期推荐给药剂量为960mg的每日口服剂量,13名接受目标剂量治疗的NSCLC患者的ORR为54%,DCR更是达到100%,因此该药令人期待。5、其他通路MET基因高水平扩增及14号外显子点突变是近年逐渐引起重视的新靶点,目前仅有克唑替尼获得NCCN指南推荐用以治疗这部分患者。今年ASCO公布了一款新型MET抑制剂——Tepotinib在携带MET第14号外显子跳跃突变患者中的疗效。这项单臂、II期临床研究计划纳入超过120例患者,首次分析时已经入组85例患者,独立委员会评估的ORR为41.5%,中位治疗持续时间达到12.4个月;另外一款针对MET第14号外显子跳跃突变及高水平扩增的TKI类药物——Capmatinib,同样显示了较好的疗效。在这项多队列研究中,研究者探索了经治和初治的MET14外显子跳跃突变患者的疗效,经治和初治分别入组69例和28例患者。初步结果显示,对于400mg,口服,每日两次治疗剂量的Capmatinib,经治患者的ORR、PFS分别为39.1%和5.4个月,初治患者的ORR和PFS分别为71.4%和9.1个月,显示出了较好的治疗效果。EGFR第20号外显子突变被认为是这条通路治疗的“老大难”问题,该突变对目前已经上市的第一/二/三代TKI类药物均耐药,细胞毒类药物仍然是这部分患者的首选治疗。今年ASCO年会公布的TAK-788研究有可能打破这一尴尬局面。在一项开放标签的Ⅰ/II期多中心临床研究中,TAK-788的推荐II期治疗剂量为160mg,每日一次,28例接受了标准剂量治疗患者的ORR和DCR分别为54%和89%,10.7%的患者因治疗相关的不良反应导致停药。6、抗体耦合药物今年ASCO年会公布了一款针对EGFR和MET的双抗体药物——JNJ372治疗携带20外显子插入和三代TKI耐药的患者的疗效,纳入的116例患者的总体ORR达到28%。3度以上不良反应发生率为34%。从初步数据来看,这款药物具有一定的应用前景;而另外一项研究则探索了针对HER3的单克隆抗体偶联药物——U3-1402治疗第一/二代TKI耐药的晚期肺癌患者,可供评估的13例患者中,DCR率达到了100%,3度及以上不良反应发生率为27%左右,考虑到样本量较小,因此其疗效及安全性需要谨慎对待。B.新联合1、联合血管靶向今年ESMO年会公布了FLAURA研究最终的OS数据,一线应用奥希替尼为患者带来了38.6个月的OS,优于一代药物的31.8个月。除了将三代药物前移至一线应用外,一代药物为基础的联合应用同样可以给患者带来获益。尽管以一代TKI为基础的联合治疗理念并不新颖,但今年有多项相关的结果发表,为患者接受联合治疗提供了更为充分的循证医学依据和治疗的新选择。前期JO25567研究通过一项II期临床研究发现,厄洛替尼基础上联合贝伐单抗可以给患者带来PFS的获益,但2018年ASCO公布的数据发现,两组之间的OS均为47个月左右,无统计学差异,与之设计相似的NEJ-026研究则在更大的样本量基础上进行了III期临床验证。中位随访时间12.4个月后,联合组和单药组的PFS分别为16.9个月和13.3个月,差异有统计学意义(HR=0.605, 95%CI:0.417~0.877; P=0.016)。联合治疗组和单药治疗组分别有98例(88%)和53例(46%)例患者出现了3级及以上不良反应,但OS尚不成熟。除了联合贝伐单抗外,另外一款针对VEGFR2的单克隆抗体——雷莫芦单抗联合一代TKI药物的疗效及安全性研究同样令人振奋。这项III期研究中,联合雷莫芦单克隆抗体组的PFS达到19.4个月,是目前与血管靶向联合获得的最长的数据,而对照组PFS为12.4个月(HR=0.59, 95%CI:0.46~0.76, P<0.001),差异具有统计学意义。其中,19del和21L858R突变的患者接受联合治疗的PFS分别为19.6个月19.4个月,均优于单纯靶向治疗组的12.5个月和11.2个月,其他预设的亚组中,联合治疗均显示出了获益或获益趋势。安罗替尼是一款国产多靶点抗血管生成药物,其单药三线治疗填补了这一领域的空白。今年WCLC公布了以安罗替尼为基础的联合治疗的多队列、探索性研究。在联合厄洛替尼组,初步结果显示,患者的ORR达到88.2%,DCR达到100%,而在驱动基因突变阴性组,安罗替尼与信迪利单抗联合治疗的ORR和DCR分别达到了72.7%和100%,6个月的PFS率达到93.8%,显示了这一治疗策略良好的短期疗效,目前II期临床研究正在进行中(NCT04124731)。2、联合化疗近期的一项研究提示,吉非替尼的基础上联合培美曲塞+卡铂,显示了更好的ORR(75.3% vs 62.5%, P=0.01)和缓解深度 (-56.4% vs. 43.5%, P=0.002),且PFS在数值上几乎翻倍 (16个月vs 8.0个月,HR=0.51, 95%CI:0.39-0.66, P<0.01),联合组和单药组分别有66例和106例患者出现第二次疾病进展(PFS2),两组PFS2的时间分别为23.0个月和14.0个月(HR=0.69; 95%CI:0.53-0.92; P<0.001),尽管OS数据尚未成熟,但两组的生存曲线呈现显著的分离趋势。近期公布的NEJ009研究则提供了更加详实的数据,结果显示,联合治疗组的PFS为20.9个月,优于单药治疗组11.2个月,差异有统计学意义(HR=0.49; 95%CI:0.39-0.62),中位治疗持续时间同样在联合治疗组更优(22.4 vs 11.6个月)。更重要的是,在这项研究中,联合治疗策略将患者的PFS转化为OS的获益,疾病进展后,吉非替尼单药组有77.4%的患者接受了铂类药物为基础的治疗,单药组和联合组分别有23.3%和21.8%的患者在后续治疗过程中接受了奥希替尼治疗。两组中位生存时间分别为50.9个月和38.8个月(HR=0.72, 95%CI:0.55-0.95, P=0.021),这几乎是目前在EGFR这条通路获得的最长的OS时间。3、其他联合策略由于二代药物本身毒性较大,联合治疗很难以二代药物为基础。今年ASCO公布的阿法替尼联合西妥昔单抗一线治疗携带EGFR敏感突变患者的疗效及安全性研究就遭遇了“滑铁卢”。联合治疗组和单药治疗组中位PFS分别为12.8个月和11.1个月;中位OS分别为未达到和20.8个月,差异均无统计学意义。两组之间治疗相关的不良反应发生率相似,但3度及以上不良反应发生率在联合治疗组更高(50.0% vs 37.3%)。因联合治疗组未能显示出疗效的优势,研究在入组118例患者后被迫关闭。然而安全性最好的三代药物一线联合化疗会带来怎样的结果呢?目前,FLAURA2研究正在探索这一“超豪华”方案的疗效及安全性,研究已经于今年7月份开始入组。除了与化疗、血管靶向等药物的联合外,与其他治疗药物的联合同样有所进展。在一项前瞻性、随机、II期临床研究,研究者探索了一代/二代EGFR-TKI联合二甲双胍的疗效及安全性,结果显示,联合二甲双胍不管是在ORR(71.0% vs 54.3%)还是在PFS上(13.1 vs 9.9个月)均有显著改善,联合治疗可将疾病进展风险降低40% (HR=0.60; 95%CI:0.40-0.94; P=0.03),联合治疗组PFS的获益可以进一步转化为OS的获益(31.7个月vs 17.5个月, P=0.02),探索性分析发现,对联合治疗组而言,LKB1阳性的患者OS更好(未达到 vs 6.7个月, P=0.002)。但这一研究结论与我国学者的研究结果正好相反。这项来自大坪医院的研究设计与前述研究基本相似,但主要研究终点设定为1年的PFS率。研究发现,联合治疗组和单药组1年PFS率分别为41.2%和42.9%,ORR分别为66.0%和66.7%,PFS分别为10.3个月和11.4个月,OS分别为22.0个月和27.5个月,差异均无统计学意义。基于这两项完全相反的研究结果,联合二甲双胍能否给患者带来进一步获益需要谨慎对待。C。新靶点多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是广泛表达于真核细胞的DNA修复蛋白,PARP抑制剂(PARPi)在妇科肿瘤中占有重要地位。如今,这款药物同样试图在肺癌领域开疆拓土。今年ASCO公布了一项探索PARP抑制剂(PARPi)——Talazoparib治疗同源重组修复缺陷(HRRD)基因阳性的转移性肺鳞癌的疗效。遗憾的是,24例首要分析人群的ORR仅为4%,DCR为54%,中位PFS和OS分别为2.4个月和5.2个月。PARPi似乎并不能给这部分患者带来获益。另外一项II期篮子试验则评估了Palbociclib在CDKN2A突变的实体瘤的效果。肺癌队列共入组29例患者,均为多线治疗后无标准治疗选择的肺癌人群,患者PS 0~2分,且携带CDKN2A缺失或突变,但不携带RB基因突变, Palbociclib采用口服,每日一次,连续用药3周停药1周的治疗策略。数据显示,1例患者评估为PR,6例患者评估为SD,中位PFS和OS分别为1.98个月和5.15个月。10例患者出现治疗相关的3度及以上不良反应。NRG1融合突变是NSCLC潜在的驱动突变,这种融合突变可激活HER2/HER3通路导致肿瘤发生。一项小样本研究显示,12例晚期患者接受了阿法替尼的治疗,ORR、DCR和PFS分别为18%、36%和3.5个月。除了针对新的靶点进行新药物的研究外,针对新靶点进行联合治疗策略的探索在今年同样有所报告。MM-121是一款针对HER-3 Heregulin区域的人源化单克隆抗体,一项II期临床研究探索了该药与多西他赛联合二线治疗晚期NSCLC疗效的安全性。从初步的疗效来看,联合治疗组的ORR、PFS及OS分别为19.7%、3.0个月及7.9个月,与多西他赛单药组的5.6%、4.0个月及8.4个月比较差异均无统计学意义。因此,针对HER3酪氨酸激酶域的单抗类药物二线与化疗联合应用并未能改善患者的预后,后续的研究也被迫中止。D.新探索IMpower-150研究公布了其关键亚组的分析结果,这一结果中包括了驱动基因突变阳性的队列。在这一队列中,所有患者均接受过靶向治疗但未接受化疗。在EGFR突变人群中(包括敏感突变及耐药突变),贝伐+紫衫+卡铂的基础上联合Atezolizumab在数值上有改善患者预后的趋势(HR=0.61, 95%CI:0.29~1.28),尽管无统计学差异,但两组的生存曲线明显分开,贝伐+紫衫+卡铂组的OS为18.7个月,在此基础上联合Atezolizumab的OS尚未达到,且联合Atezolizumab组无论在12个月、18个月和24个月时,OS率均更好;而在携带敏感EGFR突变组,联合Atezolizumab治疗则显示出了统计学的优势(HR=0.31, 95%CI:0.11~0.83)。但近期,多项研究均发现,携带EGFR基因突变的患者接受免疫治疗效果更差。因此,免疫治疗在驱动基因阳性患者中的治疗地位尚需要进一步探索。今年在晚期NSCLC靶向治疗领域硕果累累,不仅有众多新的药物,尤其是民族品牌新药的数据公布,同时联合治疗策略有了更多循证医学证据的支持;在少见/罕见突变领域,包括RET、ROS1及MET14号外显子跳跃突变均有望在不久的将来迎来突破性进展。晚期NSCLC患者的生存已经有了大幅度改善,距离将肺癌变成慢性病的目标又向前推进了一大步。2020年01月28日 4188 0 0
-
成兴华副主任医师 上海市胸科医院 胸外科 2019年已经过去了,在这一年中肺癌的治疗领域取得了很多令人振奋的进展。今天,就和大家聊聊中晚期肺癌外科治疗的最新进展。之所以选择这个话题,是因为这一阶段的肺癌对全世界的肺癌外科医生都是挑战。大约25%-30%的患者在发现肺癌时即达到中晚期(但是,CT筛查可以大大增加肺癌早诊率!),在目前的治疗手段下,肺癌一旦发展到这个阶段,即便手术切除的再干净,患者也面临复发的风险(约30-60%的患者术后可能发生复发或转移)!这一结果显然是不能令人满意的。因此,如何降低中晚期肺癌患者的复发率,提高治愈率,一直是我们的重要工作内容。 肺癌进展的“墨水”模型:对于局部进展的肺癌,目前标准的治疗方法主要是一种局部治疗手段联合一种或多种全身性药物治疗。如果手术可切除,则选择手术联合化疗或放疗;如果手术无法切干净,则主要靠根治性放疗联合化疗。但是,在2019年的美国临床肿瘤学协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO,全球最高水平的肿瘤学国际会议)年会上,针对局部进展期肺癌新辅助免疫检查点抑制剂(简称免疫治疗)外科治疗的几项临床研究公布了令人惊喜的结果,吸引了学界的广泛关注,为这一阶段肺癌的治疗带来了新的希望!1)介绍这些研究结果前,为帮助理解,先普及几个简单的概念:肺癌的全身治疗:将药物通过血液系统输送到全身,以杀死扩散的肿瘤细胞。目前主要包括三种,即化疗、靶向治疗和免疫治疗化疗:利用对肿瘤细胞又杀伤作用的化学药物(如顺铂、卡铂等)进行全身治疗,是最传统的药物治疗方式,既杀伤肿瘤细胞,也会对身体正常细胞产生伤害,即化疗药物的毒副作用。因此化疗也可以成为杀伤肿瘤的“火箭弹”。靶向治疗:肺癌的发展与基因突变密不可分,靶向治疗药物针对某些具有特定基因突变的肿瘤(如EGFR突变),效果比化疗更显著,且对正常细胞的毒副反应也更小,但是通常一种药物只对某些包含某些特定基因突变的肿瘤有效,因此在治疗前必须做肿瘤的基因检测。靶向治疗又可以称为打击肿瘤的“巡航导弹”。免疫治疗:即利用身体自身的免疫细胞杀伤肿瘤的治疗方法。我们的免疫系统就像是身体内的警察,可以发现并杀灭异常细胞,维持内环境的稳定。但是“聪明”的肿瘤细胞会利用多种机制“伪装”自己,以躲避免疫细胞的杀伤。而免疫治疗则是通过破坏肿瘤细胞的伪装机制,使我们的免疫系统可以发现肿瘤细胞并对异常的肿瘤细胞进行杀伤。包括目前最新、最热门的免疫检查点(PD-1/PD-L1)抑制剂(immune checkpoint inhibitor)等。因此,免疫药物就像是体内的反间谍特工,帮助警察发现潜伏在体内的坏人。与传统化疗相比其药效持续时间更长,且对包括腺癌、鳞癌、小细胞肺癌在内多种肿瘤均有效,针对其临床应用的研究正在如火如荼的进行之中。免疫药物的相关研究也获得了2018年诺贝尔医学奖。围手术期的药物治疗:即在手术前或手术后进行的全身性药物治疗,包括辅助治疗和新辅助治疗:辅助治疗:即在手术后进行的全身性治疗,主要目的是尽可能杀死手术未切除的肺癌细胞及微转移灶,降低复发率。新辅助治疗(又称“诱导”治疗):是指在手术前进行的治疗,其主要目的是使肿瘤缩小,提高肿瘤的切除率,同时杀死全身的微转移灶。但是新辅助治疗的代价是使手术时间延迟,并且可能带来影响手术的毒副反应,因此对药物的安全性要求高。临床试验:关于临床试验的重要意义,成医生以后会专门写文章介绍。但是在这里必须向大家强调,临床试验绝不是拿病人做小白鼠!临床研究的唯一目的就是改进现有的治疗手段,得到更好的治疗效果!事实上,几乎所有临床研究在患者身上使用前都经过反复验证并通过伦理委员会的讨论,且必须遵守知情同意的原则!通常,为了便于记录、查询和引用,每项临床研究均有名称和注册编号(见下文)2)局部进展期肺癌围手术期辅助/新辅助治疗的现状 目前,化疗仍是中晚期肺癌新辅助或辅助药物治疗的标准方式,但是根据过去的临床研究报告,无论是术前或者术后的化疗,均只能患者降低5%-15%的5年死亡风险,即20个患者中可能只有不到3个能从辅助化疗中获益。对于靶向药物治疗,以亚洲人较为常见的EGFR突变肺腺癌为例,来自我国的两项临床研究(ADJUVANT研究和EVAN研究)发现术后使用靶向药物可以推迟肿瘤复发时间,但并不能降低术后的肿瘤死亡风险。术前使用靶向药物相比化疗虽不能增加肺癌的手术切除率,但安全性更好,并可以让肿瘤更晚复发(EMERGING研究,中国)。目前手术联合靶向药物的临床试验仍在进行中,能否给病人带来明显的获益我们继续拭目以待。3)免疫治疗:局部进展期肺癌的希望之星 免疫检查点抑制剂是近年来恶性肿瘤治疗领域的明星,它的优点在于对包括腺癌、鳞癌、小细胞肺癌在内的多种肿瘤均有效果,较化疗的副作用小,疗效持续时间长(在有效果的前提下)。在晚期肺癌中,免疫治疗药物特别是免疫联合化疗可以显著增加药物抗肿瘤效果,降低肿瘤死亡风险。此外,在部分患者中药效可以长期维持,甚至给部分晚期肺癌患者带来了治愈希望。2017年及2018年,世界著名的临床医学期刊《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)连续发表了两篇重磅论文,公布了一项针对不可手术的局部进展期肺癌放化疗联合免疫治疗研究(PACIFIC)的结果。该研究横跨26个国家,235个医学中心,共纳入了713例患者。令人惊喜的是辅助免疫治疗药物(Durvalumab,德瓦鲁单抗)相比安慰剂可以将患者的平均复发时间延长了近一年(11.6个月),并降低近50%的复发风险和32%的死亡风险。2019年该研究的最新数据显示,接受辅助免疫治疗的患者平均生存时间至少大于3年!(由于随访时间还不够,平均生存时间还无法准确估算),且随访时间越长,治疗的生存获益越显著!而过去这部分患者的平均生存时间还不到2年。可以说,这项研究完全改变了不可手术的局部进展期肺癌的治疗格局,是21世纪以来肺癌领域有一项具有里程碑意义的临床研究。对于可手术的局部进展期肺癌,近两年也陆续有令人惊喜的结果公布!2018年,美国的纪念凯特琳斯隆癌症中心和约翰霍普金斯医院(全美排名前三的医学中心)率先公布了肺癌手术前使用免疫治疗的临床研究结果(Checkmate-159)。在21例手术可切除的早中期肺癌患者手术前用PD-1抑制剂Nivolumab(纳武利由单抗,Opdivo,又称O药)单药进行术前治疗,接近一半患者(45%)肿瘤缩小超过90%, 73%的患者术后1年半没有肿瘤复发,仅1例患者发生较为严重药物相关毒副反应(肺炎),手术的并发症和死亡率也没有显著增加。这是过去从未有过的治疗效果。该研究也发表在2018年的《新英格兰医学杂志》上。2019年的美国临床肿瘤学年会上继续报道了数项新辅助免疫治疗的研究结果:LCMC3(研究名称):手术前使用PD-L1抑制剂Atezolizumab(阿特朱单抗),有接近1/2的患者在手术时肿瘤缩小到不到免疫治疗前的一半,近20%患者肿瘤缩小超过90%,并且没有出现严重的安全性问题。NEOSTAR(研究名称):相比单独使用PD-1抑制剂Nivolumab(O药),O药联合CTLA-4免疫通路抑制剂Ipilimumab (伊匹利木单抗) 可以将肿瘤显著缩小(残余肿瘤小于10%)的比例提高一倍以上,并且免疫细胞的功能也更强。NADIM(研究名称):最令人惊喜的结果来自一项意大利的临床研究,该研究共纳入46例患者。研究发现术前使用PD-1免疫抑制剂联合化疗(紫杉醇和卡铂)后,在手术切除的标本中,有超过85%的患者肿瘤缩小到不到治疗前的10%,71.4%的患者肿瘤甚至完全消失!超过90%的患者实现了病理降期!并且没有一例患者因为因为使用药物延迟手术或退出研究,术中及术后均没有出现严重并发症。这一结果不但前所未有,简直可以说是令人震惊!如果这一结果在更多的中心被重复,那么免疫治疗联合化疗后进行手术又将改写肺癌治疗的历史! 目前研究这一治疗组合的国际多中心的3期临床研究:Checkmate 816(Nivolumab,O药)已经完成临床患者招募,KEYNOTE-671 (Pembrolizumab,Keytruda,K药)、IMPOWER-030(Atezolizumab),AEGEAN(Durvalumab)仍在临床招募中。相应的结果将十分令人期待!作为Checkmate-816临床研究的参与单位(上海市胸科医院),我们也发现免疫治疗联合化疗在中国患者也可取得令人惊喜的治疗效果(见下图)。患者张某,男,IIIA期右下肺鳞癌,通过2个疗程的PD-1抑制剂联合化疗,肿瘤完全退缩,手术顺利,完整切除肿瘤,术后无并发症顺利出院。随着科技日新月异的发展,不断涌现的药物为肺癌患者带来一个又一个新的希望,真心盼望在不久的未来,肺癌将成为一种可以治愈的疾病,人们可以不再谈癌色变。当然,这不但需要研究人员的辛勤创新,也需要医患共同努力,为了希望而奋斗!本文是成兴华医生的原创文章,欢迎转发,转载请注明出处。谢谢!2020年01月19日 7198 9 30
肺癌相关科普号
娄丽丽医生的科普号
娄丽丽 副主任医师
郑州大学第一附属医院
呼吸内科
59粉丝4万阅读
孙冰生医生的科普号
孙冰生 主任医师
天津医科大学肿瘤医院
肺部肿瘤科
9405粉丝11.2万阅读
冷雪峰医生的科普号
冷雪峰 副主任医师
四川省肿瘤医院
胸外科
120粉丝3.6万阅读