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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 女性肺癌的发生可能与雌激素的关系密切。目前还不清楚激素替代疗法(HRT)是否会影响女性罹患肺癌的风险。已经有20多项研究发表,但结果却不一致。在一项大型随机对照研究中,没有发现使用雌激素加孕激素 HRT 治疗的绝经女性肺癌的发病率增加;然而,NSCLC死亡的风险增加。对于接受单纯雌激素的女性,患肺癌的发病率或死亡的风险并没有增加。上海女性病例对照研究首次发现雌激素与肺癌的关系,研究发现肺癌患者尤其是不吸烟的女性肺癌发生与更年期和月经周期缩短有关。生殖和激素在肺癌病因学中的作用仍然存在争议。肺癌的性别和病理类型存在显著差异,如大多数不吸烟的女性肺腺癌,这在吸烟和环境暴露的影响中也起着重要作用。2020年01月04日 4068 0 1
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董晓荣主任医师 武汉协和医院 胸部肿瘤科 既往脑转移瘤的治疗方法都必须克服血脑屏障。驱动基因阴性肺癌脑转移患者,现有治疗手段中位OS仅为8个月左右,迫切需要新疗法来满足这部分患者的治疗需求。传统观念认为CNS是免疫豁免器官,阻挡免疫效应细胞、分子进入中枢神经系统,抗原无法到达CNS附近淋巴结,MHC低表达,抗原无法呈递等原因导致CNS中的抗原无法激活淋巴细胞,T细胞不能在CNS中与抗原发生作用。免疫检查点抑制剂治疗(以下简称免疫治疗)能否给肺癌脑转移患者带来临床获益是临床医师非常关注的热点问题。1董主任您好,传统观念认为CNS是免疫豁免器官,免疫治疗在肺癌脑转移患者中的疗效有限,您怎么看待这个问题?肺癌脑转移的确是肺癌这个疾病最常见的转移部位。在首诊的时候大约有10%的患者会有脑转移,而在整个病程中50%的患者都会出现脑转移。肺癌脑转移发生以后患者会有比较严重的症状,比如认知障碍、头痛、恶心、呕吐,严重的影响生活质量,所以说对患者和家庭的负担也是增加的。肺癌脑转移是肺癌这种全身疾病的局部表现,因此它需要在全身治疗的基础上加上局部治疗。既往我们的全身治疗就包括化疗、靶向治疗和抗血管生成治疗,局部治疗就包括手术和放疗。放疗包括局部的立体定向的放疗,以及全脑放疗。这些治疗手段也的确取得了一定的成绩,但是仍然有提高的一个空间。既往认为脑部就是颅内的免疫豁免器官,但是近年来发现不然。研究者发现,在脑转移瘤尤其是肺癌脑转移瘤内发现有PD-L1的高表达,表达率高达52%,同时在脑转移瘤实质周围我们也发现了CD3+TIL细胞的浸润,基质和癌旁都有。这些现象提示免疫细胞可以浸润到脑转移瘤的周围,也提示免疫治疗在脑转移中兴许有着新的希望和可能。2从现有临床研究数据看,肺癌脑转移患者免疫治疗的疗效和安全性如何?从目前公布的肺癌免疫治疗研究中可以看到,绝大多数研究都纳入了脑转移患者,但是有严格的条件限制,比如要求是无症状脑转移、既往接受过治疗且稳定的脑转移、无需使用激素治疗的脑转移等;对于那些有症状脑转移、未经治疗的脑转移、癌性脑膜炎、新发脑转移均被排除在研究之外。既往免疫检查点抑制剂在脑转移瘤中的研究更多集中在恶性黑色素瘤上,对于肺癌脑转移我们目前还没有前瞻性的大样本的数据,都是一些临床研究亚组中的分析、一些小样本的分析,或者是一些临床研究的EAP的数据。我们看到这些数据都还不错。在OAK研究中,我们看到无症状脑转移亚组的探索性分析显示,免疫单药治疗对比化疗组有效率、PFS得到了很好的提高,安全性是良好的。这也体现出免疫治疗在脑转移瘤中也有很好的一个应用前景。今年ESMO汇报的一项汇总分析研究结果提示我们,对于PD-L1阳性的肺癌脑转移患者,我们使用帕博利珠单抗单药治疗对比化疗,可以提高这部分患者的OS、ORR和DOR,同时我们也可以看到安全性是良好的,并没有增加IO引起的毒副反应。所以这也给我们进一步的提示,IO治疗在脑转移瘤中有着很好的应用前景。加上一些以前的回顾性研究,包括免疫联合化疗的回顾性研究显示,免疫联合治疗组相较于化疗组,可以显著改善肺癌脑转移患者的OS、ORR和DOR。此外针对有症状脑转移的恶性黑色素瘤患者双免疫联合治疗的疗效和安全性研究也显示,双免疫联合治疗可以给患者带来更好的获益。这些研究都告诉我们免疫治疗可以提高肺癌脑转移,甚至一些肾癌脑转移和恶黑脑转移患者的颅内疗效,包括延长PFS,甚至OS都有显著改善的空间。当然,现在有很多RCT研究正在进行中,我们也期待这些研究的结果给我们更好的一个提示。3您如何看待肺癌脑转移患者免疫联合放疗的治疗前景?刚刚也谈到了放疗是脑转移的一个非常重要的局部治疗方式。实际上我们认为放疗与免疫结合以后会发挥1+1>2的效应。放疗可以激活免疫新抗原,新抗原激活以后可以募集更多的淋巴细胞聚集到肿瘤周围,改变微环境发挥抗肿瘤的一个效应。那么在这个时候如果加上了免疫检查点抑制剂,包括抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗,可能1+1>2的效应就出现了。放疗联合免疫治疗,其实我们有很多数据来支撑。在恶黑脑转移、肾癌脑转移甚至在肺癌脑转移患者中的一些回顾性的研究中,我们看到我们可以使用伊匹木单抗,也可以使用抗PD-1单抗。免疫检查点抑制剂跟放疗联合的时机有同步的也有序贯的,我们甚至可以看到同步比序贯的疗效更好。一项回顾性分析接受SRS-SRT治疗肺癌脑转移、恶黑脑转移和肾癌脑转移的研究显示,SRS同步免疫治疗相较于SRS序贯免疫治疗,OS时间明显延长。关于免疫联合放疗在肺癌脑转移患者中的应用仍有诸多疑问,比如放疗的分割剂量、序贯的方式以及联合免疫的方式,到底是放疗联合抗CTLA-4单抗,还是放疗与双免疫联合,需要更多前瞻性研究来回答这些问题。另一方面,放疗给我们带来的一个问题就是,我们一直会纠结或者是担心放射性脑损伤。那么现在也有数据的支撑,就是放疗联合免疫治疗以后可能会增加放射性脑损伤和脑坏死的几率。但是也有一部分文献认为免疫联合放疗以后,不会增加放射性脑坏死的几率。那么到底增加与否,我们需要更多的RCT研究,或者更多的RWD的研究来证实这样一个结论。2019年12月20日 5561 2 1
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蒋京伟副主任医师 医生集团-上海 肿瘤内科 随着PD-1/L1免疫治疗临床研究进展,“K药”、“O药”及“T药”在晚期非小细胞肺癌中均取得了可喜的临床研究结果。但这些药物在什么情况下使用?选择哪个药物?单用还是联合?需要遵循临床研究证据。下面将目前临床研究结果综述如下:初治病人:(一)PD-1/L1抗体单药:1. 帕博利珠(K药)单药在PD-L1表达大于等于50%的病人中比化疗疗效更好。而在PD-L1表达1-49%的病人中不作为首选,只有在一般情况差和不能耐受化疗的病人中一线选择帕博利珠单药。临床证据:a. Keynote 024研究(III期 RCT):帕博利珠单药 VS 化疗一线治疗PD-L1>=50%的非小细胞肺癌。免疫治疗组PFS (中位10.3 VS 6.0月)、OS(中位30 VS 14.2月)及ORR(44.8% VS 27.8%)均比化疗组明显好。[1]b. Keynote 042研究(III期RCT):帕博利珠单药 VS 化疗一线治疗PD-L1表达阳性晚期非小细胞肺癌,免疫治疗组的主要终点OS在PD-L1>50%,>20%和>1%的人群中均比化疗组长,但PD-L1表达在1-49%之间的人群,两组之间无明显差异。而PFS只有在PD-L1>50%组中两组有差异,但未达到预设优效性范围。[2] 2. 纳武利尤(O药)单药与化疗比:在PD-L1表达阳性的人群(>=1%、>5%, 及>50%亚组)无优势。但在高TMB人群(>=243)中,纳武利尤单药可能优于化疗。 临床证据:a. CheckMate 026研究(III期 RCT): 纳武利尤 vs 化疗一线治疗非小细胞肺癌,纳入人群为PD-L1>=1%,主要终点:在PD-L1>5%的人群中,FPS在免疫治疗组无明显延长,OS及ORR也较化疗无优势,免疫治疗组不良反应发生率低(G3-4: 18% vs 51%)。亚组分析:PD-L1>=50%的人群,两组人数不均衡(研究设计未根据PD-L1表达>=50%来分层;88 vs 126),免疫治疗组PFS和ORR较化疗组亦无获益。在高TMB人群(>=243)中,两组人数也不平衡(30% vs 39%),免疫治疗组病人的ORR (47% vs 28%)和PFS (9.7 vs 5.8m)均优于化疗组,总生存两组相似(68%的化疗组病人后期接受了免疫治疗)。对于既有TMB高表达的又有PD-L1>=50%的病人,免疫治疗ORR高达75% (单TMB为32%,单PD-L1>=50%为34%,无TMB和PD-L1高表达的为16%)。[3](二)PD-1/L1抗体联合化疗:1. 帕博利珠单抗联合化疗(非鳞癌:联合培美曲塞+铂;鳞癌:联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂), 不论PD-L1表达还是不表达,联合治疗组均比单独化疗好。 临床证据:a. Keynote 021研究(II期 RCT):帕博利珠联合化疗(培美曲塞+卡铂)VS 化疗治疗非鳞非小细胞肺癌,主要终点ORR在联合治疗组明显好(55% VS 29%)。PD-L1阴性病人免疫联合化疗同样获得了较高的客观缓解率(57%,12/21)的。免疫联合化疗组在PFS(24.0个月 VS 9.3个月)方面也明显要长于化疗组,中位随访2年,即便是化疗组有46.4%的病人在进展后交叉至使用免疫治疗。中位生存时间在免疫治疗组仍然明显长于单化疗组(未达到 VS 21.1月)。[4, 5]b. Keynote 189研究(III期 RCT): 帕博利珠单抗联合化疗(培美曲塞+铂)VS 化疗治疗非鳞非小细胞肺癌(Keynote-021的升级版)。OS和PFS在免疫治疗组均比单独化疗好。无论是PD-L1表达阳性还是阴性,免疫治疗组OS均有获益。而且数据提示,PD-L1表达越高,获益可能越明显。[6]c. Keynote 407研究(III期 RCT):帕博利珠单抗联合化疗(紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂)VS 化疗治疗肺鳞癌,OS及PFS均提示联合免疫治疗有明显获益,在PD-L1阴性的病人中同样有获益。[7] 2. 阿特利珠单抗(T药)联合BCP方案(贝伐单抗+紫杉醇+卡铂)治疗非鳞癌(包含了EGFR/ALK基因突变、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞 低表达、KRAS基因突变)。联合免疫治疗组(ABCP方案)比BCP方案明显好。 临床证据:a. IMpower150研究(III期 RCT):阿特利珠单抗联合BCP方案(ABCP) VS ACP(阿特利珠+紫杉醇+卡铂)VS BCP方案一线治疗晚期非鳞NSCLC(包括EGFR 及ALK突变阴性病人)。ABCP VS BCP 方案结果显示:主要终点驱动基因突变阴性病人和高效应T细胞病人的FPS。驱动基因阴性病人的OS。以上终点在ABCP组病人中均优于BCP组。PFS在EGFR/ALK基因突变亚组、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞低表达、KRAS基因突变等亚组中,ABCP组均优于BCP组。[8](三)免疫检查点抑制剂双免疫治疗 双免疫(纳武利尤+伊匹单抗)在EGFR和ALK突变阴性的非小细胞肺癌中优于化疗,无论PD-L1表达阳性还是阴性,TMB高还是低。 临床证据:a. CheckMate 012研究(I期): 探索纳武利尤+伊匹单抗双免疫治疗的毒性和疗效。[9] b. Checkmate 227研究(III期 RCT):双免疫(纳武利尤+伊匹单抗)VS 化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌(EGFR和ALK阴性)(研究期间不允许 交叉,实际上后续治疗有化疗组病人接受免疫治疗,免疫治疗组病人接受化疗)。首先根据PD-L1表达进行分层,分为PD-L1阳性组(>=1%)和 阴性组,每组又分为3个亚组,PD-L1阳性组分为:双免疫组,纳武单抗单免疫组和化疗组;PD-L1阴性组,又分为双免疫组,纳武单抗+化疗组 和化疗组。主要研究终点为:1)高TMB(>=10)病人双免疫治疗对比化疗的PFS。2) PD-L1阳性病人双免疫治疗对比化疗的总生存。总共纳入 1739例病人。研究提示两个主要终点均为阳性结果:即高TMB病人使用双免疫治疗PFS明显长于化疗,PD-L1阳性病人中,双免疫治疗的OS和 PFS均比化疗组长,而单免疫治疗组较化疗组无明显差异。中位效应持续时间在双免疫组为23.2月,而化疗仅6.2月。在PD-L1阴性的病人中,双 免疫治疗组的OS及PFS同样优于化疗组。在PD-L1阴性的病人中纳武单抗+化疗组的PFS明显优于单化疗组,但是两组间的OS未达到名义上的显著 水平。在双免疫治疗组,无论PD-L1表达阳性还是阴性,TMB高还是低,其OS均比化疗组长。双免疫治疗疗效似乎不依赖于PD-L1的表达,这和 双免疫治疗在黑色素瘤和肾癌中观察到的现象一致。[10] [11]二、经治病人:1.纳武利尤单抗单药治疗经治过的非小细胞肺癌,优于多西他赛单药,无论是鳞癌还是非鳞癌,PD-L1高表达还是低表达。 临床证据:a. CA209-003研究(纳武利尤单抗安全性及疗效的I期临床研究,剂量爬坡):5年随访结果,NSCLC患者的5年生存率达16%,鳞癌和非鳞癌5年生 存率相似。使用剂量为3mg/Kg组的病人5年生存率最高(26%, 1mg和10mg组分别为4%和11%,PD-L1>=50%的病人组5年生存率高达43%,而PD- L1<1%和>=1%的分别为20%和23%。[12] [13] b. CheckMate 063研究(II期单臂): 纳武利尤单抗治疗难治性肺鳞癌的期II临床研究(包括EGFR突变的病人),ORR 14.5%。[14]c. CheckMate 017研究(III期 RCT): 纳武利尤单抗 VS 多西他赛治疗经治肺鳞癌,免疫治疗OS(中位生存9.2 VS 6.0月)明显好 于化疗,ORR也好于化疗(20% vs 9%), PD-L1表达既不是预后预测指标也不是疗效预测指标。无论PD-L1高与低免疫治疗组 OS及PFS均有获益。ORR在PD-L1高表达和低表达组中,免疫治疗均比化疗好。[15] d.CheckMate 057研究(III期 RCT): 纳武单抗 VS 多西他赛治疗经治过的晚期非鳞非小细胞肺癌(包括基因突变人群)。主要终 点OS在免疫治疗组明显好(12.2 VS 9.4月),ORR 分别为 19% VS 12%。3-4级不良事件发生率免疫治疗组明显少(10% vs 54%)。 效应持续时间免疫治疗明显长于化疗(17.2 vs 5.6月)。免疫治疗组PD-L1高表达与低表达比,高表达组的OS、PFS及ORR均比 低表达亚组好。而化疗组有效率与PD-L1表达无关。一旦起效,不论是PD-L1表达高,还是低,疗效持续时间均差不多。在PD-L1 高表达组,免疫治疗组OS、PFS及ORR均优于化疗组,而低表达组,免疫治疗和化疗以上个指标无明显差异。[16]e. CheckMate 017(鳞癌) 和057(非鳞癌): 2年OS数据汇总分析,结果免疫治疗比化疗好。亚组分析发现PD-L1阴性组(<1%), 2年生存率 免疫治疗比化疗好,但亚组中,在017(鳞癌)中,免疫治疗仍有优势,而在057(非鳞癌)中,虽然数据上免疫治疗略好,但免疫和化疗无明显差 异。中位生存在纳武单抗组为11.1月,而多西他赛单药组为8.1月。5年生存率在纳武单抗组明显高于化疗组(鳞癌:12.3% VS 3.6%;非鳞癌:14% VS 2.1%)。[17]f. CheckMate 017,057,063,003: 4项纳武利尤单药治疗非小细胞肺癌的4年随访结果,4年总生存率为14%,PD-L1>=1和PD-L1<1的患者4年总生 存率分别为19%和11%。鳞癌和非鳞癌两组相似。而多西他赛单药组4总生存率只有5%。生存曲线提示免疫治疗组疗效达到ORR的病人,中位生 存在随访4年后仍未达到,多西他赛组疗效达到ORR病人的中位生存为16.5个月。[18]g. CheckMate 078(III 期 RCT):纳武利尤 VS 多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌,90%为中国病人。研究发现纳武利尤单药治疗中生存明显优 于多西他赛化疗,无论是鳞癌还是腺癌,PD-L1表达阳性还是阴性。免疫治疗OS(12 VS 9.6月)及客观缓解率(16.6% VS 4.2%)均比化疗好,3-4 级不良反应(10% VS 47%)比化疗少。从数据上看鳞癌和PD-L1表达阳性的病人,似乎更能从免疫治疗中获益。[19] 2. 帕博利珠单抗在PD-L1表达阳性的经治非小细胞肺癌病人中,总生存优于多西他赛标准化疗。PD-L1高表达(>50%)的 人群预后更好。 临床证据: a. Keynote 001 研究(I期 单臂):帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌,包括经治和初治疗的病人。结果提示:不同剂量的帕博 利珠单抗和不同间隔周期(q2w VS Q3w)对毒性和疗效无明显影响。PD-L1高表达(>=50%)病人的ORR,PFS和OS均好于低表 达(1%<=PD-L1<50%)和阴性(<1%)的病人。在PD-L1高表达的人群中,ORR达到45.2%。[20]b. Keynote 010研究 (II/III期,RCT): 帕博利珠单药 VS 多西他赛二线治疗PD-L1>1%的非小细胞肺癌,结果显示帕博利珠 2mg/Kg组及10mg/Kg组在总生存方面均优于化疗组,但在PFS方面两组无显著差异。在PD-L1>50%的人群中,帕博利珠高剂量和低 剂量组的OS和PFS均比化疗组长。高剂量组和低剂量组之间的疗效无直接比较,毒性数据上相似。[21] 3.阿特利珠单抗(T药,PD-L1抗体)在经治的肺癌中,疗效明显比标准多西他赛好,无论是鳞癌还是非鳞癌,PD-L1表达是阳性还是阴性。 PD-L1表达越高,提示免疫治疗疗效越好。 临床证据:a. PCD4989g研究(I期): 阿特利珠单抗治疗经治的晚期非小细胞肺癌,纳入了89例病人,使用不同剂量阿特利珠单抗。III-IV级不良反应11%。 客观缓解率在PD-L1高表达组更高。在EGFR和KRAS突变的病人中ORR较低。[22]b. BIRCH 研究(II期):阿特利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌,研究分三个队列,队列1:一线治疗;队列2:二线治疗;队列3:三线及以上治 疗。三个队列中ORR在18%-22%。在TC3或IC3亚组中(PD-L1高表达组),ORR更高,分别为26%和31%。有效率与EGFR和KRAS突变状态不相 关。 中位PFS在队列1中更高(5.4m vs 2.8m vs 2.8m)。中位OS在对列1中最长(20.1m vs 15.5m vs 13.2m)。治疗相关3-4级不良反应:12%。[23] c. POPLAR研究(II期,RCT): 阿特利珠单抗对比多西他赛治疗2线以上非小细胞肺癌(包括鳞癌,部分EGFR基因突变人 群),结果提示阿特利珠比多西他赛延长了总生存,且PD-L1表达越高,免疫治疗获益可能越明显。PD-L1阴性的病人,免疫治 疗疗效和化疗相似。PD-1、效应T细胞,γ干扰素通路的基因表达提示与免疫治疗疗效相关。[24]d. OKA研究(III期,RCT):阿特利珠单抗 VS 多西他赛治疗2线及以上非小细胞肺癌(包括鳞癌,10%EGFR基因突变人群,个别ALK融合基因 阳性病人,一半病人ALK融合基因不清楚,PD-L1阴性的病人接近一半)。结果提示阿特利珠比多西他赛延长了总生存(中位生存13.8 VS 9.6 月),且PD-L1表达越高,免疫治疗获益可能越明显。PD-L1阴性的病人,免疫治疗总生存也比化疗好。鳞癌和非鳞癌亚组中,免疫治疗均有生存获 益。虽然两组之间PFS(PD-L1高表达组除外,该组免疫治疗PFS明显延长)及ORR相似,但免疫治疗组效应持续中位时间比化疗明显延长(16.3m VS 6.2m)。PD-1、效应T细胞,γ干扰素通路的基因表达提示与免疫治疗疗效相关。在85例(10%)EGFR突变的亚组中,两组总生存无明显差异。客 观缓解率在PD-L1高表达组,免疫治疗达到31%,明显高于化疗组,而低表达组为8%,和化疗组相似。[25]小结: 基于以上证据对于EGFR和ALK基因突变的非小细胞肺癌免疫治疗推荐如下:一线治疗:1. PD-L1高表达(大于等50%)的病人选择如下:1)帕博利珠单药;2)帕博利珠+化疗(非鳞癌:培美曲塞+铂;鳞癌:紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂);3)阿特利珠+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂(非鳞癌);2. PD-L1低表达或阴性:1)帕博利珠+化疗(非鳞癌:培美曲塞+铂;鳞癌:紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂);2)阿特利珠+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂(非鳞癌);3. 无论PD-L1表达情况:帕博利珠+伊匹单抗双免疫治疗。4. 不能耐受化疗的,免疫治疗禁忌的病人:1)PD-L1表达>=1%,可以选择帕博利珠单抗单药。TMB高的病人可以选择纳武利尤单抗。二线及以上治疗:1.不论PD-L1表达情况和病理类型,可选择纳武利尤单抗单药或阿特利珠单抗单药。2. PD-L1表达>=1%,可以选择帕博利珠单抗单药。3. PD-L1的表达能预测PD-1/L1抗体免疫治疗的疗效,但PD-L1表达阴性的病人不是PD-1/L1抗体免疫治疗的绝对无效病人,一线可以联合化疗,二线可 以单用免疫治疗。目前对有EGFR及ALK驱动基因突变病人的PD-1/L1抗体免疫治疗临床研究数据尚不足。注:RCT: 随机对照临床研究;PFS:无疾病进展生存时间;OS:总生存时间;ORR:客观缓解率,即有效率,包括完全缓解和部分缓解。TMB: 肿瘤突变负荷。参考文献:[1]. Reck, M., et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1823-1833.[2]. Mok, T., et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2019. 393(10183): p. 1819-1830.[3]. Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. 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Peters, S., et al., Phase II Trial of Atezolizumab As First-Line or Subsequent Therapy for Patients With Programmed Death-Ligand 1-Selected Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (BIRCH). J Clin Oncol, 2017. 35(24): p. 2781-2789.[24]. Fehrenbacher, L., et al., Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10030): p. 1837-46.[25]. Rittmeyer, A., et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017. 389(10066): p. 255-265.2019年12月16日 6150 0 2
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介陆元志教授单位:暨南大学附属第一医院病理科。学历+导师:博士、美国俄亥俄州立 大学博士后、高级研究员。博士研究生及博士后导师。职 务:病理科副主任,精准医学中心副主任。专业特长:从事病理学医、教、研工作30年,从事肿瘤病理及分子病理诊断,擅长肿瘤用药NGS检测报告解读,指导肿瘤精准诊疗。为暨南大学附属第一医院肿瘤多学科诊疗(MDT)专家组成员;广东省“扬帆计划”引进紧缺拔尖人才、暨南大学第四层次人才。长期从事分子病理学与分子肿瘤学前沿研究及肿瘤诊断新技术应用与推广,近年来在The Journal of clinical investigation(JCI)和Developmental Cell,Cancer Res等国际著名专业期刊发表研究成果。目前承担国家自然基金面上项目两项,主要研究领域是乳腺癌基因组变异及其微环境共进化分子调控网络、临床新药靶点及新抗原筛选。学术任职:中国抗癌协会肿瘤标志物委员会委员;中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤病理学组委员;中国医药生物技术协会分子诊断专业学组委员;中国中西医结合协会分子诊断专业委员会委员;中国民族医药学会精准医学分会委员;广东省医师协会病理科医师分会委员;广东省抗癌协会肿瘤病理专业委员;广东省免疫学会第五届理事会理事;广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员,广东省精准医学应用学会免疫治疗分会常委。精准医学(PrecisionMedicine)是以基因组信息为基础,根据患者的临床信息和人群队列信息、应用现代遗传技术、分子影像技术、分子病理学及生物信息等技术,结合患者的生活环境和方式,实现精准的疾病分类及诊断,制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。精准医学的主要切入口是肿瘤精准诊疗,而二代测序技术(Nextgeneration sequencing,NGS)是目前读取人类疾病尤其是肿瘤性疾病基因组信息的重要技术平台,其在临床肿瘤尤其是难治性肿瘤精准诊疗中发挥重要作用已是不争的事实,目前面临的挑战主要是如何使用好这个新的技术服务临床?如何正确解读NGS技术平台所产生的结果?虽然NGS在肿瘤临床精准诊疗应用中涉及很多尚未解决的问题,但最基本的问题主要是以下几个方面,这些关键环节将直接影响NGS的结果及其应用。1、检测前的专业咨询:主要弄清楚该不该做NGS?检测目的是什么(是为了解决用药或治疗反应或预后判断)?检测哪些基因?如何检测?拿到结果后如何再解读等等?所谓专业咨询,即患者在检测前需要寻求既了解临床肿瘤学、病理和分子病理学、分子肿瘤学知识,又懂得分子遗传学、基因组学和简单生物信息学等跨学科知识的专家或专家团队(MDT)帮助。在明确肿瘤性质、病变特点、临床分期等基础上选择合适的样本与检测产品。产品选择时需要根据患者肿瘤特征,确认产品基因列表中能覆盖热点驱动基因或特殊变异形式(如特殊的融合),一般而言,晚期癌症患者可以进行NGS大panel检测,这样的检测信息至少可以帮助明确药物靶点、免疫治疗相关标志物(如目前的TMB、MSI等)、基因群及其信号网络对化疗的可能影响(不是简单一对一关系)、复发与预后信息的大概预测(如癌干细胞克隆富集和表观遗传学改变)等等。WES或RNA-seq或全基因组(WGS)检测一般是在大panel不能完成或驱动基因较分散且不固定的癌种如三阴性乳腺癌(TNBC)可以使用,因为WES以上的测序生信分析与临床解读极为困难,不是一般医生或公司解读人员能完成好。应用NGS进行肿瘤新抗原预测时,一般采用新鲜组织做WES测序及表位预测,然后经过RNA-seq验证。以目前的石蜡切片的大panel检测或WES来预测一般不准确。一是石蜡样本DNA质量上不能完全满足精细的抗原预测,二是基因变异需要得到正确表达才可能成为抗原,同时有些抗原是来自融合蛋白,这些都需要在RNA水平确认。2、检测前样本病理质控:这是不可缺少的重要环节,在手术离体样本正确处理前提下,做好样本质控主要包括:(1)组织蜡块的正确选择,确保蜡块组织中至少包括20%以上的癌细胞,避开出血与坏死区域;但对于穿刺小标本,至少要保证含200个细胞以上。为保证NGS检测结果可靠性,切忌拿不经过病理确认的标本做基因检测,那样会增加检测风险和成本。(2)切片过程中防止人为污染,使用一次性新刀片切片,贴片池的水亦需要更换新鲜水。一般而言,首次做基因检测的患者,能用组织检测的都优先考虑组织检测;实在拿不到组织情况下,可以考虑血液或其它与癌相关的体液检测,但对于治疗反应监测可以用血液检测,血液检测要以EDTA抗凝管抽血。对于胸腹水样本,亦可以通过离心富集癌细胞做成细胞蜡块后再切片送检。对于特殊肿瘤组织如像本案例那样包含很多黏液湖的黏液癌或弥漫分布的癌细胞的组织,在检测前需要进行癌细胞富集(人工或激光显微捕获等)。3、检测中的质控:这部分工作是患者和医生都无法把控的环节,需要各检测单位严格按照国际和国家规范进行检测,做好检测全流程质控如各种试剂质控、样本病理再质控、DNA提取质控(含量、质量和完整性)、文库构建质控、上机测序质控、对照样本质控、数据下机后质控、生信处理标准与质控、报告规范性等等。这些步骤严格质控的目的主要是确保真正的驱动基因不被忽略掉。报告形式与内容上要充分体现重点变异信息突出、基本信息完整正确、驱动变异识别正确、用药推荐合理等。总体上要做到重点突出、简明易读,并方便医生与患者检索信息。避免主次不分、添枝加叶干扰阅读。4、NGS检测报告临床解读:可以说,NGS检测报告的临床再解读是实现NGS检测临床价值最关键的一步!很多人会问,检测公司报告都写得很清楚了,为什么还要重新解读报告?事实上,除了简单的癌基因如EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、HER2等常见的癌基因和常见的抑癌基因如TP53、PTEN、APC、STK11、RB、CDKN2A等容易被检测公司识别和解读外,其他类型突变的基因群如表观遗传学驱动等及其相关信号网络驱动作用的信息,几乎被检测公司忽略掉,这也反映了检测公司不能正确识别驱动基因,这样就难以准确推荐药物了,更谈不上形成可行的治疗方案。另外,在已知的驱动突变基因中,备选药物常常多种,但到底是先用哪个药,报告里一般不能明确。再者,目前几乎所有的NGS报告对关键驱动基因变异的解读亦仅仅是罗列信息,未能提供信息之间的关联分析和可靠结论。因此,拿到NGS报告后需要重新梳理报告中驱动基因是否判读准确?用药推荐是否合理?意义未明的基因是否是真正的意义未明或起到关键驱动作用?要综合分析基因群变异及其信号网络是否对当前常规化疗方案产生的可能影响,是否存在耐药复发的可能种子?用药的先后顺序如何安排等等?只有这样的临床再解读,NGS检测报告才能实现它的真正价值,NGS技术才能真正助力价值医疗。更多文章点击这里晚期肿瘤长期生存,维持治疗是关键!ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗的十万个为什么非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2019年12月15日 6535 0 0
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刘晓梅副主任医师 锦州医科大学附属第一医院 肿瘤科 FLAURA研究改变了EGFR突变晚期NSCLC的治疗模式,三代EGFR-TKI奥希替尼应用于一线治疗晚期NSCLC可显著延长OS。KEYNOTE-024和KEYNOTE-042等免疫治疗研究显示,对于PD-L1表达≥50%或≥1%的选择性晚期NSCLC患者(EGFR野生型、ALK阴性),一线单药免疫治疗较化疗明显延长OS,这是一个突破性的进展。PD-L1抑制剂治疗PD-L1高表达NSCLC患者的中位OS优于化疗。此外,对于驱动基因阴性NSCLC,免疫治疗联合化疗的疗效明显优于单纯的化疗,可延长生存,这也是一项突破性进展。抗血管生成药物安罗替尼应用于NSCLC三线治疗可显著延长生存。2019年12月11日 1088 0 0
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。2015年08月,美国前总统卡特被诊断为恶性黑色素瘤。当时已经发生了肝脏、脑部转移,是一位晚期肿瘤患者。患者使用了免疫治疗K药 ,2016年肿瘤完全消失。从此,免疫治疗成了“神药”进入普通大众的视野。那么,老年患者是否合适免疫治疗呢?今天邱医生给大家分析一下。单药帕博利珠单抗对老年PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性分析为了评估帕博利珠单抗单药治疗老年患者(≥75岁)的有效性和安全性,从3项大型,开放标签,随机对照试验(KEYNOTE-010,KEYNOTE-024和KEYNOTE-042)中汇总了合格患者,所有该研究招募了≥18岁的晚期PD-L1阳性NSCLC患者。KEYNOTE-010允许具有致敏性EGFR突变或ALK易位的患者入组,这些患者在接受美国FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展。在KEYNOTE-010中,先前治疗过PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者被随机分配接受每3周一次Q3W 2mg / kg或10mg / kg的派姆单抗或每3周一次多西他赛75mg / m2 Q3W。KEYNOTE-024,PD-L1 TPS≥50%的未治疗晚期NSCLC患者随机接受派姆单抗200mg Q3W或研究者从5种铂类化学疗法中选择1种(卡铂-培美曲塞,顺铂-培美曲塞,卡铂-吉西他滨,顺铂-吉西他滨或卡铂-紫杉醇)。在KEYNOTE-042中,PD-L1 TPS≥1%的未接受局部治疗的初发或转移性NSCLC患者被随机分配接受博利珠单抗 200mg Q3W或研究者选择铂类化疗(卡铂-紫杉醇或卡铂-紫杉醇)。在所有3项研究中,治疗一直持续到进行35次派姆单抗治疗,记录到疾病进展,并发疾病预防给药,毒性不可接受或退出研究为止。 OS在KEYNOTE-010和KEYNOTE-042中是主要终点,在KEYNOTE-024中是次要终点。在所有3项研究中,安全性都是次要终点。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版对不良事件进行分级。严重AE包括导致死亡,危及生命或导致严重残疾/无能力,住院时间延长或其他重要医疗事件(包括新癌症或药物过量)的任何事件。安全性分析来自所有3项研究的合并患者群体(PD-L1 TPS≥1%)的安全性分析包括254位老年患者(≥75岁),其中149例接受了帕博利珠单抗和105例接受了化疗,以及2292例年轻患者,其中1323例接受了帕博利珠单抗和969例接受了化疗。在老年患者中,接受帕姆单抗的患者(102例,占68.5%)的治疗相关不良事件发生率低于化疗(99例,占94.3%)。疲劳是最常见的治疗相关事件接受派姆单抗治疗的老年患者的不良事件(17.4%),其次是食欲不振和瘙痒(分别为12.8%)(。与化学疗法相比,用pembrolizumab治疗与≥3级的治疗相关不良事件较少(24.2%比61.0%)和与治疗相关的严重不良事件较少(16.1%比26.7%)相关。每个治疗组中有16名老年患者发生与治疗相关的不良事件导致停药(pembrolizumab为10.7%,化疗为15.2%);最常见的原因是肺炎(n = 6)和丙氨酸转氨酶增加(n = 2)。相关的AEs在每个治疗组中导致2位老年患者死亡(派姆单抗的1.3%比化疗的1.9%)。这些趋势与年轻患者相当。最常见的免疫介导AE和派姆单抗的输注反应为甲状腺功能减退症(老年人为8.7%,较年轻为10.4)。 %),肺炎(7.4%vs6.8%)和甲状腺功能亢进(5.4%vs5.7%;表2),其中14例老年患者(9.4%)和3或4级免疫介导的AE和输注反应发生接受派姆单抗治疗的90例年轻患者(6.8%)。在使用派姆单抗或化学疗法治疗的老年患者中,没有5级免疫介导的AE和输注反应。在年轻患者中,接受pembrolizumab治疗的4例患者(0.3%)由于肺炎死亡。讨论在3种随机研究(KEYNOTE-010,KEYNOTE-024和KEYNOTE-042)中,对年龄≥75岁且接受过初治和先前治疗过的晚期NSCLC并发PD-L1阳性肿瘤的患者进行汇总分析,与化疗相比,派姆单抗改善了OS。pembrolizumab的获益程度随着PD-L1表达水平的升高而增加。该汇总分析代表了PD-L1阳性NSCLC的老年患者(≥75岁),他们能够满足所需的研究入选标准以接受免疫治疗。全球许多国家的随机研究环境。我们的数据表明,与化学疗法相比,老年派姆单抗的OS改善与总体研究人群中观察到的结果一致。在老年患者中,安全性是一项特别重要的考虑因素,因为由于肾功能受损,心脏或其他合并症,器官功能下降和认知功能下降,他们可能会对药物耐受性产生担忧。在我们的汇总分析中,与化疗相比,派姆单抗与与治疗相关的不良事件较少,包括严重度≥3级的不良事件。此外,老年患者相对较少因与治疗相关的AE与化疗相关,停用了pembrolizumab。如预期的那样,鉴于其作用机理,接受pembrolizumab的患者与化疗相比,老年患者的不良事件发生率和类型与总体研究人群相似。尽管对老年患者普遍存在免疫衰老的感觉,但我们发现没有证据支持这些患者的疗效降低,因为在我们的分析中,与所有化疗相比,pembrolizumab治疗均与OS改善相关,无论年龄。此外,我们对晚期NSCLC老年患者使用pembrolizumab单药的汇总分析与越来越多的证据表明,与标准化疗方案相比,老年患者可以从免疫疗法中获益而不增加毒性。抗PD-(- L)1剂作为晚期或转移性NSCLC的二线治疗药物显示,与多西紫杉醇相比,与年龄≥75岁的患者相比,年龄<65岁的患者亚组中与治疗相关的AE发生率更高(1-2级,88%比49%; 3-4级,47%比23%) 。严重的AEs的发生率,导致停药的AEs和免疫介导的AEs的分布在各个年龄段中相似。结论在这项纳入3项大型随机对照试验的PD-L1阳性晚期NSCLC患者的汇总分析中,与≥75岁的患者相比,与化疗相比,pembrolizumab单药治疗可改善OS。此外,年龄更大与pembrolizumab的毒性增加无关。 总的来说,在我们的汇总分析中的3项独立研究中,老年患者的疗效和安全性结果与总体研究人群基本相似。更多文章点击这里晚期肿瘤长期生存,维持治疗是关键!ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗的十万个为什么非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2019年12月10日 3091 0 0
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董晓荣主任医师 武汉协和医院 胸部肿瘤科 近期,一项针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的全球Ⅲ期试验-CANOPY-1开启,并且在中国也正在入组肺癌患者。我们都知道,肿瘤发生与慢性炎症相关,许多癌症都是由局部长期炎性刺激研发而来。今天董晓荣教授受邀为大家详细介绍这一未来的重磅抗癌药的作用机制,临床前研究证据以及临床研究设计。董晓荣三级教授 主任医师 博士生导师华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任中国临床肿瘤学会理事中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员白细胞介素-1β (IL-1β)与Canakinumab免疫原性新抗原和炎症基因的表达一直是研究热点所在,肿瘤细胞的炎症反应在肿瘤发生、发展中发挥了举足轻重的作用。炎症细胞因子白细胞介素-1β (IL-1β) 是肿瘤炎症反应的主要驱动因子。其在肿瘤中分泌,可促进免疫抑制性细胞的浸润导致促进肿瘤形成的微环境。有研究显示,IL-1β 在多个癌症中升高,包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、唾液腺癌、头颈癌和黑色素瘤[1,2]。Canakinumab是一种全人源化IgGκ单克隆抗体,同时是一种选择性IL-1β 抑制剂,对IL-1β具有高亲和力和特异性,可靶向肿瘤炎症反应并减少免疫抑制。临床前研究也证实 IL-1β 抑制剂的抗肿瘤活性。2017年发表在《新英格兰医学杂志》的大型Ⅲ期CANTOS研究显示[3],Canakinumab显著降低肺癌发生率和死亡率,且与剂量有关,在使用Canakinumab治疗的患者中肺癌死亡率降低了77%,肺癌发生率降低了67%。CANTOS研究作为首个Ⅲ期临床研究支持抑制白细胞介素-1β可减少肺癌发生与死亡风险。临床前和临床研究的证据为Canakinumab在肺癌中的潜在疗效提供了依据,基于此,在肺癌中开展了一系列关于Canakinumab用于NSCLC患者的研究——CANOPY研究,该研究将跨越肺癌的多个疾病分期、和多线治疗应用。其中,一线CANAPY-1研究正在进行当中,并在中国多个中心开展,目前正在进行入组工作。 Canakinumab作用模式图Canakinumab可显著降低肺癌的发病率和死亡率Canakinumab可靶向抑制肿瘤相关炎症反应并减少免疫抑制,是一种新型肿瘤炎性反应抑制剂。临床前研究也证实了IL-1β 抑制剂的抗肿瘤活性。2019年Kaplanov I教授等发表在PNAS杂志上的一项乳腺癌临床前研究充分显示了IL-1β 抑制剂的抗肿瘤活性[4]。该研究采用了同源乳腺癌模型来研究早期肿瘤进展过程中IL-1β的活性,并分别向BALB/c野生型小鼠和IL-1βKO小鼠注射4T1乳腺癌细胞,结果显示BALB/c野生型小鼠肿瘤成瘤并生长,最终该组小鼠全部死亡(死亡率100%);而IL-1βKO小鼠肿瘤消退并维持无瘤状态,并且无肺转移(图A)。进一步研究则显示,向种植了4T1乳腺癌细胞的BALB/c突变型小鼠中给与IL-1β抗体可降低肿瘤的生长速率(图B)。该临床前研究的结果显示,肿瘤出现缩小甚至消失,考虑主要得益于巨噬细胞介导的肿瘤相关免疫抑制性的降低,以及树突状细胞功能增强和细胞毒CD8淋巴细胞活化介导的抗肿瘤免疫增强。 肿瘤细胞生长速率图该研究同时在乳腺癌细胞中探究了抗IL-1β+抗PD1的相互作用,结果显示抗IL-1β和抗PD-1抗体具有协同的抗肿瘤活性,IL-1β的减少与抗PD-1的协同作用,可达到最佳的肿瘤杀伤效果。研究结果表明抗IL-1β和抗PD-1抗体具有协同的抗肿瘤活性在2017年《新英格兰医学杂志》发表的Canakinumab治疗心血管疾病的Ⅲ期CANTOS研究中,研究者惊喜地发现Canakinumab可使肺癌死亡率降低77%,发生率降低67%,为Canakinumab在肺癌临床治疗中的潜在疗效提供了依据。而临床前研究显示抗IL-1β和抗PD-1抗体具有协同的抗肿瘤活性,因此,免疫联合治疗可能是有效的探究方向,而既往研究已经证实了免疫联合化学治疗的有效性,故Canakinumab或许可以成为提高免疫联合治疗甚至是联合化学治疗疗效的突破口。目前,Canakinumab一线治疗NSCLC的Ⅲ期研究-CANOPY-1研究正在进行中。在中国,由吉林省肿瘤医院程颖教授作为主要研究者,包括华中科技大学协和医院在内的9家中国区域中心正在进行患者招募。值得注意的是,该研究中即使患者进入对照组,也会接受帕博利珠单抗+化疗的标准治疗方案,这也充分保障了患者的临床获益。CANOPY-1研究设计研究题目:一项评估帕博利珠单抗+含铂双药化疗,联合或不联合Canakinumab一线治疗局部晚期或转移性非鳞状及鳞状非小细胞肺癌受试者疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究(CANOPY-1)研究设计:该研究在中国计划纳入60例患者,按1:1随机接受Canakinumab/安慰剂+帕博利珠单抗+含铂双药化疗。患者需接受4个周期的诱导治疗(Canakinumab/安慰剂+帕博利珠单抗+化疗),随后序贯维持治疗(帕博利珠单抗/安慰剂+Canakinumab±培美曲塞),直至疾病进展。主要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),次要终点为ORR、DCR、安全性、PK和DOR。参考文献:1. Dhimolea E. mAbs 2010;2:3–13; Gram H. Curr Opin Chem Biol 2016;32:1–9;2. Multhoff G, et al. Front Immunol 2012;2:98.3. Ridker PM, et al. Lancet. 2017;390(10105):1833–1842.4.Kaplanov I et al.PNAS.2019: 116; 1361–1369. 文章节选自《肿瘤咨询》,期待您的阅读2019年12月05日 3776 0 2
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董晓荣主任医师 武汉协和医院 胸部肿瘤科 (一)ACZ885(药品名canakinumab,卡那奴单抗)已经在国内开展临床试验了(代号为CANOPY-1)。试验在全球招募600多人,目前在中国有多个中心正在入组非小细胞肺癌晚期一线患者(信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”)。这个研究是针对晚期非小细胞肺癌的,试验设计看起来让人眼前一亮:对照组:K药+化疗+安慰剂试验组:K药+化疗+ ACZ885对于癌症治疗而言,通常的对照组,就是使用当前的标准疗法。而这次研究的对照组,居然是“K药+化疗+安慰剂”!大家可能知道,K药+化疗在临床研究中效果很不错,是现在非小细胞肺癌一线治疗中的主流选择之一。免疫药物治疗肺癌在中国并没有进医保,所以K药+化疗的组合疗法虽然是个好选择,但是价格因素仍然需要考量。而这次临床试验对照组就是“K药+化疗+安慰剂”,即使被随机到对照组,也可以获得免费赠药的机会。同时,这个设计也看出药厂很有信心,或者说野心。K药+化疗的临床试验显示,这个组合能大幅提高一部分非小细胞肺癌的生存期。因此,想要战胜这个对照组,非常不容易,投入很大,风险很高。信心归信心,试验还得慢慢做,最终结果如何,我们拭目以待。说了这么多,ACZ885到底是个啥药?药厂为什么愿意冒这么大风险?今天,就和大家聊聊它背后的科学,和一个无心插柳的故事。(二)纵观科学史,很多的重大突破,其实都是意外发现的。比如青霉素,就是因为做完实验忘记洗盘子搞出来的。做试验的人都知道,做好科研不仅需要智慧,还需要运气。2017年肿瘤研究领域最神奇的意外发现之一,就是ACZ885。简单地说,ACZ885是一种新型的“消炎药”。它是针对IL-1蛋白的靶向药物,本来是被开发来治疗心血管疾病的。IL-1是一个重要的调节免疫系统的蛋白,活性过高的话,可能导致各种心血管问题,比如动脉硬化。所以科学家开发了ACZ885来阻断IL-1活性,抑制炎症发生,希望改善患者的心血管状况。为了验证它治疗心血管疾病的效果,药厂在III期临床试验中招募了超过10000名患者!试验算是成功了,因为与对照组相比,使用ACZ885的患者心脏病发作风险下降了24%,心血管死亡风险下降了10%。但真正让研究者大跌眼镜的,是在统计数据的时候,意外发现它居然有个“副作用”:大幅降低肺癌死亡风险!使用ACZ885的患者,肺癌发病率和死亡率都大幅下降。整体而言,使用新药的人,肺癌死亡率下降了高达77%!这么多年来,还没有见过如此有效的肺癌预防药物。科学家都惊了,难道这个消炎药居然真能防癌?!早期的临床数据中,还有两个细节值得一提:ACZ885本身的安全性是可控的。使用新药后出现副作用,尤其是严重副作用的患者比例与使用安慰剂的没有显著差别。作为一个心血管药物,本身对副作用的要求就要比抗癌药高很多。看起来用药越多,效果越好。使用低剂量ACZ885的患者,肺癌发病率下降了39%,而高剂量,下降了67%!这是个好现象,因为如果什么剂量效果都一样,就非常怀疑到底是不是这个药在起作用了。所以无论安全性,还是有效性,看起来都很有希望。虽然大家很兴奋,但由于最初这个试验并不是为了预防或治疗肺癌设计的,结论并不能100%确定,更不能直接去申请上市。所以才有了现在一系列专门针对肺癌的临床试验,包括前面提到的CANOPY-1,以及用于晚期肺癌二线的免疫治疗进展后ACZ885联合化疗治疗(代号:NCT03631199);用于肺癌手术前的新辅助治疗(代号:NCT03968419);用于肺癌手术后的辅助治疗(代号:NCT03447769)。(三)看到这里,大家肯定想问:ACZ885和肺癌有啥关系?它到底是怎么起作用的呢?目前,这背后的机制并不完全清楚,主流猜想是ACZ885降低肺癌死亡率,不是通过防止癌细胞发生,而是抑制转移和进展。最主要的证据,是ACZ885起效太快了!癌症的发生是很缓慢的。即使对于抽烟的人,从健康细胞到晚期肺癌也平均需要20年。而在最初的试验中,患者使用ACZ885平均不到4年,肺癌死亡率就下降了77%。值得一提的是,这里面包含了大量的吸烟者!有可能最合理的解释,是ACZ885让很多体内本来已经有癌细胞的人,疾病进展(包括癌细胞转移)大大减慢,所以不带来死亡,甚至不能被检测到。如果癌症不进展,也不致命,当然也就不再可怕了。那ACZ885抑制肺癌进展的原理是什么呢?因为ACZ885是IL-1抑制剂,那肯定应该和IL-1信号通路有关了。IL-1信号通路和组织的炎症相关,而大家应该知道,慢性炎症和癌症发生有着密切的关系。不少研究显示,IL-1在肺癌进展中有重要作用。比如,吸烟等因素会导致肺部炎症,激活IL-1信号通路,长期以往,可能引起肺部纤维化和肺癌。另外,动物试验也证明,IL-1对肿瘤新血管生成,癌细胞转移都有促进作用。所以,目前认为,ACZ885通过抑制IL-1炎症通路,阻止了肺癌细胞的扩展和进展,从而降低肺癌患者死亡率。当然,这还需要更多研究和临床证实,真相可能比这个复杂。但目前这是一个比较合理的猜想。除了详细的作用机理,还有个特别重要的问题,那就是:为什么是肺癌?一个有趣的现象,是ACZ885虽然看起来显著降低了肺癌死亡率,对其它肿瘤类型却没有什么影响。是IL-1通路对肺癌特别重要?还是试验人群碰巧肺癌风险高,所以预防效果明显?这些问题都值得下一步的探索。(四)现在已经非常清楚,慢性炎症和多种癌症都有关系,比如肝炎可能导致肝癌,肠炎可能导致肠癌,胃炎可能导致胃癌,等等。因此,通常使用各种抗炎药来降低患癌风险一直是个热门研究课题,也取得了一些成果。比如,消炎药阿司匹林被发现能降低一些人得结直肠癌的风险,因此有人长期服用低剂量阿司匹林来预防肠癌。现在ACZ885又往这个研究领域点了一把火,而且针对的还是癌症中的第一杀手:肺癌!我们非常期待这一系列临床试验的结果,因为无论用于早期癌症预防,还是中晚期癌症治疗,对患者而言意义都特别重大。任何一个试验成功,都将是癌症预防和治疗领域的重磅新闻。非常值得期待!2019年12月03日 6504 0 0
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胡春华副主任医师 常德市第一中医医院 疼痛康复科 摘要蜂毒作为一味传统中药,其主要的活性及药理成分是蜂毒素。随着现代药理学的研究,蜂毒素具有一定的抗肿瘤作用,是其多靶点作用于肿瘤细胞的结果,本文将主要从蜂毒素促进肿瘤细胞凋亡作用进行综述。关键词蜂毒;抗肿瘤;细胞凋亡蜂毒作为一味传统中药治疗疾病由来已久,对于自身免疫性疾病有较好的疗效。而当今,蜂毒素抑制肿瘤的作用越来越受到人们的重视。蜂毒是由工蜂的毒腺和附属腺体分泌的一种具有芳香味的透明胶状毒液,其化学成分复杂,主要分三类:多肽类、酶类和非肽类物质。约占蜂毒干重 50%的蜂毒素是蜂毒的主要组成及活性成分。蜂毒素是分子量为2840Da的中性两性多肽物质,由26个氨基酸组成[1]。蜂毒素药理作用广泛,具有抗炎镇痛、广谱杀菌、抗病毒、抑制血小板凝集、抑制肿瘤和抗艾滋病等多重作用。蜂毒素抗肿瘤是多靶点作用于肿瘤细胞的结果,其中促进凋亡是其主要抗肿瘤作用之一。Kerr等在1972年首次提出细胞凋亡这个名词,细胞凋亡是机体细胞在正常生理或者病理状态下发生的一种自发的、程序化的死亡过程,它的发生受到机体的严密调控。本文将主要从蜂毒素诱导细胞凋亡的方面来总结其可能作用的途径。一、蜂毒素对细胞凋亡相关调控基因和蛋白的影响1.蜂毒素通过Caspases途径诱导细胞凋亡Caspases即天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶系,在不同的细胞凋亡因素刺激下,Caspases在细胞内可以通过不同的途径被活化,目前认为其一旦活化,凋亡必将发生。凋亡起始分子Caspases-9的活化与线粒体密切相关,Caspase-9在细胞色素C和dATP的存在先,通过与Apaf-1的CABD结合形成的复合体后被活化,继续激活下游分子如凋亡效应分子Caspase-3,而Caspase-3是Caspase家族在介导细胞凋亡的过程中最关键的执行分子[2-3],Ahn等[4]研究发现,蜂毒能诱导肺癌细胞凋亡,而凋亡的机制可能是上调Bax和下调Bcl-2的蛋白表达以及活化caspase-3有关。Moon等[5]在对人白血病细胞U937与蜂毒素体外试验中发现,一定浓度的蜂毒素能引起Bcl-2的降低和Bax的增加,呈时间依赖性,同时随着蜂毒素的浓度升高,Caspase-3表达上升,且该表达受PI3K-AKT信号转导途径的影响。2.蜂毒素对Bcl-2家族蛋白调控作用Bcl-2是迄今研究的最深入、广泛的凋亡调控基因之一,主要分为凋亡抑制蛋白和凋亡诱导蛋白。凋亡抑制蛋白主要有Bcl-2、Bcl-XL和 A1/Bf-1等,具有促进凋亡的如Bax、Bad和Bak等。Bax和Bcl-2两者之间的比例在决定细胞是否发生凋亡中起着重要作用。李玉梅等[6]用蜂毒素处理骨肉瘤(U2OS)细胞后,研究证明蜂毒素可增高 Bax/Bcl-2比例,由此推断其后续的效应可能是促进Bax-Bax同源二聚体的形成,后者大量定位于线粒体膜,从而诱发线粒体膜电位转换孔开放及线粒体膜电位耗散,诱导U2OS细胞凋亡。黄雪强等[7]采用人T淋巴细胞白血病细胞株6T-CEM观察蜂毒素的促凋亡作用,实验表明其在杀伤6T-CEM的同时能明显诱导细胞凋亡,诱导凋亡的机制可能与bcl-2基因表达明显下降有关。二、蜂毒素对细胞转导的影响1.蜂毒素对细胞内转导介质的影响(1)蜂毒素对凋亡诱导剂Ca2+的影响Ca2+处于众多第二信使中的枢纽地位,同时也是一种能够诱导细胞凋亡的信号,Ca2+浓度在凋亡发生的过程中有明显的变化。Chu等[8]在人骨肉瘤细胞MG63体外试验中,蜂毒素能让对蜂毒素敏感的L-型Ca2+通道开放,促进Ca2+内流,诱导细胞的凋亡,但是运用L-型Ca2+通道阻滞剂后,Ca2+内流明显减少,同时大量减少该细胞株的凋亡,并且这种Ca2+内流不依赖PKC和PLA2的活性Tu等[9]在对黑色素瘤A2058细胞的研究中证实:蜂毒素能导致细胞外Ca2+内流,导致细胞内Ca2+升高。而运用 Na+-K+-ATP酶抑制剂和Ca2+螯合剂都能对抗蜂毒素所诱导的凋亡。(2)蜂毒素诱导神经酰胺合成今年来的研究证实:神经酰胺(CM)是一种新的细胞内第二信使,具有激活蛋白激酶、调节蛋白的磷酸化和影响磷脂酶A2 (PLA2)活性等多种生物学功能,而且CM被认为是引起细胞生长、分化和凋亡的有效诱导剂。Jayadew等[10]对人白血病细胞HL-60细胞研究表明:30 mmol/L TNF-α与HL-60细胞共同培养15min后,有10%鞘磷脂水解,而45min后达到30%,同时可以诱导花生四烯酸和神经酰胺的合成,蜂毒素是PLA2有效激活剂,具有和TNF-α相似的作用,100μg/ml与HL60细胞共同培养10 min,有15%~20%鞘磷脂水解,500μg/ml作用10min,有30%鞘磷脂水解。2.蜂毒素对细胞转导信号通路的影响众所周知,细胞信号转导通路是调节细胞的生长分化和衰老凋亡等生命活动。肿瘤的发生则是细胞转导失调的结果,对这些失调的靶点为研究的对象产生的阻滞剂 ,可能成为新的抗肿瘤药物。PI3K-Akt和MARK-ERK信号转导通路是细胞内两条重要的促增殖和抗凋亡通路[11-12]。Dong等[13]用0.4~0.8μg/ml蜂毒素处理血管平滑肌细胞VSMC细胞后,通过抑制NF-κB和Akt的活性并可显著提高促凋亡蛋白表达,同时降低抗凋亡蛋白表达,诱导 VSMC 细胞凋亡。Hao等[14]在对蜂毒素引起的感觉和痛觉的试验中发现 MAPK通路中的ERK、P38、JNK的表达受到蜂毒素的影响。Wang等[15]报道蜂毒素能够通过活化CaMKII-TAK1-JNK/p38途径并抑制IKK-NF-κB途径诱导HCC细胞凋亡,并且能够通过此种方式增强HCC细胞对凋亡诱导剂TRAIL的敏感性。蜂毒素作用于细胞膜后触发了PI3K-Akt 和MARK-ERK等信号转导通路,继而引起Caspase家族和bcl-2家族的变化,诱导凋亡的发生,但是中间的具体过程还有待进一步的研究。三、蜂毒素对死亡受体Fas/FasL的影响死亡受体Fas是隶属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族一员。通过FasL分子通常以三聚体的形式与三个Fas分子进行交联,引起Fas的死亡结构域(DD)成簇,以DD为中介与Fas相关的死亡结构域(FADD),形成死亡诱导信号复合体 (DISC),然后FADD通过其死亡效应域与Caspase-8的死亡效应域作用,使Caspase-8 形成寡聚体并活化,活化的Caspase-8进一步活化效应Caspase,使细胞凋亡。张晨等[16]用蜂毒素处理人肝癌细胞BEL-7402实验表明,蜂毒素可以增加BEL-7402肝癌细胞Fas蛋白和Fas的mRNA表达,但不影响FasL表达,蜂毒素诱导肝癌细胞表达有关,而FasL无表达可能与细胞特性有关。四、蜂毒素对细胞周期的影响真核细胞的细胞周期分为两部分:间期和分裂期(M期)。间期又包含G1期、S期、G2期,细胞周期大部分处于间期,G1期是细胞做出其去向的关键时期。细胞周期中存在两个基本调控点,一个处于G1和S期的过渡时期,其决定细胞是否进入细胞周期;而另外一个位于G2和M期之间。肿瘤发生的主要机制是细胞调控异常使肿瘤细胞具有无限增殖能力,而肿瘤治疗的关键就是干扰肿瘤细胞的细胞周期。宋长城等[17]研究表明蜂毒可以影响人脐静脉内皮细胞周期的正常移行,阻止S期细胞进入G2/M期,造成S期细胞的集聚,并呈剂量依赖性,其作用机制可能是干扰细胞的有丝分裂,阻止细胞周期,最终导致细胞凋亡。吴宝明等[18]研究表明蜂毒素具有较强的抗胃癌细胞株SGC-7901的活性,可阻滞SGC-7901细胞于G2/M期,该作 用蜂毒素抑制Cdc25 -CylinB1-CDK1的mRNA表达有关。五、结语与展望蜂毒素在体外实验中已经取得了比较好的实验效果。近年来,在体内实验中,蜂毒素对肿瘤细胞也有较好的作用。王朋景等[19]研究蜂毒素能明显抑制人肝癌细胞 HepG-2细胞裸鼠移植瘤的生长,其机制可能是增强裸鼠的免疫能力和促进肿瘤细胞的凋亡有关。秦进等[20]研究蜂毒素可以明显抑制 K562 细胞在裸鼠体内的生长。体内实验的结果也进一步的验证了蜂毒素良好的抗肿瘤效果。但是蜂毒素产量少和制备难度大,造成蜂毒素的价格很高,可能限制临床应用,基因工程也在努力解决这个问题。朱文赫等[21]通过原核系统成功表达蜂毒肽,该蜂毒肽具有和天然蜂毒相同的溶血活性。张红绪等[22]用能特异结合肝癌细胞膜上的小肽SP94与蜂毒素连接,构建重组表达载体,重组蛋白在大肠杆菌中高效表达,纯化后获得高纯度蛋白。蜂毒素毒性比较明显,特别是大剂量使用时对正常组织有一定的毒性作用。柯学等[23]研究经泊洛沙姆188修饰的蜂毒素脂质体显著延长了药物在大鼠体内的驻留时间,提高了药物的生物利用度,且与膜修饰剂的用量有一定的正相关性。钟铁诚等[24]采用吸附法制备载有蜂毒素的磷酸钙纳米粒切实可行,其释放机制可能是离子交换,其释放行为具有酸敏性特点,缓释作用提高了其抑瘤活性。总之,随着对蜂毒素的研究和改造的深入研究,蜂毒素可能成为一种低毒高效的抗肿瘤药物。2019年11月28日 2016 0 0
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。PD-L1与PD-1不同,PD-1可以与PD-L1又可以与PD-L2结合,所以阻断PD-1位点对免疫抑制的解除更彻底一些,但PD-L2更多的是在正常组织中表达,如果完全解除这一免疫抑制效应,会给正常组织细胞带来更多潜在的免疫损伤。PD-L1单抗只阻断PD-1~PD-L1通路,并不影响PD-1~PD-L2通路,避免间质性肺炎等副作用的发生。但最终效果与PD1类似,可以阻断PDL1与T细胞表面的PD1结合介导的免疫抑制,重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞,从而抑制肿瘤生长。在多项临床大数据中,PDL1单抗比PD1使用确实更加安全、低毒。目前获批的PD-1/PD-L1进口药物主要有5种(PD-1药物:Keytruda和Opdivo,PD-L1药物:Tecentriq,Imfinzi和Bavencio)。PD-1药物就是我们俗称的K药和O药,目前已经在国内上市。PD-L1药物:Tecentriq,Imfinzi和Bavencio均已在国外上市,国内临床试验阶段。今天给大家带来两大PD-L1单抗(I药和T药)已经在国外上市。它们在不同的癌种都有自己的一席之地。“I”药篇1、I药联合化疗给小细胞肺癌带来最长生存期,目前FDA已经获批小细胞肺癌是一个恶性程度非常高的肿瘤。没有免疫治疗之前,局限期小细胞肺癌的总生存期(OS)为15-20个月,广泛期小细胞肺癌的生存期是9-11个月。2018年随着IMPOWER133研究结果的公布,免疫治疗阿特珠单抗+EP方案彻底改变了小细胞肺癌的治疗现状,目前国内和国外的治疗指南,一线SCLC的治疗是阿特珠单抗+EP方案。今天邱医生给大家带来了另外一个好消息:免疫治疗I药+EP方案同样可以带来临床获益及生存期延长。研究设计795位未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者分成三组:一组接受双免疫(I药 1500mg d1+ tremelimumab 75mg d1)+EP方案化疗,一组接受I药1500mg d1+EP方案化疗,一组单独使用EP方案化疗结果:I药+EP化疗组,相比于单纯化疗组,一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长,分别为13个月及10.3个月,具有显著统计学差(HR=0.73,P=0.0047)。目前标准的一线用药T药+EP化疗组的中位OS为12.3个月。相比于标准治疗,I药+EP化疗组延长了0.7个月的生存期。2、免疫治疗维持治疗临床研究---PACIFIC研究PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期多中心临床试验;旨在评估Durvalumab在经含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中巩固治疗的疗效。研究纳入713例患者,2:1比例随机分配至Durvalumab组(10 mg/kg,q2w)或安慰剂组。与安慰剂相比,durvalumab显着延长了OS(HR,0.68; 99.73%CI,0.469-0.997; P =0 .00251)。durvalumab组未达到中位OS,安慰剂组为28.7个月。PACIFIC是第一项被证明可以给无法切除的III期非小细胞肺癌durvalumab维持治疗带来生存获益的研究;PACIFIC临床试验结果显示,无论患者PD-L1表达高低,IMFINZI治疗都有效果。当然,如果PD-L1表达高一点,效果会更好。3、I药联合CTLA-4抑制剂(tremelimumab)治疗治疗间皮瘤,疾病控制率为63%接受一线或二线治疗的II期NIBIT-MESO-1 试验的40名晚期胸膜或腹膜间皮瘤患者,接受durvalumab 20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG,4周一次治疗,共4个周期,随后进行9个周期的维持量durvalumab达到28%的免疫相关RECIST客观响应率。结果显示,免疫相关疾病控制率(irDCR)为63%,疗效持续的中位时间为16.1个月。中位irPFS为8个月,中位OS为16.6个月。亚组分析发现患者的PDL1表达与预后无关。4、I药对EGFR突变NSCLC患者有效接受一线或二线治疗的II期NIBIT-MESO-1 试验的40名晚期胸膜或腹膜间皮瘤患者,接受durvalumab20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG,4周一次治疗,共4个周期,随后进行9个周期的维持量durvalumab达到28%的免疫相关RECIST客观响应率。结果显示,免疫相关疾病控制率(irDCR)为63%,疗效持续的中位时间为16.1个月。中位irPFS为8个月,中位OS为16.6个月。亚组分析发现患者的PDL1表达与预后无关。5、I药联合联合雷莫芦单抗后线治疗非小细胞肺癌、肝癌及胃/胃食管癌一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者,使用I药联合雷莫卢单抗治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中,有50%既往接受过一线治疗,25%接受过2线治疗,25%接受3-4线治疗。结果显示,NSCLC组的总ORR为11%,DCR为57%,中位PFS为2.7个月,中位OS为11个月。PDL1高表达(TC≥25%)人群的疗效更佳,中位OS达到16.4个月。肝癌患者大部分为1线进展后(93%)。肝癌的总ORR为11%,中位PFS为4.4个月,中位OS为10.7个月。PDL1高表达人群的疗效显著,中位OS为16.5个月。胃/胃食管癌患者72%接受过1线治疗。胃/胃食管癌的总ORR为21%,DCR为55%,中位PFS为2.6个月,中位OS为12.4个月。PDL1高表达人群的疗效显著,中位OS为14.8个月。6、I药在女性肿瘤治疗中的优势1)奥拉帕利+I药治疗BRCA突变晚期乳腺癌客观有效率63%!MEDIOLA 的II期临床研究的乳腺癌队列中,探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变的患者既往接受过铂类化疗,但是没有用过任何一款PARP抑制剂或PD1/PDL1单抗。结果显示,有30名患者可进行疗效评估,12周的时候,控制率为80%,28周时,客观有效率为63%;起效的患者,疗效维持的中位时间为9.2个月,28周时疾病控制率为50%。总人群的中位OS为20.5个月,初治患者为21.3个月,既往接受过1线治疗为22.7个月,既往2线治疗患者为16.9个月。2)I药联合奥拉帕尼治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌,晚期控制率81%!MEDIOLA的II期临床研究的卵巢癌队列中,探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性(既往至少接受过一线含铂化疗)晚期卵巢癌的疗效。总共入组了32名三期或四期卵巢癌患者,这些患者是铂类化疗曾经敏感,后又复发的患者。既往必须至少接受过2种治疗方案,其中22名患者为BRCA1突变,10名患者为BRCA2突变。结果显示,23名患者(72%)有效,其中6名患者肿瘤完全消失,17名患者肿瘤明显缩小,还有3名患者肿瘤稳定,总体的控制率达到了81%。3)I药联合CTLA-4抑制剂(tremelimumab)治疗三阴乳腺癌的ORR为47%;18名转移性乳腺癌患者接受I药+tremelimumab治疗,其中11例为ER(雌激素受体)阳性,7例为三阴性乳腺癌(TNBC)。结果显示,总的客观缓解率(ORR)为17%,其中ER+的ORR为0%,三阴乳腺的ORR为47%,其中4例患者疗效持续超过10个月。7、I药在男性肿瘤治疗中的优势I药联合奥拉帕尼治疗去势抵抗型前列腺癌,1年的PFS率为51.5%!2016.05-2017.05期间,17名既往接受过恩杂鲁胺和/或阿比特龙的去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)患者入组,17名患者中,16名之前接受过恩杂鲁胺治疗,11名之前接受了阿比特龙治疗。10名患者之前曾接受过恩杂鲁胺和阿比特龙。结果显示,17名患者中9名PSA下降≥50%,按照RECIST 1.1标准评估,4名患者为放射学反应。对于所有患者,12个月的PFS率为51.5%。“T”药篇1、T药在NSCLC新辅助治疗领域样本量最大的研究试验总共入组了101名分期在IB-IIIB期,可以进行根治手术的NSCLC患者,患者,Atezolizumab 1200 mg,每3周静脉给药1次,两次注射后进行手术。手术有效的患者将继续第二部分的探索性研究,接受Atezolizumab 12个月的辅助治疗。结果显示,在接受手术的90例患者中,7%为部分缓解(PR),89%为疾病稳定(SD),40%-50%的EGFR/ALK阳性患者出现病理缓解。同时,Atezolizumab作为新辅助治疗的安全性和耐受性也较好,≥3级的与免疫相关的不良反应发生率为6%。2、单药一线治疗晚期NSCLC取得OS延长IMpower110研究是一项III期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验,比较阿特利珠单抗单药相比铂类(顺铂或卡铂)联合培美曲塞或吉西他滨用于经PD-L1筛选的IV期非小细胞肺癌初治患者。该研究总共纳入572例患者,其中555例患者无EGFR/ALK突变(WT)。按1:1随机分成两组,分别接受:免疫治疗组:阿特利珠单抗1200mg静脉输注,每三周一次,直至疾病进展、不可接受的毒性或临床获益消失。标准化疗组:顺铂或卡铂(研究者决定)联合培美曲塞(非鳞癌)或吉西他滨(鳞癌),4至6个周期后可采用培美曲塞单药维持(非鳞癌)或最佳支持治疗(鳞癌)直至疾病进展、不可接受的毒性或死亡。研究结果中位随访时间15.7月。与标准化疗相比,阿特利珠单抗显著改善PD-L1高表达(TC3/IC3-WT)IV期非小细胞肺癌初治患者的中位OS:20.2月vs13.1月,HR=0.59(95%CI:0.40,0.89),P=0.0106;两组的12个月OS率分别为64.9%vs50.6%;中位PFS分别为8.1月vs5.0月,HR=0.63(95%CI:0.45,0.88),P=0.007;两组的12个月PFS率分别为36.9%vs21.6%。从公布的数据来看,相较化疗,阿特珠单抗一线治疗PD-L1高表达患者延长生存获益明显。3. FDA批准阿特珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性的三阴乳腺癌IMpassion130试验,该试验纳入了902名转移性或局部晚期三阴性乳腺癌患者,这些患者无法通过手术切除。随机分配接受atezolizumab+nab-paclitaxel(白蛋白紫杉醇)或安慰剂+nab-paclitaxel。在整个患者群体中,接受atezolizumab+nab-paclitaxel与仅接受化疗的患者相比患者的无进展生存期明显增加,分别为7.2 VS 5.5个月。在PD-L1 ≥1%亚组中,atezolizumab显着降低了疾病进展或死亡的风险(中位PFS = 7.5对5.0个月; P<.0001)。免疫疗法也显著改善了中位OS(25.0对15.5个月),延长近一倍。安全性方面与研究药物的安全性一致。更多文章点击这里晚期肿瘤长期生存,维持治疗是关键!ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗的十万个为什么非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2019年11月23日 23476 0 1
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