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沈娣主任医师 江南大学附属医院 肿瘤科 目前，非小细胞肺癌靶向治疗中，ALK通路的治疗最为成熟，患者预后最佳。针对ALK阳性突变的靶向药物，目前已经有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼，三代洛拉替尼获批临床，另外四代ALK-TKI也正处于临床研究阶段，还有多种ALK-TKI药物也正在研究中。1、ALK阳性晚期非小细胞肺癌的靶向治疗研究进展有哪些？一代、二代ALK-TKI一线治疗的全球Ⅲ期临床研究均证实PFS获益显著，但OS数据还未成熟。PROFILE1014研究证实，一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗，PFS显著延长（中位10.9个月VS7.0个月，P＜0.001），客观缓解率（ORR）显著提高（74%VS45%，P＜0.001）。此外，对于二代ALK-TKIs，ALEX研究证实，一线阿来替尼VS克唑替尼，PFS为25.7（研究者评估34.8个月）vs10.4个月，ORR分别为82.9%vs75.5%；ALTA-1L研究证实，一线布格替尼vs克唑替尼，PFS分别为24.0vs.11.0个月；ASCEND-4研究证实，一线赛瑞替尼vs化疗，PFS分别为16.6vs8.1个月；eXalt3研究证实，一线恩莎替尼vs克唑替尼，PFS为25.8vs.12.7个月。总体而言，多项研究证实，靶向治疗优于化疗，靶向药物效果更好，但靶向药物之间也有一定差异。对于三代药物洛拉替尼，Ⅲ期CROWN研究结果表明，与克唑替尼相比，洛拉替尼显著改善了PFS（中位未达到VS9.3个月），3年PFS率达到了63.5%，可使疾病进展或死亡风险降低73%。无论基线是否有脑转移，洛拉替尼组的中位无进展生存期（mPFS）均未达到，显著降低疾病进展或死亡风险是70%以上。在基线有脑转移的患者当中，洛拉替尼跟克唑替尼相比，克唑替尼组中位PFS是7.2个月，洛拉替尼组中位PFS未达到；在基线无脑转移的患者当中，洛拉替尼组中位PFS同样未达到，克唑替尼组是11个月。CROWN研究中，洛拉替尼组显著提高全身以及颅内客观缓解率（IC-ORR），基线有可测量脑转移的患者当中，洛拉替尼的颅内完全缓解率（IC-CR）高达72%，也就是基线≥1个可测量的脑转移当中，IC-CR是72.2%，克唑替尼组是7.7%；基线任意脑转移的患者，洛拉替尼组IC-CR是59.5%，克唑替尼组是12.8%；由此可以看，作为三代ALK-TKI，洛拉替尼对脑转移有更好的疗效，对脑转移的控制效果比较好，明显比克唑替尼要好。CROWN研究还显示，无论基线是否有脑转移，颅内进展时间（ICTTP）结果证实洛拉替尼均可有效地遏制颅内的进展，意思是指，基线当中有脑转移的患者，洛拉替尼可以明显控制患者的脑转移；基线无转移的患者，那可以预防脑转移，也就是说如果一线洛拉替尼治疗，那么脑转移出现时间可能会很晚，就是洛拉替尼既可以治疗脑转移，又可以有效地预防脑转移的发生。除此之外，还有多种ALK-TKI抗癌药物正在研究，2022年ELCC和ASCO公布了多种的二三代的ALK-TKI的临床数据，比如ELCC2022年公布的三代ALK-TKI，代号SY-3505的临床研究数据发表；ASCO2022公布了二代ALK-TKI，代号WX-0593、SAF-189S，还有三代的ALK-TKI代号APG-2449的临床数据。还有四代的药物也正在研究中，比如TPX-0131，NVL-655。总之针对ALK靶点的靶向药物，像雨后春笋一般层出不穷，使患者未来有了更多选择以及更多治疗的机会。2、ALK阳性晚期非小细胞肺癌众多序贯方案当中，哪种方案最常用，哪一种方案能够带来更多的获益？一项入组275个患者的全球II期研究显示，一线克唑替尼治疗进展后序贯三代ALK-TKI，ORR率优于二代ALK-TKI序贯三代的ALK-TKI。也就是ALK融合阳性的患者，可以一线先让吃克唑替尼，病情进展以后再吃洛拉替尼。这样的排兵布阵方案要比二代续贯三代好。另外中国的一个回顾性分析也显示，克唑替尼序贯洛拉替尼，较一代序贯二代再序贯三代的OS更长，114个月VS58.5个月。当然临床上也有直接选择三代洛拉替尼一线治疗，可以为患者带来更好的生存获益。3、ALK-TKIs与其他治疗联合的模式可以看到，EGFR-TKI与抗血管生成治疗联合可以延长患者的PFS，在临床上被广泛引用，因为抗血管生成药物可以改变肿瘤的脉管系统，影响药物的递送和疗效，并且能够抑制肿瘤的生长。临床研究显示，抗血管生成药物与ALK-TKI联合具有协同作用，耐药性的细胞可以导致ALK-TKI治疗失败，ALK-TKI联合抗血管生成药物可以预防耐药性细胞的出现，延长患者的生存。另外还有ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗，包括放疗、消融以及手术等，ALK-TKI联合手术的治疗还没有被充分探讨，目前主要为病例报道或者小样本研究，有的ALK-TKI也用于新辅助治疗，等肿瘤缩小以后再进一步的手术。总之，“钻石突变”ALK一直是肺癌领域研究的热点，多个靶向药物的合理排兵布阵为患者带来显著的生存期延长，为肺癌实现真正意义上的“慢性化”提供希望。期待未来ALK阳性非小细胞肺癌的治疗有更多进展，也期待ALK-TKIs与其他治疗的联合能为ALK阳性晚期非小细胞肺癌的治疗带来更多新的突破，帮助更多患者延长生存、提高生活质量。2023年06月15日
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王丽主任医师 上海市肺科医院 肿瘤科 肺癌是我国最常见恶性肿瘤。依据组织学特征，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占80%～85%，是肺癌的主要病理类型。ALK突变是NSCLC重要的治疗靶点之一，被称为“钻石突变”。ALK抑制剂的出现，给患者带来显著的生存期延长，甚至让ALK阳性NSCLC的“慢病化”进程成为可能。ALK融合是晚期NSCLC一个重要治疗靶点。从第一代ALK-TKI药物克唑替尼进入临床以来，显著延长了ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间。但随着治疗时间的延长，ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者最终会对克唑替尼产生耐药，而且克唑替尼无法穿透血脑屏障，对脑转移患者疗效不佳。于是近年来二代ALK-TKI像阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及恩沙替尼，还有三代洛拉替尼相继问世，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了更多选择。三代同堂的ALK抑制剂，极大地丰富了ALK阳性晚期NSCLC患者序贯用药的治疗格局。其中一代克唑替尼是最早、最为经典的一个药物。PROFILE系列研究表明，克唑替尼相较于传统化疗，显著延长无进展生存期（PFS），总生存期（OS）有延长趋势，奠定了克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的江湖地位。可以说，克唑替尼改写了这部分ALK阳性NSCLC患者，原先只能依赖传统的化疗，预后不佳，用了一代的克唑替尼以后，明显改善了患者的生存时间。而且，越来越多的真实世界数据显示，克唑替尼如果耐药以后，序贯的后代ALK-TKI药物，可以为患者带来更长的生存获益。在二代的ALK-TKI药物里面，像阿来替尼、塞瑞替尼，相比一代克唑替尼，有更长的无疾病进展时间PFS，但也存在一些不足的地方，比如塞瑞替尼，在整体的和有脑转移这部分患者当中的PFS是有延长，但是并未明显突破；阿来替尼对于非中枢神经系统进展风险的降低比较有限；布格替尼对没有脑转移患者的获益，相对来说不是很明显等等。而洛拉替尼是目前唯一的具有大环结构，非常强效的一个三代ALK-TKI抑制剂。并且洛拉替尼具有多方面的特点，即具有更强的抗肿瘤活性、更高的中枢神经穿透性、更广的抗ALK突变谱，所以洛拉替尼不仅是一线治疗的首选推荐，而且是一、二代ALK-TKI耐药之后的保底药物，是这类患者赖以生存的最后底牌。起初洛拉替尼是作为解决一代或者二代耐药以后的后线治疗，因为一、二代ALK抑制剂对G1202R耐药突变均不敏感，而洛拉替尼对包括G1202R耐药突变在内的多种ALK耐药突变均具有较好的抗肿瘤活性。但CROWN研究显示，洛拉替尼与克唑替尼头对头比较，洛拉替尼能够非常显著的延长中位PFS（未达到vs9.3个月），降低了72%的疾病进展或死亡风险。而且洛拉替尼组患者显著提高了颅内缓解率，达到82%，也就是说，洛拉替尼脑转移疗效显著。因此洛拉替尼于2021年被FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，从原先是在一代、二代耐药以后的后线治疗，推向了一线治疗，目的也是为患者能够有一个长生存，并且在副作用方面能够耐受的情况下，使得患者活得时间越长、生活质量越高。目前ALK-TKI药物三代同堂，药物也非常多，每一种ALK-TKI都是有它各自的一个相对独特的作用机制以及不良反应。要根据患者的具体的病情，比如患者是不是有合并脑转移，是否伴有其他基础疾病等等，综合这些因素来进行选择。合并脑转移患者，因为一旦诊断有脑转移，或者在治疗过程当中发生脑转移，这部分患者的生存时间会有一个比较明显的缩短，而且由于脑转移可能会出现一些临床症状，导致患者生活质量明显减退。所以，合并脑转移应该尽量选择能够透过血脑屏障的药物，比如二代或三代ALK-TKI药物，如果有心脏的疾病，或者肝脏的疾病，也建议尽量选择对心肝肾影响比较小的，也就是在这方面副作用比较小的一些药物。另外也建议，就是如果在病情确诊的时候一定要明确，是否有ALK基因融合突变，不要漏检，因为对患者来说，如果有ALK阳性，选择靶向治疗和其他的任何治疗项目，都是有非常好的优势，所以必须应检尽检，并且尽量使用组织标本，两种以上的检测技术来测试基因突变。如果发现有ALK突变，优选靶向治疗，而不是去选择化疗或者免疫治疗。当然根据患者的具体情况，如果条件允许，尽量好药先用，比如将ALK三代靶向药洛拉替尼提前使用，因为若早期将前代ALK-TKI应用于一线，将洛拉替尼用于后线，部分患者或将失去靶向治疗机会。一项回顾性研究分析了145例经连续TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者的治疗流程，使用克唑替尼耐药后，78%患者有机会使用任何第二代ALK-TKI，二代ALK-TKI同样耐药后，仅73%的患者有机会使用三代洛拉替尼。因此为了最大限度地克服或预防ALK-TKI的耐药性，推荐把更强效的ALK-TKI用到一线治疗当中。当然在应用靶向药的过程当中，也会遇到一些不良反应，出现不良反应以后要予以重视，给予一些辅助用药，来克服不良反应，使得药物能够顺利地继续用，不然对控制病情来说，会受到影响。因此一般是不建议轻易地停药，或者是立即换药。此外如果出现耐药，建议能够再次活检，有助于更好地为患者提供个体化的诊疗。总之，随着三代洛拉替尼的获批上市以及成功进入医保，惠及更多患者，相信未来随着靶向药物研究的不断突破，ALK阳性NSCLC将逐渐实现“慢病化”管理，患者长期生存也将不再是奢望。2023年06月13日92
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杨萌主任医师 中日医院 呼吸与危重症医学科 中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一般是指Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC肺癌。1、Ⅲ期NSCLC肺癌的治疗根据TNM分期，Ⅲ期NSCLC肺癌可分为ⅢA、ⅢB及ⅢC期，根据能否进行手术切除又可分为可完全性手术切除、可能完全性手术切除以及无法完全性切除三个类型。通常ⅢA期可以切除，部分ⅢB期也是可以切除，ⅢC期一般认为是不可切除的。不同于Ⅳ期NSCLC，Ⅲ期NSCLC是有治愈希望的，应采取积极的综合治疗手段。正是由于Ⅲ期NSCLC肺癌病情复杂，存在高度异质性，为了最大限度延长患者的生存期、提高治愈率，需要由包括胸外科、肿瘤内科、影像科、放疗科、病理科、呼吸内科、肿瘤药师等多学科医师组成的专家团队，来进行联合诊疗（MDT），为患者制定出最佳的个体化诊疗策略。总体而言，对于可切除Ⅲ期NSCLC，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南（2022）》推荐，进行以手术为基础的围手术期综合治疗，目前主要为新辅助治疗+手术+辅助化疗或手术+辅助化疗；对于术后病理检测为EGFR敏感突变型，且已行根治性手术患者，术后可行奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。另外，一部分驱动基因阴性的患者（PD-L1≥1%）有手术预期，可以在术前做3到4期的化疗加免疫新辅助治疗，在新辅助治疗之后再做一个增强CT，如果达到手术指征就可以手术，术后病理评估看是否达到主要病理缓解，所谓主要病理缓解就是指残存肿瘤细胞百分比≤10%，也就是绝大部分肿瘤都经过新辅助化疗加免疫治疗被杀死了，甚至有部分患者达到了完全病理缓解，也就是说肿瘤虽然在影像上还是有一个阴影或占位的存在，但经过术前化疗+免疫新辅助治疗之后，切下来的病灶已经完全没有肿瘤细胞，只有坏死和纤维化的组织。所以对于Ⅲ期NSCLC患者，多手段联合治疗，尤其是免疫加化疗的围手术期治疗，可以给患者带来很好的生存获益，可以明显改善生存。对于不可切除Ⅲ期NSCLC，虽然因为肿瘤本身位置等原因无法手术，但这部分患者不一定比有手术预期、经围手术期治疗切除的这部分患者的预后差。对于这部分患者，标准治疗方式为同步放化疗，因身体原因等不耐受的患者可以选择序贯放化疗。免疫治疗时代到来后，PACIFIC研究首次证实了同步放化疗后加入度伐利尤单抗作为巩固治疗，可显著改善不可切除Ⅲ期NSCLC患者生存，改写了不可切除Ⅲ期NSCLC治疗临床实践。另外，基于GEMSTONE-301研究，对于不可Ⅲ期NSCLC患者，同步或序贯放化疗后可以选择舒格利单抗进行巩固治疗。这种同步或序贯放化疗加免疫治疗巩固的治疗模式安全性良好，放射线肺炎以及免疫治疗相关性肺炎的发生率低，目前在临床上应用已经非常成熟。2、Ⅳ期NSCLC的治疗Ⅳ期NSCLC虽然无法手术，但治疗手段也有很多。Ⅳ期NSCLC主要分为鳞癌、非鳞非小细胞肺癌，其中非鳞非小细胞肺癌多是腺癌，腺癌患者多携带驱动基因，有靶向治疗的机会，尤其是不吸烟、女性、腺癌患者，更容易出现驱动基因阳性。目前已知，在亚洲人群里面，肺腺癌基因突变最常见的是EGRF，其次是ALK、ROS1、KRAS等。其中EGFR突变有各种亚型，从18、19、20、21外显子都可以进行检测，也大都是有药可用的，且可以获得良好的疗效，即使对于EGFR20外显子插入突变这一类罕见突变，相应的药物莫博赛替尼也已获批上市。所以建议对于非鳞非小细胞肺癌一定要做分子病理检测，且推荐做覆盖面更广的大Panel分子基因检测，以防漏检，同时还包括免疫指标PD-L1的检测。对于EGFR突变，目前有一代、二代、三代EGFR-TKI可用，包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、达可替尼，三代奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，一线药物如何选择？一般来讲，如果有脑转移，就要选择入脑强、颅内病灶控制有效的三代药物，而且三代药物也都进入了医保；如果没有脑转移，那么一代、二代药物都可以选择。另外像EGFR19缺失、21L88R突变这两个经典突变，不同的药物疗效也略有差异，具体根据患者的病情个体化选择。对于ALK融合突变，虽然它是一个低频突变，在NSCLC中发生率仅5%～8%，但它在靶向药中的获益时间非常长，甚至有患者口服靶向药物长达数年不进展，有些肿瘤甚至保持完全缓解的状态。目前ALK突变也有一代、二代、三代靶向药物可用，包括一代克唑替尼，二代阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼，三代洛拉替尼，其中三代药物洛拉替尼一线治疗效果惊人，PFS已突破3年，且洛拉替尼对颅内病灶也显示出了非常卓越的疗效，目前该药也已进入医保，大大减轻了患者长期用药的经济负担。此外，对于ROS1、RET、BRAFV600E等等少见驱动基因突变，目前也都有药可用。而对没有检出驱动基因的患者，也可以根据患者PD-L1表达水平，选择相应的免疫治疗方案。即PD-L1表达≥50%的患者，可使用PD-1/L1抑制剂单药治疗；PD-L1表达〈50%的患者，也可使用免疫单药，但免疫联合化疗获益更大；患者也可选择使用贝伐珠单抗等抗血管生成类药物联合化疗，或仅接受含铂化疗。总之，对于中晚期肺癌，可用的治疗手段有很多，包括手术、化疗、靶向、免疫、物理治疗、放疗、粒子植入、消融技术等等，这些技术综合起来，可以给肺癌患者带来更好的缓解，达到延长生存、提高生活质量的目的。但需要注意的是，联合治疗也会带来一些不良反应，患者们一定要遵医嘱规范治疗，出现不良反应及时与医生沟通，只有医患双方保持沟通顺畅，肿瘤的治疗才能达到最好的效果，也才能让患者获得最大化生存获益。2023年06月13日47
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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 肺癌到了晚期，对于部分患者来说，用药只是能够延长控制的时间，不敢谈根治。有些患者在前期用了靶向、化疗，以及口服安罗替尼之后，肿瘤还是出现了进展。如果这时身体状态不好，评分过低，那最适合的治疗就是最佳的支持治疗，也就是对症治疗。但有些患者即便肿瘤持续进展，但身体状态还是允许的，这时候可以尝试一下积极的方案。有一位58岁的女士，三年前诊断为晚期肺癌，经过了一系列的治疗，现在肿瘤出现了进展，但这位女士的身体状态还是可以的，家里也有积极治疗意愿，今天一早我查房之后给安排了免疫治疗，也就是皮下注射的恩沃利单抗注射液，这是一款PD-L1的免疫类药物，对于晚期肺癌的后线治疗有一定的控制率，希望这位患者能够得到满意的治疗效果。2023年06月06日78
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杨中主任医师 北京中医医院 肿瘤科 体检是非常重要的。如果我们在体检时发现肺上有结节，这可能是肺癌的征兆。但是，早期发现并进行切除手术治疗，患者完全可以治愈。如果患者是肺癌早期发现，其他地方没有扩散，患者也完全可以治愈。所以，如果我们发现肺癌是ⅡB期以内的鳞癌或腺癌，完全可以治愈。小细胞肺癌如果是ⅠAⅠB期的，也是完全可以治愈的。如果患者到了Ⅲ期，就需要考虑放疗、化疗或者靶向治疗。现在医学技术非常发达，我们有很多方法来治疗肺癌，比如靶向药物、抗血管药物、三线的药物治疗，还有中药治疗等等。临床上有越来越多的患者的生存期越来越长，这是因为医学技术越来越先进，但是早期的诊断和治疗仍然非常重要。所以，我们要养成良好的体检习惯，及早发现肺癌，才能在最短的时间内治疗，减少对身体的伤害。让我们一起保持健康，远离肺癌！2023年06月06日36
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