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肌萎缩侧索硬化症(渐冻人)的知识 肌病知识简述之五 (转载)

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肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS);

疾病概述

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),又称“渐冻人”,是运动神经元病的一种,是累及上运动神经元(大脑、脑干、脊髓),又影响到下运动神经元(颅神经核、脊髓前角细胞)及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。河南省人民医院神经内科李六一

美国报告ALS的发病率(每年新发病例)为2/10万~4/10万,患病率为4/10万~6/10万,国内尚无确切的流行病学资料。

ALS有家族性和散发性两种类型,散发的肌萎缩侧索硬化症(sporadic amyotrophic lateral sclerosis,SALS)约占90%~95%,以男性多见,男女之比约为1.5∶1~2∶1。中年后起病,多数患者为50~70岁,平均发病年龄为55岁,40岁以下发病也有报告,20~30岁发病约占5%。

其中家族性的肌萎缩侧索硬化症(familial amyotrophic lateral sclerosis,FALS)约占5%~10%,多为常染色体显性遗传,男女发病率相等,发病年龄较早,平均为49岁。

临床诊断与鉴别诊断

可以将ALS诊断分为4级:临床确诊,临床拟诊,实验室支持-临床拟诊,临床可能ALS。ALS诊断需要具备4点:通过临床、电生理或神经病理检查有下运动神经元受累的证据;临床检查证实有上运动神经元受累的证据;临床症状和体征在一个节段内进行性发展,或发展到其它节段;通过影像、电生理或病理等检查排除导致上下运动神经元受累的其它疾病。

本病早期容易被误诊,需与以下疾病鉴别:

① 肯尼迪病:有下运动神经元受损的症状和体征, 以下特点可资鉴别:X连锁遗传方式;姿势性震颤,伴乳房肿大;无上运动神经元受损;AR基因分析有三核苷酸(CAG)重复增多。行雄激素受体基因检测,提高鉴别诊断率和减少误诊。

② 脊髓型颈椎病:可有手部肌肉无力、萎缩伴双下肢强直。可以通过舌肌和胸锁乳突肌肌电图检查,若发现失神经现象提示ALS。颈椎病时MRI可显示脊髓受压,但并不能排除ALS,二者可同时存在。

③ 平山病:又称青年上肢远端肌萎缩,表现为上肢远端肌无力、萎缩及束颤,症状进展缓慢,预后良好。

④ 包涵体肌炎(IBM):表现为四肢远端肌无力及萎缩,腱反射消失。IBM患者指屈肌无力通常较为明显,而ALS晚期才有指屈肌无力。IBM无束颤和上运动神经元损害。肌肉活检可见镶边空泡和炎症浸润可资与ALS鉴别。

⑤ 多灶性运动神经病(MMN):是一种周围神经病,可有明显的肌无力、肌萎缩伴束颤,电生理检查发现运动传导阻滞,试验性免疫球蛋白治疗有效。

⑥ 脊髓灰质炎后综合征:是指脊髓灰质炎患者在患病20~25年后出现缓慢进展的肌无力和肌萎缩,多见于肌萎缩后遗症最严重的部位,但进展缓慢及无上运动神经元的体征。

⑦ 类ALS综合征:该组疾病包括副肿瘤综合征、铅等金属中毒、病毒感染、内分泌疾病(特别是甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进)

病因

确切的发病原因至今尚未清楚。近年的研究主要集中在兴奋性氨基酸毒性学说、 基因突变、氧化应激学说、高代谢学说。

兴奋性氨基酸毒性学说:兴奋性氨基酸包括谷氨酸、 天冬氨酸及其衍生物和 N-甲基-D-天门冬氨酸( N MDA)。谷氨酸与NMDA受体结合可致钙内流,激活一系列蛋白酶和蛋白激酶,使蛋白质的分解和自由基的生成增加,脂质过氧化过程加强,神经元自行溶解。Volterra发现ALS的患者血浆中谷氨酸的浓度较高,脑脊液中谷氨酸及天冬氨酸的比值增高,认为ALS患者的脑和脊髓中的谷氨酸的吸收系统有问题。当谷氨酸的清除发生障碍时,其堆积会造成神经元细胞的毒性。

基因突变:按照遗传方式,ALS可分为家族性ALS、散发性ALS。家族性的ALS简称为FALS,大约占所有ALS的10%,遗传方式可以为常染色体显性、常染色体隐性、X连锁型。目前发现相关的基因超过10种,可将ALS分为10型以上(ALS1, 2, 3,…10, SPG20等)。其中SOD1基因突变可见于20%的FALS,引起ALS1;FUS基因突变可见于4%的FALS,引起ALS6;TARDBP基因突变可见于1~4%的FALS,引起ALS10;常染色体隐性ALS包括ALS2、ALS5、SPG20,十分罕见;X连锁型十分罕见,家系中男性患者发病年龄更早。

氧化应激学说:是指体内的自由基及其产物超过了机体的抗氧化防御机制的一种病理状态。在ALS病人和动物模型内存在蛋白质、脂质和核酸这些生物大分子氧化损伤的证据。Shibata N等学者发现在ALS病人脑脊液和大脑皮层中,DNA氧化损伤的标记物:8-羟基2-脱氧鸟苷酸浓度升高,脂质过氧化产物丙二醛含量增多,肯定了氧化应激在ALS发病过程中的作用。

高代谢学说:ALS不仅仅是一个纯运动的疾病,存在多个系统的异常,在疾病的整个过程潜藏着代谢异常的改变。研究证实,多数ALS患者存在稳定的高代谢状态,高代谢的原因尚不清楚。法国Louis Pasteur大学研究发现,高脂血症特别是异常增高的LDH/HDL比率,可以显著延长生存期超过12个月。早期ALS的重大发现是神经肌肉接头(NMJ)的破坏是ALS疾病的启动事件。通过分析转基因小鼠过度表达的解偶联蛋白1,证实增高的能量代谢启动了神经变性、NMJ功能的缺失、运动神经元的丢失和肌肉萎缩。ALS的代谢异常,是ALS疾病的启动和进程中非常重要的生理一病理机制。

相关基因检测

目前的研究发现了至少10个基因位点与ALS有关,被分别命名为ALS1~ALS10。其中已阐明SOD1(即ALS1),FUS(即TLS),TARDBP,ANG,SETX,DCTN1,ALS2,VAPB等基因的突变,都可导致ALS的发生。

本病有多种不同的遗传方式。本实验室可检测三种常染色体显性遗传ALS的致病基因:其中SOD1基因突变可见于20%的FALS及3%的SALS,引起ALS1;FUS(即TLS)基因突变可见于4%的FALS,引起ALS6;TARDBP基因突变可见于1~4%的FALS,引起ALS10。

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发表于:2013-12-18 09:44

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